Ångestsyndrom en uppdatering om kunskapsläget. Tord Ivarsson Docent Göteborgs Universitet, Forskare I, R-BUP Øst og Sør Överläkare

Transkript

1 Ångestsyndrom en uppdatering om kunskapsläget Tord Ivarsson Docent Göteborgs Universitet, Forskare I, R-BUP Øst og Sør Överläkare

2 Disposition Ångestsyndrom Därför behöver dessa barn ett bättre omhändertagande inom BUP* Ångestsyndrom och människans affekter: neurobiologi/etiologiska aspekter De klassiska ångestsyndromen i B&U-åren Samsjuklighet, förlopp och Behandling och evidens OCD i B&U-åren Samsjuklighet, förlopp och Behandling och evidens Kunskapsluckor och behov av fortsatt forskning *Se översikt av Serlachius et al. 2012

3 Ångestsyndrom i DSM V E 00 Separation Anxiety Disorder/SAD,SepÅ E 01 Panic Disorder E 02 Agoraphobia E 03 Specific Phobia E 04 Social Anxiety Disorder (Social Phobia) SAD/SoP E 05 Generalized Anxiety Disorder/GAD E Substance-Induced Anxiety Disorder E 12 Anxiety Disorder Attributable to Another Medical Condition E 13 Anxiety Disorder Not Elsewhere Classified

4 Symptom som ingår i ångestsyndromen Stahl (2013)

5 Överlappning mellan ångest- och affektiva syndrom SSRI ger symptomlindring inom båda grupperna och verksam psykoterapi (KBT) har parallella drag kognitivt arbete (KA)/aktivering respektive KA/exponering Stahl (2013)

6 Separationsångeststörning Tidig debutålder 4-8 år är vanlig Rädsla i separationssituationer som släpper om separationen hävs och så småningom kvar-stående ledsenhet. Vanlig orsak till skolvägran Påverkar funktionsförmågan Fritt efter Stahl (2013)

7 Generaliserad ångest Samma debutålder som MDD Störst överlappning med MDD i spt Motiv för ångesten familj, kompetens, kamraterrel. hälsa Påverkar funktionsförmågan Stahl (2013)

8 Social fobi Tidigare debutålder Övergår ofta i GAD och ger ökad risk för MDD. Motiv: bli kritiskt granskad i prestationssituationer Påverkar funktionsförmågan Stahl (2013)

9 OCD Påverkar funktionsförmågan Funktion att neutralisera faran/ängslan Mycket tidig debut förekommer (4 år) Vanligast år Fler än 60 olika OCD-symptom där obsessioner och kompulsioner matchar varann, dpck överdrivna eller irrationella (kontamin./renlighet Aggressiv/kontrollera Många andra associerade problem (konc., ilskeutbrott, sömn) Stahl Störning (2013). i utvecklingen? Storch (2007, 2012), Ivarsson (2008, 2009)

10 Ångeststörningar hos barn och ungdomar är vanliga Ångeststörning Barn Tonår Separationsångeststörning % % Överängslig (GAD) % % Social Fobi / Undvikande % 1.1%+ Specifik Fobi % % Panikstörning <1% % OCD (Pojkar>flickor) % % Någon 3.7% - 8.9% % (Bird, N=777, age 4-11; Costello, N=789, age 7-11; Anderson, N=792, age 11; McGee, N=962, age 15; Kashani, N=150, age 14-16); Heyman, 2001, Flament, 1988

11 Ångestsyndrom hos barn och ungdomar har allvarlig långtidsprognos Retrospektiva studier visar att obehandlade ångestsyndrom är stabila Keller, 1992.; Biederman, prospektiva studier visade att ångest i barndomsåren ökar risken utveckla ett ångestsyndrom senare under barndomen I adolescensen Eller i vuxenåren Last, 1996.; Costello, 2003.; Kim-Cohen, 2003.; Gregory, 2007 Homotypic liksom heterotypic kontinuitet

12 De flesta vuxna med ångestsyndrom hade symptomdebut i B&U-åren Longitudinell prospektiv intervjustudie Här har 50% av insjuknandena skett i respektive ångestsyndrom DD debuterar 14 åå Beesdo (2010) Se även Kessler (2005)

13 OCD hos barn och unga har ofta kvarstående OCD som vuxna OCD-patienter# 41% kvarstående OCD Hälften av patienterna behövde mer behandling Funktionsförmåga och livskvalitet var lindrigt till måttligt påverkad 50-80% av vuxna med OCD rapporterar debut i B&U-åren*^ #Micali (2010) *Rasmussen (1992) ^Kessler/NCS-R (2005)

14 Människans affekter Klassiska" omgivningsrelaterade stimuli Rädsla Vrede/ilska Avsky/äckel Förvåning? Glädje/kärlek "Homeostatiska inre miljön Ledsenhet/sorg hunger, törst och trötthet

