R E G I O N A L A V Å R D P R O G R A M 2 0 0 4. Maligna lymfom. Del I. Allmän del ONKOLOGISKT CENTRUM VÄSTRA SJUKVÅRDSREGIONEN

R E G I O N A L A V Å R D P R O G R A M 2 0 0 4 Maligna lymfom Del I Allmän del ONKOLOGISKT CENTRUM VÄSTRA SJUKVÅRDSREGIONEN

Här finner ni aktuella vårdprogram, riktlinjer och rapporter: Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Sahlgrenska Universitetssjukhus 413 45 GÖTEBORG Tfn 031 $ 343 90 60 Fax 031 $ 20 92 50 E-post Hemsida mail@oc.gu.se www.oc.gu.se Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen ISSN: 1652-4977 - 4 Onkologiskt centrum Göteborg 2004

Vårdprogram för maligna lymfom Del 1 Allmän del INLEDNING... 2 EPIDEMIOLOGI... 4 KLASSIFIKATION... 7 DIAGNOSTIK... 8 UTREDNING EFTER FASTSTÄLLD DIAGNOS... 11 STADIEINDELNING OCH PROGNOSBEDÖMNING... 13 STADIEINDELNING... 13 B-SYMPTOM... 14 BULKIG SJUKDOM ( BULKY )... 14 PERFORMANCE STATUS ENLIGT ECOG-SKALAN:... 15 INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX (IPI)... 15 REMISSIONSBEDÖMNING... 15 UPPFÖLJNING / KONTROLLER... 17 SPECIELLA BEHANDLINGSPROBLEM... 18 VENA CAVA SUPERIORSYNDROM... 18 RYGGMÄRGSKOMPRESSION... 18 TUMÖRLYSSYNDROM... 18 FERTILITETSBEVARANDE ÅTGÄRDER... 19 CNS-PROFYLAX... 21 INFEKTIONSPROFYLAX... 21 STAMCELLSTRANSPLANTATION... 23 RADIOTERAPI... 24 PALLIATIV BEHANDLING... 26 REFERENSER... 28

Deltagare i arbetsgruppen för maligna lymfom Per-Ola Andersson Hans Bäck Tore Däldborg Tor Ekman Sverker Hasselblom, ordf. Martin Hjorth Stefan Jacobsson Berit Johansson Rose-Marie Kristoffersson Olof Lindqvist Göran Nilsson Herman Nilsson-Ehle Börje Ridell Monica Sender Jaan Väärt Sektionen för Hematologi och Koagulation, SU/Sahlgrenska Hematologisektionen, Medicinkliniken, Borås lasarett Medicinkliniken, SU/Mölndal Enheten för Onkologi, SU/Sahlgrenska Sektionen för Hematologi och Koagulation, SU/Sahlgrenska Medicinkliniken, Lidköpings sjukhus Centrallab. för Klinisk kemi, SU/Sahlgrenska Hematologisektionen, Medicinkliniken, Borås Lasarett Medicinkliniken, SU/Mölndal Hematologisektionen, NU-sjukvården, Uddevalla Sjukhus Hematologisektionen, Medicinkliniken, SU/Östra Sektionen för Hematologi och Koagulation, SU/Sahlgrenska Enheten för Patologi och Cytologi, SU/Sahlgrenska Enheten för Onkologi, SU/Sahlgrenska Medicinkliniken, Kärnsjukhuset Skövde Ann-Sofi Isaksson Lena Nilsson Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen

Inledning Inledning Behandling av maligna lymfom i Västra Sjukvårdsregionen Varje år insjuknar i regionen %Västra Götalands Län och norra Halland& ca 375 patienter i malignt lymfom. Utredning och behandling av dessa tillstånd förutsätter en väl utbyggd samverkan mellan de kliniker som ansvarar för diagnostik och behandling och enheter för diagnostik inom radiologi, patologi, klinisk kemi, immunologi och virologi/bakteriologi, samt blodcentral. Utredande/behandlande läkare måste besitta goda kunskaper i sjukdomens biologi och terapeutiska alternativ samt kunna omhänderta komplikationer till given behandling. God vård vid malignt lymfom omfattar också kunskap om palliativ vård och vård i livets slutskede, eftersom kurativ behandling ej är tillgänglig för flertalet av patienterna. På SU/Sahlgrenska har inrättats ett lymfomteam, bestående av hematologer och onkologer, som fungerar som en remissinstans för regionens kliniker. Västsvenska Lymfomgruppen Gruppen, som har arbetat sedan 1984 för att garantera patienter med maligna lymfom en enhetlig och god vård inom regionen, består av hematologer och onkologer från regionens samtliga sjukhus där patienter med dessa tillstånd utreds och behandlas. Sedan 1984 har tre vårdprogram utarbetats med anvisningar om diagnostik och behandling. Genom regelbundna möten sker en kontinuerlig uppdatering av kunskaper och erfarenheter. Gruppen finns också representerad i nationella och internationella arbetsgrupper. Alla nya patienter registreras sedan 1995 i ett kvalitetsregister där uppgifter om lymfomtyp och kliniska data vid diagnostillfället samlas. Registret har en fullständig täckning och länkas även till det nationella kvalitetsregistret för lymfom. Detta möjliggör säkra populationsbaserade epidemiologiska analyser, vilket är en förutsättning för fortsatt sjukvårdsplanering, hälsoekonomiska beslut, och för uppföljning av vårdprogrammets rekommendationer. Registret är också en viktig utgångspunkt för klinisk lymfomforskning. Det nya vårdprogrammet Till följd av den medicinska utvecklingen har delar av det befintliga vårdprogrammet från år 2000 blivit inaktuella. Det gäller i första hand behandlingsrekommendationerna. Detta ligger till grund för gruppens beslut om en revision av vårdprogrammet. Utvecklingen går nu så snabbt att delar av vårdprogrammet kommer att behöva revideras oftare än hittills. Den nya versionen är därför web-baserad, vilket dessutom ger bättre tillgänglighet. Målet för vårdprogramarbetet har varit att skapa ett verktyg för praktiskt kliniskt bruk där aktuella rekommendationer för diagnostik och behandling vid malignt lymfom är enhetliga och lätt tillgängliga. Vårdprogrammet skall också kunna användas i utbildningssyfte för läkare och vårdpersonal. Rekommendationerna är i görligaste mån evidensbaserade. Där evidensbaserad kunskap är otillräcklig baseras rekommendationerna på aktuell litteratur och egna erfarenheter. I några fall ingår också rekommendationen att inkludera patienter i pågående kliniska prövningar. Några nyheter Hodgkins lymfom har inkluderats i föreliggande vårdprogram, liksom nyskrivna avsnitt om uppföljningsrutiner och profylax mot infektioner. Maligna lymfom 2

