4. Kombinationsbehandlingar och mer experimentella behandlingar av egentliga depressioner

4. Kombinationsbehandlingar och mer experimentella behandlingar av egentliga depressioner Slutsatser Ett stort antal behandlingar har prövats för att påskynda eller förstärka effekten av konventionella antidepressiva medel vid okomplicerade depressiva tillstånd. Det finns ett visst stöd för att tillägg av mianserin till tricykliska medel eller SSRI-preparat ger en ökad effekt (Evidensstyrka 2). Det finns ett måttligt stöd för att ett kortvarigt (mindre än 6 veckor) tillägg av bensodiazepiner till antidepressiv behandling ökar följsamhet med behandlingen, och ger en snabbare antidepressiv effekt om sömnsvårigheter eller ångest är framträdande symtom (Evidensstyrka 2). Det saknas stöd för att potentiering med litium, tyreoideahormon eller pindolol ger en kliniskt relevant förstärkning av behandlingseffekten. Det saknas också stöd för att tryptofan ensamt eller som tillägg till antidepressiva medel har en kliniskt betydelsefull effekt. Tillägg av folsyra till antidepressiva läkemedel för att öka effekten har ett visst stöd (Evidensstyrka 2). Behandlingstidens längd är dock inte klarlagd och inte heller optimal dos. Behandling med s-adenosylmetionin (SAM), en nödvändig substans för ett flertal hjärnfunktioner, som ensamt antidepressivum har ett visst stöd, men behandlingstidens längd och optimal dosering är inte klarlagd (Evidensstyrka 2). K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 491

Behandling med testosteron av deprimerade män med låga testosteronnivåer har ett begränsat stöd (Evidensstyrka 3). Behandling av deprimerade kvinnor i menopaus med östrogen har ett begränsat stöd (Evidensstyrka 3). Bakgrund Eftersom tiden tills effekten av antidepressiv behandling blir märkbar kan vara åtskilliga veckor har ett stort antal metoder prövats för att påskynda eller förstärka den antidepressiva effekten. Litteratursökning Det finns inga självklara sökbegrepp utan namnen på de olika antidepressiva medlen har kombinerats inbördes och med litium, tyreoidea hormon, pindolol, testosteron, östrogen, omega-3-fettsyror, folsyra, tryprofan, s-adenosylmetionin samt med begreppen kliniska prövningar, översiktsartiklar och metaanalys. Sökningen har gjorts i PubMed och Cochrane Library t o m juni 2003. Kombination av två antidepressiva läkemedel I fyra studier har kombinationen av tricykliska antidepressiva och MAO-hämmare jämförts med preparaten var för sig [39,46,66,68]. Man såg ingen ökad effekt av kombinationen, men i studien av Young var trimipramin den effektivaste behandlingen [68]. Kombinationen imipramin och mianserin har prövats i en studie med 40 patienter [29]. Efter 6 veckor hade 77 procent i kombinationsgruppen mot 27 procent i imipramingruppen uppnått en mer än halverad depressionsnivå. Man såg inga nya svårare biverkningar av kombinationen. I en likartad studie jämfördes 20 mg fluoxetin med kombinationen 20 mg fluoxetin och 30 mg mianserin [16]. Några signifikanta skillnader i effekt eller biverkningar sågs inte, men studien omfattade bara 34 patienter. 492 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

