Psykofarmakologi vid Ångeststörningar

Psykofarmakologi vid Ångeststörningar Tord Ivarsson tord.ivarsson@r-bup.no 1

Depression Översikt: ångest, depression och neuropsykiatri Ångeststörningar Depression PTSD Panik SAD Gemensamma drag Social Fobi OCD GAD Neuropsyk ASD Gemensamma Tics/ ADHD drag? Tourette MR Spec. Fobi Depression - Rädsla/ångest Samma åtgärder effektiva SSRI-KBT Samma underlag sannolikt Upprepa/tics/Stereotypi Svag SSRI-E/RP Samma underlag? 2

Inlärningsteoretiska aspekter Ångeststörningar Negativ förstärkning Undvikande Ältande Ritualer Repetiva beteenden Avleda sig Positiv förstärkning har ingen/sekundär roll Neuropsykiatri Positiv förstärkning Ritualer Repetiva beteenden Negativ förstärkning Undvikande (ex. socialt samspel) 3

Ångest-Ångest Två huvudkomponenter vid Ångestsyndrom Rädsla/ falskt alarm Amygdalasyst Bekymmer/farhågor Antecipatorisk Ängslan div. CSTC-loopar Kognition Baciller (ex.) Separationer Social missl. Social skam Typ av Utlösande Situatione r Andra Symptom SDR Toa-knopp Handtag Handtvätt Tvivel, överdrivet ansvar OCD Skoldags Barnvakt Utbrott, vädja HV, magont Sömn, ensam SAD Klassiska Prestera Vard. interaktion m kamr. HV, magont Sömn, spänd, irritabel GAD Tala i klassen Tala m främling Undvika, HV, magont utbrott SocAnx

Amygdala en kärna att räkna med Amygdala-systemet finns hos däggdjur Direkt information om hot från Thalamus minnen om hot lagrat i generna Information om hot från corticala strukturer - inlärt OFC reglerar Amygdala Kontakt med stort antal sub-kortikala och centrala funktioner Kroppsliga funktioner påverkas på ett genomgripande sätt

Amygdala en kärna att räkna med Amygdala-systemet finns hos däggdjur Minnen om hot man erfarit aktiveras i Situationer som påminner Livsnödvändig i Environment of Evolutionary Adaptedness Aktivering i S man agerar på kan förstärka R Kontakt med stort antal subkortikala och centrala funktioner = Alarm Påverkas av flertalet transmittorer/stresshormon Serotonin (SSRI effekt på alarm) GABA (fasisk BZP: tonisk ej BZP) alkohol... love that wine...

Hot på abstrakt nivå CSTC loopar - hos däggdjur: Människan>primater> övr däggdjur>??>?? Tolkar information som reläas via Thalamus som potentiellt hot = bekymmer, farhågor.... Älta, undvika S, Information om hot sänds till Amygdala sensiterar?

SSRI verkningsmekanismer Serotonerga neuron verkar hämmande på alla nivåer av CSTC-loopar överaktiva loopar - positivt ex. älta, bekymmer, oro, antecipatorisk ängslan... underaktiva loopar - negativt ex. planering, mål i framtiden mm. Stabiliserare? ANL? OFC kontroll = KBT?

Insula en viktig del av cortex Insula is believed to process convergent information to produce an emotionally relevant context for sensory experience. Functional imaging experiments have revealed that the insula has an important role in pain experience and the experience of a number of basic emotions, including anger, fear, disgust, happiness and sadness Wikipedia 090913 Betinging S - R/S R - S R - i amygdala Betingning även i Insula? OCDspt med äckel/avsky svåra i E/RP SSRI-effekt i CSTC-loopar som omfattar Insula?

RCT med PLC för SSRI Author Treatm. Demogr Diag. Results Birmaher et al 2003 FLX (10-20mg/d) N =74, 7-17 SoP,(GAD) FLX > PLC SAD FLX = PLC Black & Uhde 1994 FLX (12-27 mg/d) N =15, 6-11 SM/SoP, AD FLX > PLC Beidel et al. 2007 FLX (-> 40 mg) N 139, 7-17 SoP FLX > PLC Rynn et al 2001 SER (50mg/d) N=22, 5-17 GAD SER > PLC Walkup et al. 2008 SER (-> 200 mg) N=488, 7-17 SAD, GAD SER,CBT>PLC CAMS CBT/CBT+SER/PLC SoP CO>SER,CBT 12 månader FU RUPP 2001 FLV (50-250 mg/d C, N = 128, 6-17 SoP, SAD, FLV > PLC (max 300 mg/d A GAD Wagner et al. 2004 PAX (10-50 mg/d) N= 319, 8-17 SoP PAX > PLC AD, avoidant disorder; GAD, generalized anxiety disorder; OAD, overanxious disorder; PLC, placebo; SM, selective mutism; SAD, separation anxiety disorder; SoP, social phobia.

