Leverskadande ämnen
Alkohol i Sverige 20 % av akut sjukvård 40 % av psyk-vården 6.000 dödsfall per år Kostnad > 100 miljarder per år? Skatteintäkter < 20 miljarder per år
Skada på andra Alkohol farligaste drogen? Lancet 376:1558 (2010) Läkartidningen 107:3123 (2010) Skada på brukaren
Varför dricker man alkohol? Historiskt: rena vatten från bakterier? Smak: Löser smakämnen Effekter på hjärnan Inte effektivt: 1 promille är ca 20 mm Psykofarmaka 1000 gånger lägre koncentration
Varifrån kommer alkohol? Jästceller NAD + NADH + H + O O C C H 3 C O Glukos Pyruvat NADH + H + NAD + HO H 3 C Laktat O CH C O
Varifrån kommer alkohol? Jästceller Etanol NAD + NAD + NADH + H + O O C C H 3 C O Glukos Pyruvat Laktat CO 2 NADH + H + Acetaldehyd NADH + H + NAD + HO H 3 C O CH C O CH 3 CH 2 OH CH 3 C O H
Djur får i sig alkohol från jästa frukter Alkohol bildas i tarmen Alkohol minskar förmågan att försvara sig Alltså utvecklas system för att få bort alkoholen ur kroppen
System för att få bort alkohol Utsöndring med urin? Krävs 50 liter för halvering av koncentrationen Förbränning? Krävs syre hela kroppen deltar
Alkohol ger energi etylalkohol, CH 3 CH 2 OH 7 kcal/g fett kolhydrat 9 kcal/g 4 kcal/g koldioxid, CO 2
etylalkohol, CH 3 CH 2 OH 7 kcal/g maximalt ca 7 g förbränns per timme, ger 50 kcal/timme normal energiförbrukning ca 100 kcal/timme Alkoholist 50% av energin från alkohol Brist på näringsämnen i Sverige ca 5 % av totala energin från mat och dryck
Alkoholhaltiga drycker 7 g förbränns per timme (ca 9 ml) 7 g ger 0,15 0,20 7 g finns i ca 2 cl starksprit 4 cl starkvin 8 cl lättvin 16 cl starköl 32 cl folköl Rattfylleri > 0,2 Grovt rattfylleri > 1,0 Standard drink = 6 g (Österrike) 20 g (Japan)
Koncentration ( ) Blodalkohol 1 linjär elimination: max hela tiden absorptionsfas 0:e ordningen 1:a ordningen M-M + tot. hep. extr. 1:a ordningen 0 ej linjär elimination 0 6 Tid (h)
Blodalkohol Ca halv flaska vin Absorption 20 % 80 % Könsskillnader Kvinnor relativt mindre muskelmassa (Kvinnor dessutom lägre kroppsvikt)
lever etanol, CH 3 CH 2 OH, etylalkohol acetaldehyd, CH 3 CHO, etanal mitokondrie muskel ättiksyra, CH 3 COOH, etansyra koldioxid, CO 2
etanol + syre lever 5 ATP ättiksyra + syre muskel 8 ATP
Alkoholdehydrogenas CH 3 CH 2 OH + NAD + CH 3 CHO + NADH + H + Zn + H + Zn + Zn + O H HOH O H HO O HH O NH 2 HCH 3 NH 2 HCH 3 NH 2 H CH 3 N + N + N
Alkoholdehydrogenaser Dimer: Två kedjor Kodas från olika locus på kromosom 4 Skillnad ca 10 % Allela varianter 1 aminosyras skillnad
Alkoholdehydrogenaser Humana, aktivitet med etanol K m k cat /K m mm min -1 mm -1 ADH1 AA (fetalt) 4,2 6,7 BB 0,05 29 CC 0,52 100 ADH2 8 1,4 ADH3-0,045 ADH4 28 65
Alkoholdehydrogenaser Allela varianter 1 aminosyras skillnad exempel: B 1 normala, i Europa B 2 högre aktivitet, i Japan, Kina B 3 högt Km (36 mm), hos svarta amerikaner