Inledning Ökad dosintensitet av etablerade cytostatikaregimer %CHOP, CHOEP& med stöd av tillväxtfaktorn G-CSF rekommenderas nu vid kurativt syftande behandling av diffust storcelligt B-cellslymfom med högriskkriterier. Rekommendationen baseras bl a på en randomiserad studie som visade förlängd överlevnad för dem som erhöll den mer intensiva behandlingen. Dosintensiv behandling rekommenderas också vid kurativt syftande behandling av perifert T-cellslymfom, inom ramen för en nordisk studie. Monoklonala antikroppen rituximab rekommenderas nu som del i den kurativt syftande behandlingen av diffust storcelligt B-cellslymfom. Rekommendationen baseras på två randomiserade studier som visat signifikant bättre överlevnad för dem som erhöll rituximab-tillägg. Medlet rekommenderas även vid mantelcellslymfom och Burkitts lymfom, liksom vid återfall av vissa icke-botbara lymfom %främst vid follikulärt lymfom&. Dessa rekommendationer baserar sig på resultaten från icke-randomiserade studier. Indikationerna för autolog stamcellstransplantation har ändrats något jämfört med år 2000. Metoden rekommenderas inte längre vid diffust storcelligt B- cellslymfom med högriskkriterier i första remission. Däremot har stamcellstransplantation stärkt sin roll som möjlig behandlingsmodalitet vid återfall av follikulärt lymfom hos yngre patienter. Detta baseras bl. a på resultatet från en randomiserad studie. Ett antal patienter kommer också att genomgå autolog stamcellstransplantation inom ramen för de studier som rekommenderas vid perifert T-cellslymfom och mantelcellslymfom hos yngre individer %Nordiska Lymfomgruppen&. Allogen stamcellstransplantation med reducerad konditionering utgör en ny behandlingsprincip som kan komma ifråga för enstaka yngre patienter med återfall av lymfom. Behandlingen sker för närvarande inom ramen för en studie %europeiskt samarbetsprojekt&. Ekonomiska konsekvenser av de nya rekommendationerna Rekommendationen om G-CSF-stöd, som enbart gäller vid kurativt syftande cytostatikabehandling enligt ovan, beräknas ge en extra läkemedelskostnad av cirka 2,0 miljoner kr/år. Merkostnaden för rituximab enligt indikationerna ovan %kostnad cirka 60-150.000 kr/patient&, beräknas bli cirka 10 miljoner kr/år. Antalet autologa transplantationer %kostnad cirka 250.000 kr/patient& förväntas öka något, uppskattningsvis med cirka 6 st /år, trots att behandlingen inte längre rekommenderas vid diffust storcelligt B-cellslymfom i första remission. En liten ökning, max 5 st/år, är likaså att förvänta när det gäller allogena benmärgstransplantationer %kostnad cirka 1-1,5 milj. kr/patient&. Sammantaget ger detta en merkostnad på cirka 6,5-9 miljoner kr/år. De förväntade vinsterna med de nya rekommendationerna, i form av förlängd sjukdomsfri och total överlevnad och i vissa fall ökad botfrekvens, kan ej med lätthet översättas i ekonomiska termer. Därför kan inte en komplett samhällelig kostnadskalkyl %cost-utility analys& presenteras inom ramen för vårt arbete. Göteborg 2004-10-18 För Västsvenska Lymfomgruppen Sverker Hasselblom Maligna lymfom 3

Epidemiologi Epidemiologi Maligna lymfom är tumörsjukdomar utgångna från immunsystemets celler. Det finns ett 30-tal histologiskt och immunologiskt definierade subtyper, var och en med sina kliniska karakteristika. Bland vuxna i Sverige diagnostiseras årligen drygt 2000 nya fall %8 % Hodgkins lymfom, 92 % non-hodgkinlymfom& och i Västra sjukvårdsregionen cirka 380 fall vilket motsvarar, som förväntat, 1/6 av alla fall i riket Den åldersjusterade incidensen av maligna lymfom har de senaste 30 åren varit i stigande med 2-3 % per år i Europa och USA med undantag för Hodgkins lymfom där incidensen avtagit. Också i Västra sjukvårdsregionen har en stadig incidensökning noterats för båda könen från 1970-talets början fram till 1990-talet, då ökningen synes plana ut %Fig. 1&. Incidensen för män är 20-25 fall och för kvinnor 15 fall per 100 000 invånare och år. FIGUR 1. Åldersstandardiserad incidens för malignt lymfom, undantaget Hodgkins lymfom, i regionen 1971 # 2000. Incidensen av maligna lymfom ökar med åldern. 25 % inträffar före 60 års ålder, ytterligare 25 % fram till 70 års ålder och medianåldern vid diagnos är för båda könen 71 år. Avvikande åldersfördelning ses vid Hodgkins lymfom med en incidenstopp mellan 20 och 30 års ålder och vid follikulära lymfom med en påtagligt hög förekomst i medelåldern. Före 30 års ålder dominerar Hodgkins lymfom och aggressiva storcelliga lymfom %Fig. 2&. FIGUR 2. antal 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Hodgkins Aggressiva T Övr. indolenta B FL gr 1-2 KLL / LL DLBCL 16-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 år Fördelning av olika lymfomkategorier. Antal nydiagnostiserade fall av malignt lymfom per 10-års åldersintervall i Västra sjukvårdsregionen 1995-2000 &n = 2292' Maligna lymfom 4

Epidemiologi Fördelning av lymfomtyp Majoriteten lymfom är B-cellsderiverade. Vanligast förekommande är diffust storcelligt B-cellslymfom, kronisk lymfatisk leukemi/lymfocytärt lymfom %KLL& och follikulärt lymfom som tillsammans står för nära 2/3 av alla lymfom. Andelen T- cellslymfom är mindre än 10 %. Se tabell 1. Fördelningen överensstämmer med riket i övrigt %se referens&, frånsett att diffusa storcelliga B-cellslymfom är vanligare än KLL i Västra sjukvårdsregionen. TABELL 1. Typ av lymfom % Diffust storcelligt B-cellslymfom 29,1 Lymfocytärt lymfom / KLL 22,5 Follikulärt lymfom grad 1-2 10,5 Lymfoplasmacytärt lymfom / Mb 4,8 Waldenström Marginalzonslymfom / MALT-lymfom 3,5 Mantelcellslymfom 2,9 Hårcellsleukemi 1,9 Solitärt plasmocytom 1,5 Övriga indolenta B-cellslymfom 4,5 Hodgkins lymfom 8,4 T-cellslymfom %utom Mycosis fungoides& 5 Mycosis fungoides / Sezarys syndrom 1,9 Malignt lymfom oklassificerat 3,5 Fördelning av olika lymfomtyper i Västra Sjukvårdsregionen 1995 # 2000 &n = 2292' Stadium vid diagnos Flertalet patienter %cirka 2/3& med Hodgkins lymfom har stadium I-II. För övriga lymfomtyper är förhållandet det omvända. Endast 1/4 är strikt begränsade till lymfatisk %nodal& vävnad, 60 % har benmärgsengagemang och 1/3 har annan icke' lymfatisk %extranodal& lokalisation. Enskilda lymfomtyper med hög andel lokaliserad sjukdom förutom Hodgkins lymfom är storcelligt B-cellslymfom, follikulärt lymfom grad 1-2 och MALT-lymfom. Primärt extranodalt engagemang är, frånsett i benmärg, vanligast i magtarmkanal inklusive ventrikel följt av hud, CNS, lever och lunga/pleura. När det gäller primärt engagemang av extranodalt organ med %Pe II& eller utan %Pe I& spridning till lymfkörtlar, kan man årligen i regionen räkna med 8 fall med ursprung i ventrikel, 6 fall i hud, 3 fall av vardera CNS, tunntarm, tjocktarm, munhåla, lunga, skelett och testikel samt enstaka fall i annan extranodal lokal. Därtill kommer fall med multipla extranodala organmanifestationer. Primärt extranodalt engagemang är ovanligt vid Hodgkins lymfom. Maligna lymfom 5