RCT med PLC för TCA/SNRI Author Treatm. Demogr Diag. Results Berney et al 1981 CMI (40-75 mg/d) n = 51, 9-14 School refusal CMI = PLC Klein et al 1992 IMIP (75-275 mg/d) n = 21, 6-15 SAD +-Sch.phob. IMIP = PLC Gittleman-K 1971 & Klein Bernstein et al 1990 Alpraz (0.75-4.0 mg/d) IMIP (100-200 mg/d) n = 35, 6-14 School phobia w. IMIP > PLC Anx. Dis. IMIP (50-175 mg/d) n = 24,7-18 School refusal, Alpraz = SAD IMIP = PLC Graae et al 1994 Clonaz (0.5-2.0 mg/d) n = 15, 7-13 SAD Clonaz = PLC Simeon et al 1992 Alpraz (0.5-3.5 mg/d) n = 30, 8-17 OAD, AD Alprazolam = PLC Rynn et al. 2007 Venlaf (37.5-225 mg/d*) n=320, 6-17 GAD Venlaf>PCO March et al 2007 Venlaf (37.5-225 mg/d*) n=293, 8-17 SoP Venlaf>PCO * Beroende på vikt AD, avoidant disorder; GAD, generalized anxiety disorder; OAD, overanxious disorder; PLC, placebo; SM, selective mutism; SAD, separation anxiety disorder; SoP, social phobia.

Vad är effektstorlek (ES)? Weisz, IACAPAP Berlin, 2004 Vad är fördelen att uttrycka behandlingsresultat i ES? -skillnaden mellan behandlings- och placebo grp uttrycks i antal Standardavvikelser => måttet är oberoende av Mätmetod o av typ av patient varför olika behandlingar med olika patientgrupper kan jämföras

Effektstorlek SSRI SoP + GAD + SAD i alla kombinationer (utom 4 och 7) 1. KBT med Exponering för S av anständigt god kvalitet 2. KBT non-responders KBT+SSRI, men vilket SSRI? 1. Fluvoxamine 1.1 RUPP 2001 2. Fluoxetine 0.4 Birmaher 2003 3. Fluoxetine 0.67 Black&Uhde 94 4. Fluoxetine (0.4) Beidel 2007 5. Sertraline 1.9 Rynn 2001 6. Sertraline 0.45 Walkup 2008 7. Paroxetine (0.3) Wagner 2004 50-200 20 mg fix 12-27 anp ->40 mg 50 mg fix -> 200 mg 10-50 mg ES = (pre post)/sd

CAMS COMBO/Sertralin m=134 mg/d Sertralin m= 146 mg/d

CAMS en Benchmark -studie Ångest sdr Relativt stor placeborespons Påverkar ES storlek 13 poäng och mer = måttlig ångestnivå och en ångestdiagnos föreligger Walkup J et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0804633 Walkup J et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0804633

Effektstorlek (ES) Number needed to treat (NNT) Effektstorlek 95% CI COMBO 0.86 (0.56-1.15) sertraline 0.45 (0.17-0.74) KBT 0.31 (0.02-0.59) NNT COMBO 1.7 (1.7-1.9) sertraline 3.2 (3.2-3.5) KBT 2.8 (2.7-3.0)

Ångestsyndrom RUPP studien social fobi, separationsångest och generaliserat ångestsyndrom 8 veckors behandling med fluvoxamin 6-17 år,n=128 gav god effekt. The Research Unit on Pediatric Psychopharmacology N.Engl.J.Med. 344 (17):1279-1285, 2001. 17

KBTbehandling Program (Coping Cat) vid separationsångest, GAD, social fobi. 70% diagnosfria efter behandling mot 5% väntelista. Resultatet höll i sig efter 3-5 år. Kendall, J Consult Clin Psychology 1996,67:224-230 FRIENDS program for children N=71, 6-10 år gruppbehandling 69% diagnosfria efter behandling mot 6% väntelista. Manualer av Barrett på Australian Academic Press. Shortt, J. Of Clinical Child Psychology 2001, 30:585-596. 18

KBT+föräldraträning 54% diagnosfria mot 10% väntelista. Däremot ingen ökad effekt i gruppen som också fick föräldraträning. 79, 7-18 år. 12 veckors program Nauta, J Am Acad Child Adolesc Psych,2003,42:1270-1278 19

Ångestsyndrom RUPP Continuation study Fortsatt behandling med fluvoxamin i 6 månader: 1. 94% fortsatte att svara på fluvoxamin 2. 71% signifikant bättre efter byte till fluoxetin 3. 56% av de som inte svarat på placebo blev bättre på Fluvoxamine J. Child Adolesc. Psychopharmacol. Walkup et al. 2002, 12(3):175-188 20

CAMS Moderatorer av aktiva TX Preliminära analyser, många potentiella moderatorer risk för typ II fel ANCOVA för PARS Hispanic PBO > COMBO > CBT ADHD Sertralin > PBO > CBT Max CSR Sertraline < Combo = CBT CGI-S COMBO > Sertraline, CBT StateTrait Anx parent Sertraline > CBT = PBO Tx expect pat CBT, Sertraline > PBO, COMBO unaff. Tx expect parents Samma som ovan Family distress Combo > Sertraline = CBT > PBO* Family discord COMBO > Sertraline = CBT > PBO* *PBO ej påverkad, går dåligt för alla COMBO klarar flest situationer