Kombination av antidepressiva läkemedel och bensodiazepiner På många håll i världen behandlas deprimerade patienter rutinmässigt med såväl antidepressiva medel som med bensodiazepiner både som ångestdämpande som för sömnen. Möjligheten att behandling med bensodiazepiner kan ge upphov till ett beroende har dock gjort att en sådan kombinationsbehandling ifrågasätts. Syftet med kombinationen är att ge en ångestreduktion och en förbättrad nattsömn, innan den specifika antidepressiva effekten uppnåtts. En metaanalys, baserad på 9 studier, med totalt 679 patienter har publicerats [20]. I denna fann man att risken för avbruten behandling minskade med mellan 20 och 50 procent i gruppen med kombinationsbehandling, och att andelen som uppnått en minst 50-procentig symtomlindring efter 4 veckor var mellan 15 och 66 procent högre. Efter 6 veckor sågs inte längre några säkra skillnader. Eftersom något beroende av bensodiazepiner inte utvecklas efter några veckors behandling, och den kliniska effekten förefaller relevant, finns det stöd för samtidig behandling med bensodiazepiner under högst 4 veckor, om ångest och sömnproblem är framträdande. Potentiering av antidepressiva läkemedel med litium Sammanlagt har fyra placebokontrollerade studier påträffats [10,32, 38,49]. Ingen av studierna visar på någon ökad behandlingseffekt av att lägga till litium till olika tricykliska antidepressiva. Några studier med SSRIpreparat har inte kunnat identifieras. K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 493

Potentiering av antidepressiva läkemedel med tyreoideahormon I en metaanalys ingår sex äldre studier med totalt 125 patienter [3]. I samtliga studier var det antidepressiva medlet tricykliskt och man använde T 3. Metaanalysen fann att tillägg av tyreoideahormon påskyndade förbättringen av depressionen, men att den slutliga förbättringen inte blev större än i gruppen som inte behandlades med T 3. Flertalet studier var inte randomiserade och använde inga standardiserade diagnossystem för depression. I en fransk studie av bättre kvalitet sågs också signifikant snabbare effekt av ett tillägg av T 3 till 150 mg klomipramin, men vid studiens slut sågs inga skillnader [55]. Sammantaget finns ett begränsat stöd för att tillägg av T 3 till tricykliska antidepressiva kan ge en något snabbare antidepressiv effekt, men den kliniska betydelsen är osäker. Potentiering av antidepressiva läkemedel med pindolol Sammanlagt sju studier, redovisade i tio publikationer har påträffats [8,9,11,42,43,52,60 62,69]. Av dessa har fem likartad uppläggning, och undersöker pindolols tillläggseffekt till olika SSRI-preparat. Den sjätte jämför tillägg av pindolol under olika lång tid och finner att längre behandling ger bättre effekt [69]. Den sjunde studerar om pindolol påskyndar effekten av ECT [52]. Studierna ger olika resultat, utan att man kan utröna om detta beror på skillnader i de behandlade patientgrupperna. Flera studier finner ingen effekt av pindolol, någon finner en ökad antidepressiv effekt, och i en ses en initialt snabbare effekt som inte kvarstår vid studiens slut. Sammantaget finns inget tydligt stöd för principen att lägga till pindolol till antidepressiv läkemedelsbehandling. 494 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

Behandling av depressioner med tryptofan och 5-hydroxytryptofan (5-HT) Bakgrund Tryptofan är en essentiell aminosyra (kan inte tillverkas i kroppen) som har två centrala funktioner. Dels omvandlas den i kroppen till nikotin syreribonukleotid som är väsentlig för en mängd energikrä vande processer i cellerna, dels via 5-hydroxytryptofan till seroto nin (5-hydroxytryptamin). Eftersom störningar i serotoninsystemet antagits vara en av de viktigaste aspekterna i depressionssjukdomarna, har det länge varit av intresse att öka serotoninaktiviteten i hjärnan vid depressioner. Ett stort antal studier har också visat att en snabb, kemiskt framkallad, sänkning av hjärnans serotoninnivåer, orsakar sänkt stämningsläge eller en fullständig depression hos personer med depressionshistoria, oavsett om de behandlas med antidepressiva läkemedel eller inte. Sedan mitten av 1960-talet har ett stort antal studier försökt klarlägga dels om tryptofan har en egen antidepressiv effekt, dels om tillägg av tryptofan till antidepressiva läkemedel eller ECT kan påskynda eller förstärka den antidepressiva effekten. Tillkomsten av en rad nya antidepressiva läkemedel, och försök med andra slags kombinationsbehandlingar, har minskat intresset för tryptofan. Endast tre randomiserade studier har publicerats de senaste 10 åren, och av dessa gällde en jämförelse med ljusterapi vid årstidsdepression [21] och en annan effekterna vid premenstruell nedstämdhet [56]. I USA har tryptofan varit godkänt som kosttillskott, medan det i Sverige klassificeras som läkemedel. I slutet av 1980-talet rapporterades ett antal allvarliga allergiska reaktioner, det så kallade eosinofiala myalgiska syndromet [6,24,34,53]. Även om vissa studier talar för att orsaken var en förorening i produktionsprocessen, förefaller även andra faktorer spela in och såväl Läkemedelsverket som FDA förespråkar försiktighet vid användningen av preparatet. K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 495