Epidemiologi FIGUR 3. Andelar lymfom i olika stadier Pe II III E I II Pe I IV III Stadium III-IIIE-IV = generaliserat lymfom: 68 % Stadium II-Pe II = lymfom på endera sidan om diafragma: 14 % Stadium I Pe I = lokaliserat lymfom; 18 % Prognos Mortaliteten i maligna lymfom beror framför allt på lymfomtyp, stadium och ålder. För vissa lymfomtyper har därutöver även andra prognostiska faktorer kunnat identifieras. För hela gruppen lymfom, exklusive Hodgkins lymfom, är medianöverlevnaden cirka 9 år från diagnostillfället. Eftersom medianåldern vid diagnos är hög har icke-lymfomrelaterade dödsorsaker betydelse för överlevnaden. Jämfört med traditionella överlevnadskurvor ger en beräkning av relativ överlevnad, där överlevnadskurvan korrigerats för risken för död i totalpopulationen, en säkrare uppfattning om lymfomrelaterad mortalitet. Överlevnadsplatåer 1-2 år efter diagnos ses inte för de indolenta lymfomen %Fig. 4&. FIGUR.4 Relativ överlevnad för olika grupper av lymfom i Västra sjukvårdsregionen 1995-2000. Bakgrundsbefolkningens överlevnad motsvarar en kurva som är horisontell genom 1.0. Maligna lymfom 6

Klassifikation Klassifikation Indelning och klassifikation av maligna lymfom är som en följd av ständigt ökande kunskap om det lymfatiska systemet och dess tumörer alltid under debatt och förändring. För närvarande används WHO: s klassifikation från 2001 %se nedan&. Som ett tillägg till denna gäller också att snabbväxande lymfom med omogna celler och kort överlevnad utan behandling benämnes aggressiva eller höggradigt aggressiva lymfom medan långsamt tillväxande lymfom, med mogna celler och lång överlevnad utan behandling benämnes indolenta. WHO-klassifikation av maligna lymfom B-cellslymfom 1. Precursorlymfom B-lymfoblastleukemi/lymfom 2. Perifera B-cellslymfom B-cells kronisk lymfatisk leukemi %B-KLL&/småcelligt lymfocytärt lymfom B-cells prolymfocytleukemi %B-PLL& Lymfoplasmacytärt lymfom Mantelcellslymfom Follikulärt lymfom, Grad I-III +/- inslag av diffust växtsätt Spleniskt marginalzons-b-cellslymfom %+/- villösa lymfocyter& Extranodalt marginalzons-b-cellslymfom av MALT typ Nodalt marginalzons-b-cellslymfom %+/- monocytoida B-celler& Hårcellsleukemi Plasmacytom Diffust storcelligt B-cellslymfom Burkitts lymfom Övriga T-cellslymfom 1. Precursorlymfom T- lymfoblastlymfom/leukemi Blastiskt NK cellslymfom 2. Perifera T-cellslymfom T-cells-prolymfocytleukemi %T-PLL& Aggressiv NK-cellsleukemi Storcellig granulerad lymfatisk leukemi Mycosis fungoides/sezarys syndrom Perifert T-cellslymfom, ospecificerad typ Angioimmunoblastiskt lymfom Extranodalt NK/T-cellslymfom, nasal typ T-cellslymfom av enteropatityp Anaplastiskt storcelligt lymfom, systemisk typ Anaplastiskt storcelligt lymfom, kutan typ Maligna lymfom 7

Klassifikation Hepatospleniskt ' T-cellslymfom Subkutant pannikulit-liknande T-cellslymfom Adult T-cells-leukemi/-lymfom %HTLV1+& Övriga Hodgkins lymfom Nodulärt lymphocytdominerat Hodgkin s lymfom Hodgkins lymfom, nodulär skleros Hodgkins lymfom, lymfocytrik typ Hodgkins lymfom, blandad cell-typ Hodgkins lymfom, lymfocytfattig typ Diagnostik Den primära utredningen av patienter med förstorade lymfkörtlar syftar till att skilja benigna tillstånd från maligna. Följande allmänna riktlinjer kan anges: Utredningen bör i första hand inriktas på att utesluta och behandla lokal infektion, att utesluta allmäninfektion och att utesluta regional cancer. Malign tumör bör särskilt misstänkas vid fynd av solitär lymfkörtel större än 1 cm, framför allt om den palpationsmässigt är fast och hård, och då multipla %mindre& lymfkörtlar kvarstår utan påvisbar orsak efter 2-3 veckors observationstid. Vid misstanke om malignt lymfom skall patienten remitteras till onkolog/ hematolog/hematologiskt inriktad invärtesmedicinare för fortsatt utredning. Läkare inom denna remissinstans bör se patienten före en eventuell körtelbiopsi, välja biopsimetod och delta i planering av biopsi. Lymfkörtelbiopsi Lymfkörtelbiopsi bör utföras av erfaren kirurg. Den eller om möjligt de körtlar som utväljs för biopsi skall tas ut i sin helhet. Körteln måste hanteras med synnerlig varsamhet och får ej klämmas med pincett. Om förstorade körtlar finns på flera lokaler bör biopsin göras från den lymfkörtelstation där de flesta och största körtlarna finns. Om endast små lymfkörtlar finns bör supraklavikulära eller axillära körtlar väljas framför cervikala eller inguinala. Remiss med relevanta kliniska data skall bifogas biopsimaterialet. I vissa kliniska situationer kan provtagning med nålbiopsi övervägas som ett alternativ till laparatomi eller thorakotomi. Sådana biopsier skall endast tas av speciellt erfaren biopsör och i samråd med patologavdelning. Omhändertagande av lymfkörtelpreparat Den eller de biopserade lymfkörtlarna skall placeras sterilt i koksaltlösning och omgående överföras till närmaste patologiavdelning. Preparat, som omhändertas på detta sätt måste nå patolog inom en timme från extirpationen. Nålbiopsier placeras kompressionsfritt i Ellermanrör helt utfyllt av buffrad koksaltlösning. Maligna lymfom 8

Diagnostik Också dessa prover kräver omgående transport till patologiavdelning. Patologiavdelning kan nås med taxi inom en timma från de flesta sjukhusen i regionen. Den histopatologiska undersökningen bör i första hand omfatta ljusmikroskopisk undersökning av paraffininbäddat material. Färgningar skall alltid omfatta hematoxylin-eosin, Giemsa, PAS, och retikelfärgning. För adekvat differentialdiagnostik mellan maligna lymfom och reaktiva lymfatiska förändringar eller andra maligna tumörer och för fenotypning av maligna lymfom krävs immunfärgningar i mängd och sort allt efter frågeställningen. Aspirationscytologi Cytologisk undersökning av preparat från punktions- %aspirations-, finnåls-& biopsi är inte ensam tillfyllest för säker diagnostik och klassifikation av malignt lymfom. Finspetspunktion med cytologisk undersökning ger i en hög andel av undersökta lymfkörtlar upplysning om lymfom föreligger eller ej. Har undersökning av lymfkörtelpunktat påvisat cellförändringar, som motiverar körtelextirpation, bör den punkterade körteln väljas för histopatologisk undersökning. Denna störs inte av finnålspunktion. Finnålspunktionsproceduren får inte försena histopatologisk diagnos. Metoden är av värde i vissa situationer: För säkerställande av cancerdiagnos, när en lymfkörtelförstoring snarare misstänks vara orsakad av en cancermetastas än av ett malignt lymfom. Vid stadieindelning av maligna lymfom, när t.ex. histopatologisk lymfomdiagnos ställts på supradiafragmal körtel och där man önskar morfologiskt fastställande av lymfomsjukdom subdiafragmalt. Ultraljuds- eller datorledd punktion kan då tillämpas vid icke palpabla förstorade lymfkörtlar, t.ex. retroperitoneala. Vid misstanke om recidiv. Vid misstanke om transformation. Fenotypning Alla normala och neoplastiska celler har expression av karakteristiska molekylära egenskaper %epitoper& som sammantagna utgör cellens fenotyp. I morfologisk diagnostik och klassifikation av maligna lymfom är strävan att påvisa för tumörcellerna karakteristiska epitoper, som kan illustrera t.ex. cellens ursprung, mognadsgrad och tillväxtkapacitet. Vanligen används för detta ändamål immunfärgningsmetoder, som resulterar i en immunfenotypning av tumörcellerna. Immunhistokemi Med histologiska metoder för immunfenotypning kan man upptäcka såväl intracellulära som ytbundna epitoper, såvida vävnadsprepareringen ej denaturerat dem, och dessutom beskriva immunarkitektoniken i vävnaden, d.v.s. lokalisationen för de påvisade cellsorterna. De epitoper, som obligat skall påvisas med histologisk metodik är CD 3 %T-celler&, CD 20 %B-celler&, kappa, lambda, CD 30, CD 68 %histiocytär markör& och Ki-67 %proliferationsmarkör&. Maligna lymfom 9