Alkoholdehydrogenaser Substrat exempel: metanol CH 3 OH etylenglykol HOCH 2 CH 2 OH fettalkoholer gallsyrasyntes OH CH 2 OH OH CHO OH OH OH OH
Metanol och etylenglykol Metanol formaldehyd, HCHO, binds till NH 2 på proteiner myrsyra, HCOOH acidos, blindhet (ättiksyra från etanol metaboliseras snabbt) Etylenglykol oxalsyra (COOH) 2 acidos O O + C faller ut i njuren, njursten Ca C O O Motgift: Etanol eller 4-metylpyrazol (Fomepizol)
lever etanol, CH 3 CH 2 OH acetaldehyd, CH 3 CHO metanol, träsprit, CH 3 OH formaldehyd, HCHO myrsyra, HCOOH
Allylalkohol allylalkohol acrolein addukt med protein, nukleinsyror H H C H 2 C OH CH2 C H 2 C C O H
Cytokrom P450 CH 3 CH 2 OH NADPH + H + CH 3 CHO + H 2 O + O 2 NADP + + H 2 O Bildning av radikaler: CH 3 C HOH Interaktion med läkemedelsmetabolism
Cytokrom P450
Bildning av radikaler: CH 3 C HOH
Radikaler: effekter Membranlipider Linolsyra (ω6) 4-hydroxynonenal Arakidonsyra Minskning: styvare membran Kollagenbildning Cirrhos?
Radikal från koltetraklorid CCl 4 + e - CCl 3 + Cl - Aktivering av vinylklorid H Cl O 2, NADPH HO Cl DNA OH H Cl H N DNA H H H H HH
Aktivering av aflatoxin O O O O O O O 2, NADPH O O O O O O O DNA O O O HO O guanin N N O O O H 2 N N N dr
Alkohol och läkemedel Akut: Minskad nedbrytning av läkemedel Kroniskt: Ökad nedbrytning av läkemedel Etanolspecifikt: CYP2E1 Stark induktion och hämning Substrat: bedövande, sövande, smärtstillande Andra isozym Svag induktion och hämning Substrat: antikoagulantia, antidiabetika, m fl
Alkohol och läkemedel Samverkan på hjärnan smärtstillande, morfin, kodein, dextropropoxifen (Distalgesic m fl), sömnmedel, antidepressiva m fl Samverkan lokalt acetylsalicylsyra: ökad blödningsrisk i magsäck, minskad blodkoagulation
Aldehyddehydrogenas CH 3 CHO + H 2 O + NAD + CH 3 COO - + NADH + 2 H + SH HO HOH S R C R C H CH 3 HCH 3 + + N N R R HH S R OC CH 3 N R HH O R OC CH 3 H 2 ON R SH Cytosoliskt ALDH1: Km 0,15 mm Mitokondriellt ALDH2: Km 0,6 µm
4-mer acetaldehyd, CH 3 CHO Glu487 Lys 40 % av japaner inaktivt enzym ättiksyra, CH 3 COOH rodnad, illamående, yrsel, ångest Hämmare: Antabus
Alkoholeffekter Akuta Kroniska Energikälla Psykoaktiv drog Gift mekanism Alkohol Metaboliter Effekt Skada Sjukdom
Acetaldehyd O CH3 C + CN NH2 Lys Lys CH3 H H imin Addukter påvisade i lever, blod: Hb, albumin etc. + OH2
NADH ansamlas CH 3 CH 2 OH CH 3 CHO NAD + NADH skyttlar cytosol ADP NADH CH 3 COO - mitokondrie ATP NAD + CH 3 CHO
Höjt NADH/NAD + Laktat Pyruvat laktacidos, hypoglykemi Malat Oxalacetat hypoglykemi alkoholister, diabetiker Glycerol-3-fosfat DHAP fettlever? UDP-galaktos UDP-glukos Katekolaminmetaboliter, 5HTOL diagnos Hydroxy/keto-steroider: estradiol feminisering?