Tryptofan eller 5-HT som ensam behandling I den metaanalys som gjorts inkluderades endast två studier, eftersom de övriga bedömdes ha fel frågeställning, inte vara randomiserade, eller inte ha någon placebobehandlad kontrollgrupp [50,51]. De två studierna visade båda på en antidepressiv effekt av tryptofan respektive 5-hydroxytryptofan [59,65]. Det totala antalet studerade patienter är dock bara 64 stycken, och det saknades helt långtidsdata för effekt och säkerhet. Författarna har dessutom på tveksamma grunder uteslutit en tredje studie som inte fann några skillnader mellan tryptofan och placebo [15]. Det kan också ifrågasättas om det är korrekt att slå samman två studier som inte använder samma aminosyra. Stödet för att använda tryptofan som ensamt antidepressivt medel är ytterst svagt. Tryptofan för att potentiera effekten av MAO-hämmare De första kombinationsstudierna jämförde MAO-hämmare med en kombination av tryptofan och MAO-hämmare [2,4,22]. Endast en av studierna är randomiserad [2]. Den använder en MAO-hämmare som aldrig funnits i Sverige (nialamid), behandlingstiden är endast 3 veckor, men kombinationsbehandlingen är signifikant effektivare än nialamid givet ensamt. Inga studier med MAO-hämmare har publicerats sedan 1976, och de metodologiska svagheterna i de gjorda studierna gör att några klara slutsatser om kombinationseffekt inte kan dras. Tryptofan för att potentiera effekten av tricykliska antidepressiva Endast en studie har jämfört tryptofan med både placebo och kombinationen av tryptofan och ett tricykiskt antidepressivum (amitriptylin). Här såg man ingen signifikant ökad effekt av kombinationsbehandlingen, även om symtomen reducerades något mer i denna grupp. 496 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

I tre studier har behandling med klomipramin jämförts med en grupp som också erhöll tryptofan eller 5-HT [36,59,64]. Den första studien, som redan citerats, jämförde tryptofan med amitriptylin, en kombination av de båda preparaten samt med placebo [59]. Studien som pågick i 12 veckor omfattade 120 måttligt deprimerade primärvårdspatienter och fann att de tre aktiva behandlingarna var överlägsna placebo, men inte skilde sig inbördes i effekt. I den andra studien som pågick i endast 3 veckor såg man en signifikant större antidepressiv effekt av kombinationsbehandlingen trots att endast 24 patienter deltog [36]. Studien omfattade sjukhusvårdade kvinnor och den använda dosen av klomipramin var 150 mg och av tryptofan 0,1 g/kg kroppsvikt. Redovisningen av biverkningar är summarisk och inte särskilt informativ. I den tredje studien som pågick 4 veckor randomiserades 26 inneliggande patienter av båda könen till antingen 50 mg klomipramin eller till samma dos i kombination med 300 mg 5-HT [64]. Med tanke på den djupa depressionen som patienterna led av är klomipramindosen låg. Man såg en signifikant fördel av kombinationsbehandlingen. Författarna hävdar att inga biverkningar noterades i någon av grupperna. Tryptofan för att potentiera selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) Två studier har påträffats [31,63]. I den första jämfördes zimelidin (ett preparat som avregistrerades pga biverkningar) med kombinationen zimelidin och tryptofan [63]. Endast 25 patienter ingick i studien som varade i 3 veckor. Man fann inga signifikanta skillnader mellan grupperna. Den andra studien använde istället fluoxetin och pågick i 8 veckor [31]. Under den första veckan var kombinationsbehandlingen effektivare, men sedan sågs inga skillnader. Studien omfattade 39 patienter, men K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 497