Diagnostik Med speciella frågeställningar tillkommer: CD 4, CD 8, CD 56 %T-cellslymfom&, CD 5, Cyklin D1, CD 23 %mantelcellslymfom, oklara follikulära lymfom&, CD10, bcl-2 onkoprotein, Bcl-6 protein %follikulärt lymfom, diffust storcelligt B-cellslymfom&, IRF 4 = MUM 1 %diffust storcelligt B-cellslymfom&, CD 15, ALK-protein %Hodgkins lymfom, storcelligt anaplastiskt lymfom&. Flödescytometri Metoderna för flödescytometrisk immunfenotypning är mindre vävnadstraumatiska och medger påvisande av flera, vanligen ytbundna epitoper. Med denna metodik kan man rutinmässigt demonstrera två eller tre epitoper på samma cell och ge procentuell redovisning av olika celltyper. Metoden tillåter också i viss mån kvantifiering av epitopmängder på cellytorna. Flödescytometri är den bäst lämpade metoden för undersökning av blod och benmärg vid leukemiska tillstånd. Vid undersökning av solida lymfatiska tumörer kompletterar de båda metodikerna varandra och sammanvägda undersökningsresultat kan ge väsentligt underlag för diagnostik och klassifikation. Flödescytometrisk undersökning av lymfomprocesser i benmärgen är av värde även i fall där histopatologiskt material från lymfkörtel ej är tillgängligt. Flödescytometri på benmärg bör dock inte rutinmässigt tillämpas för stadieindelning. Vid flödescytometrisk immunfenotypning av misstänkta lymfom utförs tvåfärgs-, trefärgs- eller fyrfärgsundersökningar antigenuttryck. Enfärgsundersökning är inte tillfyllest. En subjektiv bedömning av antigenuttryck bör göras i: avsaknad, svagt, normalt eller förhöjt. Vid misstänkt perifert B-cellslymfom undersöks uttrycket av följande antigen på B-celler: κ, λ, IgM, IgG, IgD, CD 45, HLA-DR, CD 5,CD10, CD23; misstänks hårcellsleukemi dessutom CD 25, CD11c samt CD 103; misstänks prolymfocytleukemi kompletteras med FMC7. Vid misstänkt perifert T-cellslymfom undersöks uttrycket av följande antigen på T-celler: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD15/56 och HLA-DR, i utvalda fall kompletteras med CD 1a, TCRαβ/γδ och intercellulärt TdT. Cytogenetik Cytogenetisk undersökning kan vara av värde i vissa fall. Exempelvis kan nämnas påvisande av specifika kromosomtranslokationer vid misstänkt Burkitt s lymfom eller med PCR-undersökningar påvisa monoklonalitet för gener för tung eller lätt Ig-kedja eller olika T-cellsreceptorer. Maligna lymfom 10

Utredning efter fastställd diagnos Utredning efter fastställd diagnos När diagnosen är etablerad görs en utredning för att kartlägga sjukdomens utbredning %stadium& och för att skapa underlag för prognostisk bedömning och terapival. Anamnes Hereditet. Hjärt-lunganamnes. Autoimmun sjukdom? Virusinfektioner? Yrkesanamnes. B-symptom? Performance status ' anamnes %se separat kapitel&. Status Ange performance status. Inspektion munhåla/svalg %tonsiller&. Palpation av lymfkörtelregioner %ange största bidimensionella cm-mått inom varje region&. Palpation lever, mjälte och testis. Laboratorieprov Hb, LPK, TPK, Diff, SR, Na, K, s-alb, Ca, kreatinin, urat, ASAT, ALAT, ALP, bilirubin, LD, S-proteinelfores, urinsticka. HIV- och hepatitserologi %för riskgrupper&. Graviditetstest %om behandling planeras&. Undersökningar Lungröntgen CT buk/bäcken med max 1 cm snittavstånd. Lymfkörtel med en transversell diameter >1 cm skall betraktas som patologiskt förstorad. De största lymfkörtlarna skall på CT storleksangivas med 2 mått i axialplanet. CT thorax. Vid aggressiva lymfom med kurativ målsättning. Hos övriga endast vid misstänkt lokaliserat lymfom där radioterapi planeras. Benmärgsbiopsi och utstryk %ej flödescytometri rutinmässigt vid stadieindelning&. Unilateralt tas en eller flera, ej komprimerade märgbiopsier till minst 2 cm:s totallängd, med 8 Gauge-instrument. Materialet fixeras i neutral 4 % formaldehydlösning. Ej benmärgsundersökning rutinmässigt vid Hodgkins lymfom stadium IA-IIA. Ej cytologi rutinmässigt vid DLBCL om normala perifera blodvärden. Övriga eventuella undersökningar/åtgärder Odontologisk undersökning, om radioterapi mot munhålan eller intensiv cytostatikabehandling planeras. ÖNH-bedömning vid ventrikellymfom, vid misstanke på lymfom i ÖNH-området eller för att utesluta ÖNH-engagemang vid misstänkt lokaliserat subdiafragmalt lymfom. CT hals om radioterapi planeras mot huvud/halsregionen %skall göras före start av cytostatikabehandling&. Maligna lymfom 11

Utredning efter fastställd diagnos Ultraljud (UL) lever/mjälte om normal CT buk vid Hodgkins lymfom eller vid CT misstänkta fokala förändringar. Esofago-gastro-duodenoskopi med px: vid gastrointestinalt lymfom samt vid lymfom i Waldeyers svalgring %tonsiller, tungbas, nasofarynx&, thyreoidea eller spottkörtlar. Liquorcytologi vid misstanke om CNS-engagemang %rekommenderas även immunofenotypning&, vid CNS-nära växt %gäller Diffust storcelligt B-cellslymfom& samt i samband med att CNS-profylax inleds %se separat kapitel&. Finspetspunktion av lymfkörtel, om stadietillhörigheten påverkas av utfallet MR vid misstanke om engagemang av CNS, spinalkanal, skelett/mjukdelar/ryggrad. Pleura- eller ascitestappning, för cytologi och immunofenotypning, endast om stadietillhörigheten påverkas av utfallet. Tunntarmspassage, tunntarmsendoskopi eller coloskopi %eller colonröntgen& vid riktad misstanke. Tarmväggsinfiltration ses sällan på CT. Crom-EDTA clearance: om behandling med karboplatin eller cisplatin planeras. EKG Längd & vikt CVK (eller Port-a-Cath) Perukremiss Kontakt med IVF Lab, se kapitlet Fertilitetsbefrämjande åtgärder Anmälan till Cancerregistret och Onkologiskt Centrum Maligna lymfom 12