15 Oro/bekymmer och Rädsla Amygdala kärnan Cortico-Striato- Talamo-Corticala kretsar Stahl (2013)

16 Rädslorespons orkestreras från Amygdala Rädsloresponset modereras av flera olika transmittorsystem: LM: SSRI, benzodiazepiner, glutamatantagonister, NE-blockerare

17 Bekymmer/oro/oroligt grubbel baseras på cortico-striatotalamo-kortikala kretsar Rädsloresponset modereras av flera olika transmittorsystem: LM: SSRI, benzodiazepiner, glutamatantagonister, NE-blockerare

18 Cortico-Striato-Talamo-Corticala kretsar CSTC-kretsar olika funktioner vmpfc belöning via n. accumbens OFC - målinriktat beteende (den krets som anses involverad vid OCD/GAD? DPFC exekutiva funktioner/responsinhibition (ADHD) dacc bl.a. error signaler (att beteendet nått sitt mål) Haber (2010); Brem (2012) vmpfc = ventromediala Prefrontal cortex; OFC = Orbitofrontal cortex; DPFC = dorsolaterala Prefrontal cortex; dacc = Anteriora gyrus cinguli

19 Äckel/avsky vid OCD (även Spec fobi) Distinkt neurobiologiskt system med Insula som central kortikal nod Skydd mot fara förknippad med dåliga livsmedel/föda, kroppsvätskor indikerande sjukdom, Djur som spindlar m.fl Affekt även i sociala situationer SocAnx och skam - andra reagera med avsky (attention bias test) Habituering trögare/långsammare?

20 Etiologi: gener och miljö klassiska ångestsyndrom Metodik Tvillingstudier review^ Genetiska studier + GWAS* Hjärnsystem Resultat Genetik anx stabilitet över tid (ökar ju äldre pat) Genetik komorbid anx*dep Ev. gen-miljöinteraktion för benägenheten utveckla anx och dep Gen - miljö korrelation förekommer Kandidatgener: Gener med liten effekt och vanliga i normalfall Störning i Amygdalasystemets rädslokrets ^Franic 2010; *Trzaskowski (2013); Hyman (2012)

21 Etiologi: gener och miljö OCD Metodik Tvillingstudier# Resultat Genetik ca 45-65% av variationen Genetiska studier GWAS* Kandidatgener: glutamat, serotonin, dopamin samt utvecklingsgener (liten effekt+vanlig) Ev. gen i postsynaps förtätningområdet Hjärnsystem^ Störning/abnormitet i Kortiko-Stiato- Talamo-Kortikala kretsar/ målinriktade beteenden #Pauls (2008); Walitza (2010); *Stewart (2012); ^Pittenger (2011)

22 Miljö/Anknytning (Warren 1997) Valid och reliabel miljöfaktor högriskgrupp/strange Situation Longitudinell prospektiv studie (multi-, equi-finality)

23 Miljö/Anknytning (Warren 1997) Valid och reliabel miljöfaktor högriskgrupp/strange Situation Longitudinell prospektiv studie (multi-, equi-finality) Men, vet vi vilken miljöfaktor som är relevant för ångestsyndromens etiologi? Är otrygg anknytning bara korrelerad med denna miljöfaktor? Kan vi mäta den? Är den miljöfaktorn mest aktiv under en sensitiv period?

24 Ångeststörningar + OCD Hög grad av samsjuklighet Ångestsyndrom Ångestsyndrom Ångestsyndrom Affektiva syndrom Ångestsyndrom Andra syndrom - ADHD, tics/ts, ASD,. - missbruk, ODD/CD, BP,.. (OCD ångestsyndrom) Samma behandlingsprinciper är verksamma vid syndromen Psykoterapi: Exponering Psykofarmakologi: Serotoninaktiva LM

25 Samsjuklighet vid Klassiska Å- syndromen Anx.Dis. % SAD 3.3 SoP 11.3 GAD 6.8 SAD+SoP 6.8 SAD+GAD 8.0 SoP+GAD 28.1 SAD+SoP+GAD 35.9 >1 Anx 78,8 Andra Störn % Annan Internal* 3.6 ADHD 11.9 ODD/CD 9.4 Tic dis. 2,7 *Observera! Andra anx disorder (SpecFobi, OCD, PTSD och dystymi) Så liten andel OCD att ej specats Data från CAMS, Walkup (2008)

26 Man lever inte bara med ångesten/syndromen Låg självaktning och förtroende kamratproblem, Skolsvårigheter Mer kroppsliga sjukdomar Mer somatiska symptom korrelerar med starkare ångest och nedsatt funktionsförmåga Messer 1994, Lalongo 1994, 1995, Anderson 1087, McGee 1990, Brady 1992