analysen baserades endast på de 30 patienter som fullföljde hela behandlingen. Av de 9 som avbröt tillhörde 4 placebogruppen och 5 tryptofangruppen. Tryptofan för att potentiera ECT-behandling Här har två studier påträffats [17,27]. I den ena gavs tryptofan intravenöst och i den andra som tabletter. Inte i någon av studierna fann man någon förstärkt effekt av tryptofantillägget. Sammanfattning Underlaget för att behandla depressioner med enbart tryptofan är svagt, i synnerhet med tanke på den goda effekt- och säkerhetsdokumentationen för en rad läkemedel och psykologiska behandlingar. Potentiering av tricykliska antidepressiva kan ha en viss effekt, men det saknas helt kunskap om behandlingstidens längd, och doseringen är otillräckligt utredd. Potentiering av SSRI eller ECT saknar stöd i de publicerade studierna. Experimentella behandlingar av intresse Behandling med folsyra och med S-adenosylmetionin (SAM) Folsyra är ett vitamin som har centrala uppgifter i nervsystemet. Flera studier har funnit att 10 35 procent av patienter med svårare depressioner har låga folsyrenivåer [1,13,19,35]. Studier i andra kulturer och kanske med annan kostsammansättning har funnit betydligt färre med låga folsyrenivåer [30,67]. Såväl folsyra som vitamin B 12 påverkar omvandlingen av homocystein till metionin som i sin tur är ett förstadium till SAM. SAM har ett stort antal funktioner i hjärnans ämnesomsättning [12,13]. 498 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

Låga nivåer av folsyra eller B 12 medför förhöjda nivåer av homocystein. Detta är en av många riskfaktorer för hjärt kärlsjukdom. Dessa biokemiska fynd har lett till ett antal försök att behandla depressioner med folsyra eller SAM. SAM är i många länder tillgängligt som ett kosttillskott. Effekten av folsyretillägg till antidepressiva medel har studerats i tre placebokontrollerade studier [15b,23,40], vilka sammanfattats i en Cochranegenomgång [58]. En signifikant effekt sågs, oberoende av patienternas ursprungliga folsyrenivå i blodet. Två av studierna med 151 patienter gällde personer över 18 år, och den tredje med 96 patienter omfattade personer över 65 års ålder. Studielängden varierade mellan 3 och 24 veckor och det är osäkert hur länge en optimal behandling ska pågå. SAM har studerats i fem studier, varav två rapporteras i samma publikation, som ensam behandling med imipramin, desipramin och placebo som jämförelser [5,18,26,47]. I en ytterligare studie kombinerades SAM med imipramin respektive placebo [7]. Effekten skiljer sig inte från standarddoser av tricykliska antidepressiva, och samma effekt ses oberoende av om SAM ges som tabletter eller i injektion. I den lilla kombinationsstudien sågs en snabbare och större antidepressiv effekt av SAM-tillägget. Biverkningarna var få och milda och mindre uttalade än av de tricykliska preparaten. Endast korttidsstudier har rapporterats, men totalt har cirka 400 patienter behandlats. Eftersom substansen är allmänt tillgänglig har ekonomiska incitament för en mer systematisk utveckling saknats, vilket är en förklaring till den begränsade dokumentationen av denna intressanta, men fortfarande experimentella behandling. K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 499