Stadieindelning och prognosbedömning Stadieindelning och prognosbedömning Stadieindelning Nodala lymfom Stadieindelning enligt Ann Arbor %se skiss& %1&, modifierad i Cotswald %2&: I Engagemang av en lymfkörtelregion. II Engagemang av två eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma eller lokaliserat engagemang av extranodalt organ/vävnad och en eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma %II E&. III Engagemang av lymfkörtelregioner på båda sidor diafragma eller lokaliserat engagemang av extranodalt organ/vävnad och lymfkörtelregioner på båda sidor diafragma %III E&. IV Se extranodala lymfom Suffixet E avser endast lokal växt per continuitatem till omgivande extranodal vävnad. Kommentar: Mjälte, tymus och Waldeyers svalgring räknas som nodala manifestationer. För mjältengagemang krävs enligt Cotswold-konsensus antingen palpabel mjälte ensamt eller om tveksamt palpabel även radiologiskt verifierad förstoring eller multipla fokala defekter %ej cystiska; ej vaskulära&. Maligna lymfom 13

Stadieindelning och prognosbedömning Primära extranodala lymfom (= Pe) Stadieindelning enligt Musshoff!3-4", modifierad av Nordiska Lymfomgruppen 1997: Pe I Lokaliserat primärt engagemang av ett extranodalt organ!dock ej lever, benmärg, meningier, pleura, peritoneum". Pe II E Som PeI men med direkt överväxt på ett omgivande organ. Pe II 1 Primärt engagemang av ett extranodalt organ med spridning till närmaste regionala lymfkörtlar.!ex: thyreoidea plus näraliggande lgll på samma sida; paragastriska lgll vid ventrikellymfom; paraintestinala vid tunntarmslymfom". Pe II 1E Som Pe II1 plus direkt överväxt på ett omgivande organ. Pe II 2 Primärt engagemang av ett extranodalt organ med spridning till lymfkörtlar bortom de närmaste regionala, men på samma sida om diafragma.!ex: mesenteriella vid tarmlymfom; paraaortala, paracavala, inguinala, iliacala för övriga i buken". Pe II 2E Som Pe II2 samt direkt överväxt på ett omgivande organ. IV Diffust eller disseminerat engagemang av minst ett extranodalt organ, med eller utan lymfkörtelengagemang. Till stadium IV hör: lymfom i benmärg, lever eller meningier liksom cytologi-positiv ascites eller pleuravätska. För leverengagemang krävs multipla fokala defekter!ej cystiska; ej vaskulära", påvisade med både CT och ultraljud!om ej vävnadsprov gjorts". engagemang av minst två extranodala organ utan kontakt med varandra, oavsett lokalisation till ena eller båda sidorna av diafragma. Inkluderar två eller flera icke-näraliggande tumörer i tarmen, t.ex. i colon + tunntarm. primärt extranodalt lymfom med nodalt engagemang på andra sidan diafragma!t.ex. ventrikel+ supradiafragmala lgll". Tolkningssvårigheter föreligger vid hudlymfom. En riktlinje kan vara att lokaliserad sjukdom!pe I" skall kunna rymmas inom ett strålfält. Om ej, stadium IV. B-symptom A = Avsaknad av B-symptom. B = Förekomst av minst ett av följande: Viktminskning >10% av kroppsvikten senaste halvåret, utan annan påvisbar förklaring. Feber >38 grader senaste månaden, utan annan påvisbar förklaring. Återkommande nattliga svettningar senaste månaden. Bulkig sjukdom ( bulky ) Bulkig sjukdom anses föreligga i mediastinum om maximalbredden av tumör på lungröntgen 1/3 av den inre transversella thoraxdiametern i höjd med Th 5-6. I övrigt om en enskild körtel/tumör eller ett körtelkonglomerat >= 10 cm i dess största utbredning. Maligna lymfom 14

Stadieindelning och prognosbedömning, Remissionsbedömning Performance status enligt ECOG-skalan: 0. Klarar all normal aktivitet utan inskränkning. 1. Symptom men uppegående hela dagen. Klarar endast lätt arbete. 2. Helt arbetsoförmögen. Säng- eller stolsbunden <50 % av dagen. Klarar ADL. 3. Säng- eller stolsbunden >50 % av dagen. Begränsad ADL. 4. Helt säng- eller stolsbunden. Behöver hjälp med all ADL. International prognostic index (IPI) IPI definierar prognostiskt ogynnsamma riskfaktorer vid diagnos, avseende både sjukdomsfri och total överlevnad $5%. ålder >60 år, förhöjt S-LD, performance status $ECOG% 2-4, stadium III-IV, >1 extranodal manifestation $benmärg, GI-kanal, lever, lunga, CNS, övriga%. IPI Lågrisk : Låg $L% = 0-1 och intermediärt låg $LI% = 2 riskfaktorer. Högrisk : Intermediärt hög $HI% = 3 och hög $H% = 4-5 riskfaktorer. Åldersjusterad IPI : förhöjt S-LD performance status $ECOG% 2-4 stadium III-IV Lågrisk : L = 0 och LI = 1 riskfaktor Högrisk : HI = 2 och H = 3 riskfaktorer Remissionsbedömning Remissionsbedömning innebär utvärdering av given behandling. Vid kurativ målsättning eller där man i övrigt eftersträvar en komplett remission, är den definitiva remissionsbedömningen efter avslutad planerad behandling extra viktig. Ange responsgrad enligt responskriterierna nedan. Underlag: undersökning av alla initialt engagerade lokaler. Klinisk undersökning, CT och benmärgs-pad inkl immunhistokemi och cytologi utgör underlag för remissionsbedömningen och responskriterierna. Flödescytometriska eller molekylärgenetiska undersökningar ingår inte rutinmässigt. Responskriterier enligt Cheson SPD = summan av produkterna av största diametrarna De största patologiska körtlarna på CT, indexlesionerna, mätes i två mot varandra vinkelräta mått i horisontalplanet så att en produkt kan erhållas. Summan av dessa produkter blir SPD. Samma lesioner mäts sedan ånyo inför remissionsbedömningen. Även den kranio-kaudala utbredningen anges. Maligna lymfom 15