Lever
Leverskador Normal lever Fettlever Skrumplever, levercirrhos
Fettlever fettsyra kost fett i VLDL alkohol fettsyra energi VLDL fett (triacylglycerol)
Hepatotoxiner Halotan (narkosgas) bildar trifluoracetylklorid, reagerar med aminogrupper i proteiner, ger inflammation, hepatit. CF 3 CHBrCl CF 3 COCl Vit flugsvamp Phalloidin: Ger diarré. I lever: skadar cytoskelettet. Amanita phalloides Amatoxiner: Hämmar RNApolymeras II, hämmar proteinsyntesen, leverinsuff.
Skrumplever: Hur? Tarmbakterier Gifter alkohol Blod Lever Ärr
Bakteriehölje ger LPS Escherichia Coli Annu. Rev. Biochem. 2002. 71:635 700
Aktin i tarmmukosaceller Kontroll 2,5 % Etanol Alcohol 41 (2007) 447-460
män LEVER TARM Acetaldehyd Peroxidationsprodukter Bindväv (ärr) Stjärncell Cytokiner Bakterier Endotoxin LPS Hepatocyt Makrofag Kupffercell blod alkohol
kvinnor LEVER TARM Acetaldehyd Peroxidationsprodukter Hepatocyt Bindväv (ärr) Stjärncell Cytokiner Makrofag Kupffercell blod östriol, p-piller Bakterier Endotoxin LPS alkohol
Alkoholkonsumtion och cirrhos Andra faktorer: Fett i kosten Järn i kosten Skydd(?): Kaffe, te
Blodet förbi levern Tarmbakterier Gifter Åderbråck i matstrupen Kräks blod, dör
Andra organ Bukspottskörteln, pankreas: akut pankreatit livshotande kronisk pankreatit - malnutrition Testiklar, hormoner: Impotens, gynekomasti Hjärta: Försvagat Rytmrubbningar
Alkohol och fetma Energikälla Psykoaktiv drog Gift Delvis additiv Samma neuropeptider styr intag av alkohol och mat Näringsbrist, kroniska skador Alkoholism & bulimi + Rökning, fysisk inaktivitet, stress, felnäring + Hämmad produktion av leptin
Fosterskador FAS Låg födelsevikt Litet huvud Små ögon, långt från varandra Platt ansikte Kort näsa Smal överläpp Hyperaktivitet Koncentrationssvårigheter Inlärningssvårigheter Dåligt minne Svag logisk förmåga Dålig känsla för oskrivna regler Dålig tids- och rumsuppfattning Dålig motorik och balans Problem med syn och hörsel Bristfällig empatisk förmåga Vad är koncentrationen hos fostret om mamman har 1 promille i blodet? Riskgräns: 1 glas vin / vecka
Fosterskador FAS ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder Mekanism? Teratogent via hämning av retinal vitamin A-syra Ökad celldöd? (NMDA-rec GABA-rec ) Minskad DNA-metylering försenad differentiering av neuronala stamceller
Relativ risk för hjärtinfarkt Nyttigt? All alkohol Över ca 50 år Beroenderisk Drinkar per dag
Tänkbara mekanismer bakom skydd Ökar HDL Hämmar trombocyter? Minskat fibrinogen Ökad insulinkänslighet mindre DM typ II Antiinflammatoriskt? Andra antioxidanter?? Rödvin hämmar vasokonstriktorn endotelin-1, proportionellt mot polyfenoler
Hjärnan Nervcell Receptor
Hjärnan Tolerans: Dosen måste höjas för samma effekt Adaptation: Motsatt effekt mot alkohols. Ångest, hyperexcitabilitet. Abstinens utan alkohol.