Behandling med omega-3 fettsyror Fettsyror, speciellt fosfolipider, är nödvändiga för en normal hjärnfunktion [25], men också för många andra centrala kroppsfunktioner. Särskild omega-3 gruppen, som finns i bl a fiskleverolja, har väckt intresse och ett stort antal studier har gjorts för att utröna dess betydelse som förebyggande medel mot cancer och hjärt kärlsjukdomar. På depressionsområdet har fyra studier påträffats [33,37,41,57]. I tre av dessa har omega-3 eller placebo lagts till en pågående men in effektiv antidepressiv behandling [37,41,57]. Man fann en signifikant tilläggseffekt, men den optimala dosen är inte klarlagd, och intervallet mellan effektiv och ineffektiv dos förefaller smalt. Man vet inte heller hur länge tilläggsbehandlingen ska fortsätta. Som ensam behandling fann man inte omega-3 vara överlägset placebo [33]. Behandling med testosteron och andra androgener Tre studier har identifierats [44,45,48 ]. I en av dessa användes en ny beredningsform (gel), medan behandlingen i de båda andra gavs som injektioner. Studien av Pope avsåg patienter med terapiresistent depression [45 ]. Effekten av testosterongel var större än av placebo, men otillräcklig för de flesta patienterna. Behandling med östrogen Endast två randomiserade studier har påträffats [28,54]. I den äldre studien ingick 40 djupt deprimerade kvinnor, som inte svarat på flera behandlingar under 2 års tid. Dessa randomiserades till höga doser östrogen eller placebo i en 12 veckors studie [28]. Man fann en signifikant större effekt av östrogen än av placebo, men flertalet av patienterna var fortfarande deprimerade. Den nyare studien av Soares rekryterade 50 kvinnor i övergångsåldern med olika slags depressiva tillstånd (egentlig depression, dystymi, minor depression ) [54]. Under 12 veckor behandlades patienten med antingen 500 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

100 µg estradiolplåster eller placeboplåster. Flertalet kvinnor på aktiv behandling blev symtomfria, men försämrades efter studiens avslutning. En liten studie av postmenopausala kvinnor med matchad kontrollgrupp fann en signifikant antidepressiv effekt av 0,625 mg konjugerat östrogen i jämförelse med placebo [14]. K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 501

Referenser 1. Abou-Saleh MT, Coppen A. Serum and red blood cell folate in depression. Acta Psychiatr Scand 1989;80(1):78-82. 2. Alino JJ, Gutierrez JL, Iglesias ML. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) and a MAOI (nialamide) in the treatment of depressions. A double-blind controlled study. Int Pharmacopsychiatry 1976;11(1): 8-15. 3. Altshuler LL, Bauer M, Frye MA, Gitlin MJ, Mintz J, Szuba MP, et al. Does thyroid supplementation accelerate tricyclic antidepressant response? A review and meta-analysis of the literature. Am J Psychiatry 2001;158(10):1617-22. 4. Ayuso Gutierrez JL, Alino JJ. Tryptophan and an MAOI (nialamide) in the treatment of depression. A double-blind study. Int Pharmacopsychiatry 1971;6(2): 92-7. 5. Bell KM, Potkin SG, Carreon D, Plon L. S-adenosylmethionine blood levels in major depression: changes with drug treatment. Acta Neurol Scand Suppl 1994; 154:15-8. 6. Belongia EA, Hedberg CW, Gleich GJ, White KE, Mayeno AN, Loegering DA, et al. An investigation of the cause of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan use. N Engl J Med 1990; 323(6):357-65. 7. Berlanga C, Ortega-Soto HA, Ontiveros M, Senties H. Efficacy of S-adenosyl-L-methionine in speeding the onset of action of imipramine. Psychiatry Res 1992;44(3):257-62. 8. Berman RM, Anand A, Cappiello A, Miller HL, Hu XS, Oren DA, et al. The use of pindolol with fluoxetine in the treatment of major depression: final results from a double-blind, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 1999;45(9):1170-7. 9. Berman RM, Darnell AM, Miller HL, Anand A, Charney DS. Effect of pindolol in hastening response to fluoxetine in the treatment of major depression: a doubleblind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1997;154(1):37-43. 10. Bloch M, Schwartzman Y, Bonne O, Lerer B. Concurrent treatment of nonresistant major depression with desipramine and lithium: a double-blind, placebocontrolled study. J Clin Psychopharmacol 1997;17(1):44-8. 11. Bordet R, Thomas P, Dupuis B. Effect of pindolol on onset of action of paroxetine in the treatment of major depression: intermediate analysis of a double-blind, placebo-controlled trial. Reseau de Recherche et d Experimentation Psychopharmacologique. Am J Psychiatry 1998;155(10):1346-51. 12.Bottiglieri T, Hyland K, Laundy M, Godfrey P, Carney MW, Toone BK, et al. Folate deficiency, biopterin and monoamine metabolism in depression. Psychol Med 1992;22(4):871-6. 13. Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, Toone BK, Carney MW, Reynolds EH. Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69(2):228-32. 502 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