Remissionsbedömning CR (= komplett remission) Fullständigt försvinnande av alla kliniska, laboratoriemässiga och radiologiska %CT& lymfomtecken. Alla lymfkörtlar måste ha minskat i storlek till max 1,5 cm i största transversella diameter för körtlar som initialt var >1,5 cm. För patologisk lymfkörtel som initialt var maximalt 1,5 cm stor, gäller minskning till max 1,0 cm i största transversella diameter eller minskning med mer än 75% av SPD. Förstorad mjälte måste ha minskat i storlek på CT och får ej vara palpabel. Makroskopiska noduli i mjälte, lever eller i andra organ skall ha försvunnit. Initialt benmärgsengagemang måste ha försvunnit, med morfologisk och immunhistokemisk bedömning av biopsi %minst 20 mm&. CRu (= komplett remission, osäker) Fullständigt försvinnande av alla kliniska, labmässiga och radiologiska lymfomtecken %som CR&, men med: Kvarstående lymfkörtelmassa större än 1,5 cm i största transversella diametern men där SPD har minskat med mer än 75%. Individuella körtlar som tidigare var konfluerande, måste ha minskat med mer än 75% i SPD jämfört med storleken av originalmassan. Tveksamt benmärgsfynd med ökat antal eller storlek av lymfatiska celler utan säker atypi. PR (= partiell remission) Minst 50% ' ig reduktion av SPD hos de största patologiska lymfkörtlarna. Ingen storleksökning av lever eller mjälte. Minst 50% ' ig minskning av SPD hos fokala mjält- och leverförändringar. Inga B-symptom. Inga nya tumörmanifestationer. Benmärgsbilden kan ej mätas och är därför inget PR-kriterium. SD (= stabil sjukdom) Reduktion mindre än för PR enligt ovan, men inte progressiv sjukdom. PD (= progressiv sjukdom) För patient i PR eller nonresponder : Nytillkommen tumörmanifestation %under eller i slutet av behandlingen& eller minst 50% ' ig ökning av SPD från nadir av någon tidigare patologisk körtel. Recidiv (= relaps, återfall) För patient i CR eller CRu: Nytillkommen tumörmanifestation eller minst 50% ' ig ökning av största diametern hos någon tidigare identifierad körtel >1cm eller minst 50% ' ig ökning av SPD hos fler än en körtel. Maligna lymfom 16

Uppföljning / kontroller Uppföljning / kontroller Flertalet lymfompatienter följs upp på behandlande klinik. Patienter med KLL Binet A och utvalda äldre patienter med indolenta, ej behandlingskrävande lymfom, kan med fördel ofta kontrolleras inom primärvården. Indolenta lymfom Högst varierande kontrollfrekvens %var 3:e mån- årskontroller&. Klinisk undersökning, blodprover %inkl blodstatus, LD, alp, krea&. CT och andra undersökningar bara vid misstanke om recidiv/progress. Aggressiva lymfom: Kliniska kontroller och blodprover %inkl blodstatus, LD, alp, krea& var 3:e månad år 1-2 efter primärbehandling, var 4:e månad år 3, var 6:e månad år 4-5, därefter årskontroller enligt individuell bedömning. CT och andra undersökningar bara vid misstanke om recidiv. Om radioterapi givits mot hals eller mediastinum, tillkommer kontroller enligt nedan. Hodgkins lymfom Kliniska kontroller och blodprover %SR, blodstatus& var 3:e månad år 1 efter primärbehandling, var 4:e månad år 2 '3, var 6:e månad år 4-5, härefter erbjuds patienten årskontroller %ej nödvändigt om nedanstående kan uppfyllas på annat sätt&. Primärt positiva undersökningar görs om efter 1 år. CT görs därutöver enbart vid misstanke om recidiv. Dessutom gäller för patienter som erhållit radioterapi mot hals respektive mediastinum: Thyroideastatus kontrolleras årligen om thyroidea bestrålats. Mammografi rekommenderas årligen, med start 10 år efter avslutad primärterapi, om någon del av brösten bestrålats hos en patient före 30 års ålder. Vid symtom görs UCG eller spirometri ' kardiella och pulmonella komplikationer så pass sällsynta att det inte motiverar rutinmässig undersökning. Stamcellstransplanterad patient CT och andra undersökningar som gjordes vid den definitiva remissionsbedömningen före transplantationen, görs om 3 månader efter transplantationen, för rapport till transplantationsregistret. I övrigt se ovan. Maligna lymfom 17

Speciella behandlingsproblem Vena cava superiorsyndrom Speciella behandlingsproblem Vena cava superior syndrom är ett ofta akut livshotande tillstånd som kan uppstå vid flera olika tumörtyper. Vid lymfom rör det sig oftast om mediastinal tumörväxt som komprimerar och förhindrar flödet i vena cava superior. Akut ges högdos steroider och om lymfomdiagnosen är känd även kausal behandling. Akut radioterapi kan övervägas men tumören är oftast kemosensitiv varför cytostatikabehandling blir förstahandsval. Profylax mot tumörlyssyndrom. Ryggmärgskompression Ryggmärgskompression bör oavsett orsak snabbt behandlas med steroider och nivådiagnostiseras %CT eller helst MR&. Därefter skall snabb kontakt tas med närmaste onkologklinik alternativt neurokirurgisk klinik. Är lymfomdiagnosen klar och man antingen har en tidigare obehandlad patient alternativt en känd kemosensitiv lymfomsjukdom, är cytostatikabehandling det snabbast behandlingsalternativet. Den fortsatta behandlingsuppläggningen inklusive eventuell radioterapi skall diskuteras med regional onkologisk klinik. Tumörlyssyndrom Tumörlyssyndrom kan förekomma vid behandling av alla lymfom %samt leukemier& med stor tumörbörda. Risken är dock störst vid aggressiva lymfom. Syndromet beror på det snabba tumörcellssönderfallet och kan utvecklas redan innan cytostatikabehandling är insatt. Observera att även antikroppsbehandling kan utlösa detta, framför allt vid högt antal cirkulerande tumörceller. Tumörlys leder till hyperuricemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi och hypokalcemi samt varierande grad av uremi. Vid fullt utvecklat syndrom uppvisar patienten matleda, kräkningar, andnöd, njurpåverkan samt cirkulatorisk påverkan. Förebygg med allopurinol, riklig vätsketillförsel och tillförsel av natriumbikarbonat samt, om stor tumörmassa vid aggressivt lymfom, behandling med högdossteroider några dagar före cytostatikastart, eventuellt i kombination med en dos vincristin. I enstaka fall med mycket hög risk för tumörlyssyndrom, framför allt vid Burkitts lymfom, överväg rasburikas i.v. Noggrann kontroll av diures och elektrolytstatus. Vid svår njurpåverkan skall dialys snabbt sättas in. Kontinuerlig kontroll av vitala funktioner och lab. prover. Maligna lymfom 18

Fertilitetsbevarande åtgärder Fertilitetsbevarande åtgärder Radioterapi och cytostatikabehandling kan nedsätta eller helt slå ut fertiliteten hos både kvinnor och män. Kombination av dessa behandlingsformer har en additiv negativ verkan. Radioterapi I samband med radioterapi bör man minimera gonaddosen. Hos män kan detta innebära att man vid gonadnära strålfält använder blyskydd över testiklarna och hos kvinnor att man överväger ovarietransposition. Man bör eftersträva en gonaddos <5 Gy. Känsligheten för strålning hos kvinnor stiger påtagligt efter 25 års ålder. Tänk på risken för spridd strålning. Cytostatika Det är främst alkylerare såsom cyklofosfamid, melphalan och klorambucil som tillskrivs gonadskadande effekt, men även cisplatin och vincaalkaloider. Kombinationsbehandlingar är också klart fertilitetsnedsättande. Den negativa effekten ökar med ökande doser, dvs. en additiv effekt ju mer behandling som ges. I fall av högdosbehandling kommer dock den skadande effekten inom något dygn. Man har även sett att TBI i samband med konditionering inför stamcellstransplantation kan ge förändringar i angioarkitekturen i endometrieslemhinnan, vilket skulle kunna försvåra eller omöjliggöra implantation av ägg och därmed minimera chanserna för graviditet. Spontan återhämtning av fertilitet efter radioterapi/cytostatika förekommer, varför patienten trots allt bör rekommenderas antikonception om barnönskan ej föreligger. Rekommendationer Män Alla män i fertil ålder bör erbjudas spermienedfrysning innan behandlingsstart. Befruktning med nedfrysta spermier kan sedan i princip enbart ske med hjälp av in vitro-fertilisering %IVF& och intracytoplasmatisk spermieinjektion %ICSI&, med lyckosamt resultat i bästa fall hos 50% av fallen. Man finner att många män i samband med spermieinfrysningen har en sänkt spermiekoncentration och ibland försämrad kvalitet. Dessa bör dock ändå erbjudas nedfrysning då man även vid mycket dåligt prov kan få en befruktning till stånd med ICSI. Bedömning av nytt spermaprov bör göras 1-2 år efter avslutad behandling om barnönskan finns och om kvaliteten bedöms god kan fryst material kastas. Kvinnor Det är fortfarande oklart hur skyddande hormonmanipulation är för oocyterna. Generella behandlingsrekommendationer finns inte men följande kan övervägas och gäller enbart kvinnor i fertil ålder med barnönskan. Patienten informeras om risken för infertilitet. Patienten står på p-piller: Om ingen klart ökad trombosrisk %utöver de kända riskerna med p-piller samt tumörsjukdom& anses föreligga kan hon rekommenderas att stå kvar på p-piller. Maligna lymfom 19