Grupper: Comb Ser CBT PBO All Headache (n) 18 21 12 6 nterrupted sleep (n) 6 6 2 2 Fatigue (n) 3 8 0 3 ser/cbt.003 Sedation (n) 0 6 0 1 ser/cbt.001 Rastlöshet (n) 5 5 0 3 ser/cbt.03 Biverkningar CAMSstudien Suic Idea (n) 5 0 5 1 ser/cbt.06 Suic Att (n) 0 0 0 0 Walkup J et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0804633

CAMS Post TX och uppföljningar Slutsatser Behandlingsresultaten är hållbara Analyserat completers vs non-completers men resultaten är inte presenterade än Sertralinbehandlingen har ännu inte avslutats Vad ska man rekommendera? - 3 utmärkta behandlingsalternativ CBT? Mindre biverkningar/risker, ej utsättningsproblem Sertralin? Tolereras väl, problem vid utsättning när/hur? CBT+ Sertraline? Tolereras väl, bäst utfall, lättare utsättning än vid sertralin enbart? Okänsligast för terapistörande faktorer Sertralin i doser som närmar sig OCD

AACAP Guidelines: Recommendation 7 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) should be considered for the treatment of youths with anxiety disorders SSRIs have emerged as the medication of choice in the treatment of childhood anxiety disorders moderate to severe anxiety; impairment makes therapy difficult; partial therapy response poorer response in: greater severity of illness at baseline, family history of anxiety disorders 24 Connolly & Bernstein, 2007.

Meta SSRI efficacy & safety.001.08.001.001.01.001.001.001 Bridges 2007 25

Meta-analysis of Pharmacology of Anxiety Disorders (non-ocd) Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) scale as primary measure in all trials 2-4 months treatment duration Pooled rates of response 69% (95% CI, 65% to 73%) in antidepressant-treated participants 39% (95% CI, 35% to 43%) in those receiving placebo number needed to treat (NNT) of 3 (95% CI, 2 to 5) (Suicidal Ideation and Suicide Attempts (SI/SA) 1% medication/0.2% placebo; NNH of 143) All studies favored antidepressant treatment, yet large variation in the degree of benefit across trials Bridge, et al., 2007. 26

Meta-analysis of Pharmacology of Anxiety Disorders (non-ocd)..the strength of evidence.. supports the cautious and well-monitored use of antidepressant medications as one of the first-line treatment options, with the recognition that efficacy appears greatest for non-ocd anxiety disorders, intermediate for OCD, and more modest for MDD. Bridge, et al, 2007 27

Varför? ES: Anx > OCD > MDD MDD stor placebo respons i många studier, respons barn<adolescenter Farmakodynamik? Syndromets natur? Anx reglera ångest = undvikande OCD reglera ångest = undvikande + ritualer både öppna och dolda (t.ex. mentala ritualer) Etiologiska aspekter OCD Ds anknytning MDD mer negativ social situation/erfarenhet i anknytning och jämnåriga Barn DD etiologi <> tonår DD etiologi? Barn högre placebo respons 28

Andra LM vid ångest Guanfacine eller Clonidine Inga kontrollerade studier vid ångeststörningar Beakta som förstärkare vid SSRI då ångest med betydande autonom aktivering och/eller rastlöshet föreligger EKG, BLTR och följ puls Kan leda till svår återstudsande hypertension vid abrupt seponering Beakta vid samsjuklighet med Tourette, ADHD, Trichotillomani, andra impulsekontrollstörningar, Bipolär??, PTSD Beta-Blockare Beakta vid rädsla att uppträda/prata inför klass etc. vid social fobi (ej ktr studier hos unga) 29

Medicinering vid komorbiditet Depression: Om funktionsinskränkning - SSRI, beakta suicidalitet, + CBT ADHD: Förstahandsval - stimulantia + KBT. Om stimulantia förvärrar insomnia eller ängslan, Atomoxetine andrahandsval Buproprion och Venlafaxine. Guanfacine eller clonidine (EKG) för hyperaktivitet/ impulsivitet och bråk kring läggning. Alkohol bruk: Försiktighet med benzodiazepiner PTSD: SSRI + Guanfacine eller clonidine Bipolar störning: SSRI kan förvärra Sucheta Connolly AACAP 2005 30

Val av behandling vid ångestsyndrom Vilket handlingsutrymme har patienten i skarpa lägen? Ångesttolerans Coping strategier Begåvning/personlighet Hur ser patientens omvärld ut? Alltför stor anpassning tillåter undvikande, ger SR+ till kringskuret liv Alltför gränssättande buffrar ej pat s ångest/rädslor A/Ds anknytning Förstärker pat s oro i C/E eller D/U, CC anknytning Kamrater/skola SR+ Första linjen KBT med tillämpligt familjearbete Andra linjen läkemedel 31