14. Carranza-Lira S, Valentino- Figueroa ML. Estrogen therapy for depression in postmenopausal women. Int J Gynaecol Obstet 1999;65(1):35-8. 15a. Cooper AJ, Datta SR. A placebo controlled evaluation of L-tryptophan in depression in the elderly. Can J Psychiatry 1980;25(5):386-90. 15b. Coppen A, Bailey J. Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomized, placebo controlled trial. J Affect Disord 2000;60:121-30. 16. Dam J, Ryde L, Svejso J, Lauge N, Lauritsen B, Bech P. Morning fluoxetine plus evening mianserin versus morning fluoxetine plus evening placebo in the acute treatment of major depression. Pharma co psychiatry 1998;31(2):48-54. 17. D Elia G, Lehmann J, Raotma H. Evaluation of the combination of tryptophan and ECT in the treatment of depression. I. Clinical analysis. Acta Psychiatr Scand 1977;56(4):303-18. 18.Delle Chiaie R, Pancheri P, Scapicchio P. Efficacy and tolerability of oral and intramuscular S-adenosyl-L-methionine 1,4-butanedisulfonate (SAMe) in the treatment of major depression: comparison with imipramine in 2 multicenter studies. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1172S-6S. 19. Fava M, Borus JS, Alpert JE, Nierenberg AA, Rosenbaum JF, Bottiglieri T. Folate, vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder. Am J Psychiatry 1997;154(3):426-8. 20.Furukawa TA, Streiner DL, Young LT. Is antidepressant-benzodiazepine combination therapy clinically more useful? A meta-analytic study. J Affect Disord 2001; 65(2):173-7. 21. Ghadirian AM, Murphy BE, Gendron MJ. Efficacy of light versus tryptophan therapy in seasonal affective disorder. J Affect Disord 1998;50(1):23-7. 22.Glassman AH, Platman SR. Potentiation of a monoamine oxidase inhibitor by tryptophan. J Psychiatr Res 1969;7(2):83-8. 23.Godfrey PS, Toone BK, Carney MW, Flynn TG, Bottiglieri T, Laundy M, et al. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet 1990; 336(8712):392-5. 24.Hertzman PA, Blevins WL, Mayer J, Greenfield B, Ting M, Gleich GJ. Association of the eosinophilia-myalgia syndrome with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med 1990;322(13): 869-73. 25. Horrobin DF, Bennett CN. Depression and bipolar disorder: relationships to impaired fatty acid and phospholipid metabolism and to diabetes, cardiovascular disease, immunological abnormalities, cancer, ageing and osteoporosis. Possible candidate genes. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999;60(4):217-34. 26.Kagan BL, Sultzer DL, Rosenlicht N, Gerner RH. Oral S-adenosylmethionine in depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1990;147(5):591-5. 27. Kirkegaard C, Moller SE, Bjorum N. Addition of L-tryptophan to electroconvulsive treatment in endogenous depression. A double-blind study. Acta Psychiatr Scand 1978;58(5):457-62. K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 503