Fertilitetsbevarande åtgärder Patienten står ej på p-piller: 1& Insätts på p-piller %obs! se ovan& 2& Insätts på GnRH analog %spray&. Ett större ingrepp med bortfallssymptom men mindre trombosrisk. Biverkningarna är helt reversibla. Om man bedömer att den planerade behandlingen innebär en stor risk för infertilitet och i de fall kvinnan har en fast partner och ett eller inget barn samt att tillståndet inte påkallar omedelbar behandlingsstart, bör paret erbjudas samtalskontakt med representant på fertilitetsenheten Sahlgrenska Sjukhuset. Man kan då diskutera kryoförvaring av fertiliserade oocyter. För detta krävs ofta 3-6 veckors tid. I de fall tid för hormonstimulering ej finns, men kvinnan är nära ägglossning kan punktion av spontant utvecklad follikel och nedfrysning av enstaka embryon ske, dock med sämre graviditetsmöjligheter. Kryoförvaring av ovarialvävnad har utförts men är inte i klinisk praxis någonstans. Inga protokoll förs över detta i Sverige. Oocytdonation för IVF-behandling är tillåten i Sverige f o m 2003. Behandlingen kräver IVF-teknik, hormonstimulering samt normal endometrieslemhinna. Behandlingen är även tillgänglig i Danmark, Finland, samt i en rad andra länder. Praktiska råd Använd originalremiss. Remisser och provtagningsutrustning för spermaprov inför nedfrysning kan beställas från: IVF Lab. Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska telefon 031-342 36 12. Omhändertagande av prov kan ske med mycket kort varsel, men man behöver ha förvarning någon dag innan. Patienterna skall vara testade och negativa för Hepatit och HIV då man inte annars kan omhänderta dessa prov. Man kan också vända sig till kollegor på IVF-enheten för diskussion kring det som inte är klinisk rutin. Någon av dessa kan nås via barnmorska på enheten &telefon 031-3423130' och oftast kan någon inom en vecka ha telefonkontakt eller personligt möte med patienten. Kollegor på IVF-enheten som kan kontaktas är: Doc. Inger Bryman, Doc. Lars Nilsson, Prof. Christina Bergh, Dr Göran Westlander. Maligna lymfom 20

CNS-profylax, Infektionsprofylax CNS-profylax Profylaktisk intrathekal cytostatikabehandling vid lymfoblastlymfom och Burkitts lymfom vid transformerat lymfom vid DLBCL med engagemang av testis, benmärg %ej småcelligt&, sinus eller vid engagemang av minst två extranodala lokaler Vid profylaktisk intrathekal behandling tas prov för cytologisk underökning, dock rekommenderat bara i samband med första behandlingen %senare endast om CNSlymfommisstanke&. Infektionsprofylax Antibakteriell profylax: Den neutropeni som ses efter cytostatikabehandling mot lymfom kan i många fall vara uttalad %neutrofiler < 0,5 x 10 9 /l & men pågår oftast bara några dygn. Generell antibiotikaprofylax är inte motiverad. Profylax mot i första hand gramnegativa bakterier under den neutropena perioden kan dock komma ifråga om en långdragen, grav neutropeni förväntas eller om patienten efter tidigare cytostatikakur haft en svår bakteriell infektion. I dessa fall används i första hand ciprofloxacin. Profylax med G- eller GM-CSF rekommenderas inte. Profylax inför tandingrepp: Inför odontologisk undersökning/åtgärd rekommenderas tabl amoxicillin i endos till neutropena patienter %750 mg 4 st 1 tim före undersökning&. Efter tandutdragning eller andra ingrepp med kvarstående såryta och neutropeni rekommenderas fortsatt profylax med amoxicillin 750 mg x 2 under 7 dagar. Profylax mot herpes simplex och pneumocystis jerovecii: Tabl. acyklovir 400mg 1 x 2 dagligen rekommenderas: som sekundärprofylax efter nyligen genomgången herpes simplexinfektion och pågående cytostatika- eller steroidbehandling Tabl. Bactrim forte 1x2, 2 dagar/vecka rekommenderas: som sekundärprofylax efter genomgången pneumocystis-infektion %profylax minst 6 mån efter avslutad behandling, eller längre tid om kvarstående grav T- cellsdefekt& Dessutom rekommenderas profylax med tabl. acyklovir 400mg 1 x 2 dagligen och tabl. Bactrim forte 1x2, 2 dagar/vecka vid behandling med alemtuzumab; överväg högre dos acyklovir, exvis 400mg x 3 %6 månaders profylax& efter autolog stamcellstransplantation %6 månaders profylax& * vid behandling med fludarabin-regim eller cladribin, om samtidig steroidbehandling eller om steroider nyligen givits eller om annan cytostatikabehandling nyligen har givits %6 månaders profylax& Maligna lymfom 21

Infektionsprofylax vid behandling av perifera T-cellslymfom vid behandling med hyper-cvad Om sulfaallergi: Innan annan mer resurskrävande profylax övervägs, får risken för pneumocystis-infektion värderas för varje enskild patient. Om aktuellt med profylax, rekommenderas i första hand inhalation pentamidin 150 mg varannan vecka eller 300 mg var 4:e vecka. *& Om transplanterad patient exponeras för varicella-zostervirus, rekommenderas profylax under den smittsamma perioden %ex.vis med tabl. valaciklovir 500 mg 1 x 2 dagligen&. Annan svampprofylax Profylax med fluconazole eller andra antifungala medel med systemeffekt rekommenderas ej, annat än i undantagsfall %ex.vis hos patient med genomgången invasiv svampinfektion och pågående tung cytostatikabehandling&. Istället för profylax, rekommenderas hos övriga riskpatienter %långdragen grav neutropeni, steroidbehandling& täta kliniska kontroller och intermittenta kolonisationsodlingar %svalg, urin, feces&. Maligna lymfom 22