Hämningslösande NMDA-receptorn. Transmittor: Glutamat Alkohol: Hämmar receptorn Kronisk kompensation: Fler receptorer Rus, hämningslösande Kramper, sug efter alkohol Behandling: Acamprosat Hämmar receptorn, minskar suget
Ångestdämpande GABA-receptorn. Transmittor: γ-aminosmörsyra Alkohol: Stimulerar receptorn Ångestdämpande Kronisk kompensation: Minskad GABA-effekt Ångest Behandling: Acamprosat Topiramat Minskar ångest Minskar beroende
Belönande alkohol endorfin, eget morfin Behandling: Revia (naltrexon), hämmar receptorn för eget morfin
Bedövande, sövande mjukare bedövande, sövande alkohol
Bedövande, sövande hårdare beroende? kompensation
Stämingshöjande Serotoninreceptorn. Transmittor: Serotonin Alkohol: Ökar serotoninhalten Antidepressiv effekt Behandling: SSRI Ökar serotoninhalten genom att återupptaget minskar Unga manliga alkoholmissburkare med ärftlig alkoholism (typ 2-alkoholism): Serotoninbrist.
Alkoholism WHO 1952:"Alkoholist är den som dricker i sådant övermått att hans alkoholberoende lett till märkbara mentala störningar, nedsatt kroppslig hälsa, störda mänskliga relationer och oförmåga att fungera socialt och ekonomiskt." Typ 1 (75%) Måttligt hereditärt Män och kvinnor Något äldre Efter tungt missbruk Typ 2 (25%) Mycket hereditärt Män Unga Aggressiva, antisociala Serotoninbrist? Behandling SSRI
Alkoholismgen? Apor med variant av promotorn för CRH-genen (corticotropin releasing hormone): Högre nivåer CRH, mer ängsliga under stress, drack mer alkohol.
Alkoholism: Diagnos Självskattning AUDIT Alcohol Use Disorder Identification Test CAGE Have you ever felt you should Cut down on your drinking? Have people Annoyed you by criticizing your drinking? Have you ever felt bad or Guilty about your drinking? Have you ever had a drink first thing in the morning (as an Eye opener ) to steady your nerves or get rid of a hangover?
Alkoholism: Diagnos Markörer (rutin) Etanol, etylsulfat, etylglukuronid Fosfatidyletanol, fettsyraetylestrar 5HTOL/5HIAA (från serotonin) CDT (kolhydratfattigt transferrin) Leverprover: ASAT, ALAT, GGT MCV (mean corpuscular volume) AcH? Folatbrist?
Transferrin Normal Alkohol CDT Anorexi
Behandling Antabus (disulfiram) hämmar oxidation av acetaldehyd Campral (acamprosat) Revia (naltrexon) Obehag av att dricka Minskar suget, minskad återfallsrisk Beteendeterapi: Minnesota/Hazelden-metoden, Anonyma Alkoholister, Länkarna
Kroniska effekter på hjärnan Abstinens hallucinationer epileptiska anfall delirium tremens Tiaminbrist (B1) förvirring ryckighet nystagmus = Wernicke-Korsakoff
Alkohol och idrott Skaderisker omdöme, reaktionstid blödning, andning ex dykning: 50% av förlamningar Dehydrering hämmad vasopressinproduktion Muskelglykogen hämmat glukosupptag + mindre kolhydrat i kosten Muskelprotein atrofi, spec snabba typ II-fibrer
Bakfylla Risktillstånd vanligt utan alkoholism 1 miljon arbetsd./år i Finland 25% av collegestud. upplevt förra veckan huvudvärk 66% Symtom mår dåligt 60% diarré 36% anorexi 21% skakig 20% trötthet 20%
Bakfylla Orsaker immunologisk reaktion? transmittortömning? dehydrering (vasopressin) acetaldehyd? congener? Behandling ökar inte återfallsrisk tolfenamsyra (ej i FASS) PG-hämmare Vit B6 (pyridoxin) bakfyllepiller, Revigör tas med vatten!
Alkohol: Slutsatser Etanol Etanal/Acetaldehyd Ättiksyra NADH, mycket energi näringsbrist, fetma Leverskador: fettlever, skrumplever Läkemedel samverkan, ändrad metabolism Fosterskador Pankreas, testiklar, hjärna, hjärta Skydd mot hjärt- och kärlsjukdomar? Berusningsmekanismer behandling Idrott, bakfylla