28.Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W, Kobayashi Y. Estrogen therapy for severe persistent depressions in women. Arch Gen Psychiatry 1979;36(5):550-4. 29.Lauritzen L, Clemmesen L, Klysner R, Loldrup D, Lunde M, Schaumburg E, et al. Combined treatment with imipramine and mianserin. A controlled pilot study. Pharmacopsychiatry 1992;25(4):182-6. 30.Lee S, Wing YK, Fong S. A controlled study of folate levels in Chinese inpatients with major depression in Hong Kong. J Affect Disord 1998;49(1):73-7. 31. Levitan RD, Shen JH, Jindal R, Driver HS, Kennedy SH, Shapiro CM. Preliminary randomized double-blind placebo-controlled trial of tryptophan combined with fluoxetine to treat major depressive disorder: antidepressant and hypnotic effects. J Psychiatry Neurosci 2000;25(4):337-46. 32.Lingjaerde O, Edlund AH, Gormsen CA, Gottfries CG, Haugstad A, Hermann IL, et al. The effects of lithium carbonate in combination with tricyclic antidepressants in endogenous depression. A double-blind, multicenter trial. Acta Psychiatr Scand 1974;50(2):233-42. 33.Marangell LB, Martinez JM, Zboyan HA, Kertz B, Kim HF, Puryear LJ. A double-blind, placebo-controlled study of the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in the treatment of major depression. Am J Psychiatry 2003;160(5):996-8. 34.Medsger TA, Jr. Tryptophan-induced eosinophilia-myalgia syndrome. N Engl J Med 1990;322(13):926-8. 35. Morris MS, Fava M, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Depression and folate status in the US Population. Psychother Psychosom 2003;72(2):80-7. 36.Nardini M, De Stefano R, Iannuccelli M, Borghesi R, Battistini N. Treatment of depression with L-5-hydroxytryptophan combined with chlorimipramine, a double-blind study. Int J Clin Pharmacol Res 1983;3(4):239-50. 37. Nemets B, Stahl Z, Belmaker RH. Addition of omega-3 fatty acid to maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder. Am J Psychiatry 2002;159(3):477-9. 38.Nick J, Luaute JP, Des Lauriers A, Moinet A, Monfort J. [The clomipraminelithium combination: controlled trial]. Encephale 1976;2(1):5-16. 39. O Brien S, McKeon P, O Regan M. The efficacy and tolerability of combined antidepressant treatment in different depressive subgroups. Br J Psychiatry 1993; 162:363-8. 40.Passeri M, Cucinotta D, Abate G, Senin U, Ventura A, Stramba Badiale M, et al. Oral 5 -methyltetrahydrofolic acid in senile organic mental disorders with depression: results of a double-blind multicenter study. Aging (Milano) 1993;5(1):63-71. 41. Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry 2002;59(10):913-9. 42.Perez V, Gilaberte I, Faries D, Alvarez E, Artigas F. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of pindolol in combination with fluoxetine antidepressant treatment. Lancet 1997;349(9065):1594-7. 504 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R

43.Perez V, Puiigdemont D, Gilaberte I, Alvarez E, Artigas F. Augmentation of fluoxetine s antidepressant action by pindolol: analysis of clinical, pharmacokinetic, and methodologic factors. J Clin Psycho pharmacol 2001;21(1):36-45. 44.Perry PJ, Yates WR, Williams RD, Andersen AE, MacIndoe JH, Lund BC, et al. Testosterone therapy in late-life major depression in males. J Clin Psychiatry 2002; 63(12):1096-101. 45. Pope HG, Jr., Cohane GH, Kanayama G, Siegel AJ, Hudson JI. Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003;160(1):105-11. 46.Razani J, White KL, White J, Simpson G, Sloane RB, Rebal R, et al. The safety and efficacy of combined amitriptyline and tranylcypromine antidepressant treatment. A controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1983;40(6):657-61. 47. Salmaggi P, Bressa GM, Nicchia G, Coniglio M, La Greca P, Le Grazie C. Double-blind, placebo-controlled study of S-adenosyl-L-methionine in depressed postmenopausal women. Psychother Psychosom 1993;59(1):34-40. 48.Seidman SN, Spatz E, Rizzo C, Roose SP. Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with major depressive disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psychiatry 2001;62(6): 406-12. 49. Shahal B, Piel E, Mecz L, Kremer I, Klein E. Lack of advantage for imipramine combined with lithium versus imipramine alone in the treatment of major depression a double-blind controlled study. Biol Psychiatry 1996;40(11):1181-3. 50.Shaw K, Turner J, Del Mar C. Are tryptophan and 5-hydroxytryptophan effective treatments for depression? A meta-analysis. Aust N Z J Psychiatry 2002;36(4):488-91. 51. Shaw K, Turner J, Del Mar C. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database Syst Rev 2002(1):CD003198. 52.Shiah IS, Yatham LN, Srisurapanont M, Lam RW, Tam EM, Zis AP. Does the addition of pindolol accelerate the response to electroconvulsive therapy in patients with major depression? A double-blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol 2000;20(3):373-8. 53. Silver RM, Heyes MP, Maize JC, Quearry B, Vionnet-Fuasset M, Sternberg EM. Scleroderma, fasciitis, and eosinophilia associated with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med 1990; 322(13):874-81. 54.Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2001;58(6):529-34. 55. Souche A, Baumann P, Koeb L, Thermoz P, Azorin JM, Dufour H. [Treatment of depression by a combination of clomipramine and triiodothyronine]. Encephale 1991;17(1):37-42. 56.Steinberg S, Annable L, Young SN, Liyanage N. A placebo-controlled clinical trial of L-tryptophan in premenstrual K A P I T E L 4 KO M B I N AT I O N S B E H A N D L I N G A R O C H M E R E X P E R I M E N T E L L A B E H A N D L I N G A R AV E G E N T L I G A D E P R E S S I O N E R 505