Stamcellstransplantation Stamcellstransplantation Indikationer för stamcellstransplantation Autolog stamcellstransplantation Aktuell för patienter med biologisk ålder 65 år och med cytostatikakänslig sjukdom samt uppnådd PR eller CR. Diffust storcelligt B-cellslymfom Recidiv efter initial behandling. PR efter initial behandling. Observera: Kvarvarande lymfom skall vara PADverifierat. Follikulärt lymfom Recidiv efter CHOP-behandling Transformerat lymfom Hodgkins lymfom Recidiv efter initial full cytostatikabehandling. Patienter med recidiv efter begränsad behandling för stadium I-II kan komma ifråga för full cytostatikabehandling alt. stamcellstransplantation ' den kliniska bilden får avgöra. Tidiga recidiv %< 1 år& kan också vara aktuella för allogen transplantation ' se nedan. PR efter initial behandling. Observera: Kvarvarande lymfom skall vara PADverifierat. Rekommenderade studier Nordiskt protokoll för perifert T-cellslymfom %första remission& Nordiskt protokoll för mantelcellslymfom %första remission& EBMT-protokoll för KLL %andra remission& Allogen stamcellstransplantation Konventionell allogen stamcellstransplantation rekommenderas vid recidiv av lymfoblastlymfom och Burkitt-lymfom. För övrigt saknas klara indikationer för allogen stamcellstransplantation. Sådan behandling, med reducerad konditionering, kan dock vara indicerad för vissa patienter. Stamcellstransplantation med reducerad konditionering bör övervägas vid: FL, MCL och KLL med recidiv efter autolog stamcellstransplantation %för KLL även recidiv efter purinanalogbehandling& eller refraktär sjukdom enligt GITMO-studien % 60 års ålder; syskondonator&. Om syskondonator saknas, kan transplantation med obesläktad donator vara aktuell för ung patient, utanför ramen för pågående studie %< 40 års ålder&. T-PLL i CR 1 Hodgkins lymfom med recidiv efter autolog stamcellstransplantation, vid primärt refraktär sjukdom eller vid snabbt recidiv %inom 1 år efter första CR&, %EORTC-studie: 65 år ' syskondonator; < 40 år ' obesläktad donator&. Maligna lymfom 23

Radioterapi Radioterapi Radioterapi ges med kurativ målsättning vid lokaliserat lymfom; primärt vid indolenta och efter kortvarig cytostatikabehandling vid aggressiva lymfom och Hodgkins lymfom. Radioterapi kan också ges med palliativ målsättning. Radioterapi kan ges antingen med fotoner där energiinnehållet bestämmer penetrationsdjup och jämnhet i dosdistribution inom ordinerat område eller med elektroner där hudprocesser eller hudnära processer %t.ex. i revben& behandlas utan risk för någon högre dos till underliggande strukturer. För att reducera akuta biverkningar ges behandlingen uppdelad i fraktioner med en behandling per dag %ej helger&. I enstaka fall %snabbt prolifererande tumörer& kan två fraktioner ges per dag. En vanlig slutdos vid lymfom är 30-44 Gy uppdelat i 2 Gy fraktioner. Detta innebär en behandlingstid på 3-5 veckor. Palliativt syftande behandlingar kan beroende på lokal etc. ges under kortare tid med högre dos per fraktion. Vissa mindre hudlesioner kan behandlas med s.k. närbestrålning %röntgenenergi&. Vid planering av radioterapin måste hänsyn tas till normala vävnaders tolerans. Riktlinjer är för ryggmärg ca 45 Gy, njure och lunga 15 Gy, lins 5-10 Gy, CNS %beroende på ålder& 45-50 Gy, gonader 5 Gy; allt detta i fraktioner om 2 Gy. Hänsyn måste alltid tas till volym och eventuell tidigare behandling. Behandlingsfält, huvudregel: Involved field skall användas. Detta innebär att en hel region enligt Ann Arbor inte rutinmässigt skall behandlas och ej heller närliggande regioner. Clinical Target volume %CTV& = Ursprunglig tumörutbredning %Gross Tumour Volume%GTV& + 3 cm:s marginal kranialt och kaudalt. Laterala begränsningen bestäms av omkringliggande vävnaders känslighet för radioterapi. Om cytostatikabehandling har givits före radioterapi, kan laterala begränsningen minskas till resttumör plus minst 1 cm: s marginal. För patienter som fått kort cytostatikaregim gäller minskning av laterala begränsningen i princip endast för patienter med sjukdomsengagemang i mediastinum eller paraaortalt i njurhöjd. För att kompensera för patientrörelser m.m. adderas ytterligare 1 cm till CTV vilket innebär att Planning Target Volume %= PTV& blir 4 cm kranialt och kaudalt samt 2 cm lateralt. Vid extranodalt engagemang måste ibland marginalen modifieras %t.ex. orbita, parotis, ventrikel&. Stråldos Lokaliserad sjukdom, nodala och extranodala lymfom: 30 Gy vid indolent histologi och 30-40 Gy vid aggressivt lymfom %44 Gy om ingen cytostatikabehandling har givits eller enbart PR har uppnåtts på cytostatika, alternativt cytostatikarefraktär sjukdom&. Se respektive sjukdomsentitet. Specialfall, exempel: Testislymfom och indolenta orbitalymfom 24 Gy Maligna lymfom 24

Radioterapi Lymfom i skelett Plasmocytom 40-44 Gy 54 Gy %om lokalen tillåter& Konsoliderande syfte Fraktionering 2 Gy. Slutdos 36 Gy. Vid restförändringar efter avslutad cytostatikabehandling för stadium II-IV aggressivt lymfom, se respektive sjukdomskapitel. Palliativt syfte Diskussion med strålbehandlande enhet. Såväl begränsade som extensiva fält kan ges. Lämplig fraktionering och slutdos får bedömas individuellt baserat bland annat på tumörlokalisationen. Även en relativt skör patient kan få en god smärtpallierande effekt av en engångsfraktion mot exempelvis en skelettdestruktion utan större biverkningsrisk. Att tänka på: Inför ställningstagande till radioterapi bör följande framgå av remissen: Tidigare radioterapi? Efter beräkning av biologisk effekt av tidigare given behandling kan samma lokal eventuellt behandlas mer än en gång. Allmäntillstånd. Kan patienten medverka? Given cytostatikabehandling samt när denna gavs. Substanser som kan potentiera strålreaktion och t o m orsaka vävnadsnekros är f fa gemcitabin, cytarabin, antracykliner men även interferon, thalidomid och substanser med generell T-cellstoxisk effekt %purinalanaloger mfl&. Bleomycin-behandling medför ökad pneumonit/fibros-risk vid efterföljande radioterapi mot lungvävnad. Sätt ut dessa substanser, om möjligt, minst 2-3 veckor innan radioterapi. Andra viktiga punkter: Inför radioterapi %som del i primärbehandling& vid halslymfom - glöm ej bort CT hals och ÖNH-konsult. Skall radioterapi ges som enda modalitet rekommenderas biopsier från epifarynx samt tonsiller. Föregås radioterapin av cytostatikabehandling %fr.a. aggressiva lymfom& tas biopsier av öronläkaren enbart vid makroskopiskt förändrade partier. Tandläkare skall konsulteras vid strålbehandling mot huvud/halsregionen %tandsanering, kariesprofylax&. Skall ventrikeln strålbehandlas bör detta föregås av ett selektivt radiorenogram %samt bedömning av den globala njurfunktionen& för att bedöma höger njures funktion. Radiorenogram är också önskvärt inför bestrålning av stora bukfält. Spirometri och UCG bör göras inför bestrålning av mediastinum om primärtumören ligger ut i lungvävnad eller invid hjärtat. Maligna lymfom 25