dysphoria. Biol Psychiatry 1999;45(3): 313-20. 57.Su KP, Huang SY, Chiu CC, Shen W. Omega-3 faty acids in major depressive disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2003;13:267-71. 58.Taylor MJ, Carney S, Geddes J, Goodwin G. Folate for depressive disorders. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): CD003390. 59. Thomson J, Rankin H, Ashcroft GW, Yates CM, McQueen JK, Cummings SW. The treatment of depression in general practice: a comparison of L-tryptophan, amitriptyline, and a combination of L-tryptophan and amitriptyline with placebo. Psychol Med 1982;12(4):741-51. 60.Tome MB, Isaac MT. Cost effectiveness study of a year follow-up of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and augmentor combination compared with SSRI and placebo. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(4):175-82. 61. Tome MB, Isaac MT. One year real world prospective follow-up study of a major depressive episode of patients treated with paroxetine and pindolol or paroxetine for 6 weeks. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(4):169-74. 62.Tome MB, Isaac MT, Harte R, Holland C. Paroxetine and pindolol: a randomized trial of serotonergic auto receptor blockade in the reduction of antidepressant latency. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(2):81-9. 63. Wålinder J, Carlsson A, Persson R, Wallin L. Potentiation of the effect of antidepressant drugs by tryptophan. Acta Psychiatr Scand Suppl 1980;280: 243-9. 64.Wålinder J, Skott A, Carlsson A, Nagy A, Roos BE. Potentiation of the antidepressant action of clomipramine by tryptophan. Arch Gen Psychiatry 1976; 33(11):1384-9. 65. van Praag HM, Korf J, Dols LC, Schut T. A pilot study of the predictive value of the probenecid test in application of 5-hydroxytryptophan as antidepressant. Psychopharmacologia 1972;25(1):14-21. 66.White K, Pistole T, Boyd JL. Combined monoamine oxidase inhibitortricyclic antidepressant treatment: a pilot study. Am J Psychiatry 1980;137(11): 1422-5. 67. Wolfersdorf M, Maier V, Froscher W, Laage M, Straub R. [Folic acid deficiency in patients hospitalized with depression? A pilot study of clinical relevance]. Nervenarzt 1993;64(4):269-72. 68.Young JP, Lader MH, Hughes WC. Controlled trial of trimipramine, monoamine oxidase inhibitors, and combined treatment in depressed outpatients. Br Med J 1979;2(6201):1315-7. 69. Zanardi R, Artigas F, Franchini L, Sforzini L, Gasperini M, Smeraldi E, et al. How long should pindolol be associated with paroxetine to improve the antidepressant response? J Clin Psychopharmacol 1997;17(6):446-50. 506 B E H A N D L I N G AV D E P R E S S I O N S S J U K D O M A R