27 Samsjuklighet vid OCD 2/3 ¾ av patienterna har annan psykiatrisk problematik Neuropsykiatri (Tourette 22%*, ADHD 10%, ASD 6%) Ångest sdr (Social fobi 7%, GAD 11.5%*, SAD 5%, SpecFobi 25%) Affektiva sdr (MDD 15%, Dystymi/DD UNS 10.6%,) Beteendestörningar (ODD 9%, CD 2%) Samsjuklighet (ex. tics, depression) påverkar vilka OCD-spt som är mest framträdande och effekten av behandling på kort sikt Samsjuklighet påverkar långtidsprognosen * Könsskillnader p <.05 Heyman (2001), Ivarsson (2008), Stewart 2004

28 Diagnostik Utan tillförlitlig syndrom- och symptom diagnostik: Vet man inte vilket/a symptom/syndrom man behandlar Kan man inte avgöra om behandlingen är effektiv nog Utan upprepad mätning vet man inte om behandlingen är till nytta

29 Diagnostik Hjälpmedel med olika funktioner är inte utbytbara Syndromdiagnostik/Samsjuklighet Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS), Anxiety Disorders Interview Schedule (ADIS) Symptomdiagnostik/skattning av problemens/sjukdomens svårighetsgrad - intervjubaserade Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS), Children s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CYBOCS) Själv- & föräldraskattningar (MASC, SCARED, CBCL/YSR m.fl. ) ger viss inblick i symptomtyngd men ger osäkrare information

30 Behandling av ångestsyndrom Psykoterapi Läkemedel RCT = Randomiserad Kontrollerad Studie

31 KBT vid ångestsyndrom Information Kognitiva interventioner Möjliggöra exponering Specifika interventioner mot kognitiva förvrängningar Beteende interventioner Psykopedagogik Exponering för situationer som är ångestskapande stanna kvar i rädslan (avskyn) till dess den ebbat ut och habituering möjliggörs Responsprevention (OCD) vid E, gör ej ritualen/r som skulle reducerat rädslan (avskyn)/neutraliserat faran Terapi förpacka KB systematiskt baserat på god diagnostik/funktionsanalys

32 Psykoterapi vid ångestsyndrom KBT av generell/generisk typ för de tre klassiska ångestsyndromen prototyp: Coping Cat (Kendall 1994, 1997) KBT specifik för en typ av ångeststörning (separationsångeststörning (Separation Anxiety Family Therapy (SAFT) (Schneider 2011) ej med i Reynolds) social fobi (social effectiveness training) (Beidel 2000, 2007) OCD KBT Icke KBT-baserade psykoterapiformer Metaanalys*: 55 RCT med 2434 B&U med ångestsyndrom och 1824 kontroller varav (n=33) med specifik ångeststörning 16 PTSD, 7 social fobi, 5 OCD, 3 specifik fobi och 2 skolängslan 22 blandade ångesttillstånd *Reynolds (2013), SBU-rapport 2005, Riktlinjer Socialstyrelsen 2010

33 INFÖR NÄSTA BILD Vad är Effektstorlek (ES)? ES = (Behandling kontroll-placebo)/standardavvikelse för mätmetoden Ex. ES stimulantiabehandling vid ADHD = ca. 1

34 Evidensen för psykoterapi vid ångestsyndrom - Jfr m obeh ktr-grupp Reynolds (2013)

35 KBT vid OCD CY-BOCS Genomsnittlig skillnad Tx vs kontroll KBT mot väntelista 11.2* Barrett (2004) 15.7* Bolton (2011) 13.8* Storch (2011) 7.40* Williams (2010) 7.5* KBT mot Pill placebo (POTS (2004) 7.5* KBT mot Psykologisk placebo 3.3* Freeman (2008) 2.7^ Piacentini (2011) 3.9^ KBT öppen NordLOTS red. i genomsnitt 14.1 ES=1.68 för CBT vid OCD hög pga design med väntelista * Statistiskt säkerställd skillnad; ^ ej statistiskt signifikant POTS placeboarm poäng Barrett väntelista +2.9 poäng Skarphedinsson (2013) Pågående arbete

36 Vad önskar/kan man kontrollera för i en RCT?? Väntelista Med Placebo Psyk Placebo KBT Extern + Tx förväntan + Ospec Tx + Specifik Tx Extern= yttre faktorer (tiden, soc.eko, samsjukl, mm.) Tx förväntan = tilltron till förbättring av behandlingen Ospec Tx = Terapirelationen + generella förhållningssätt Spec Tx = Exponeringsövningar, responsprevention, kognitivt arbete. Tx = Terapi (psykoterapi eller läkemedel Frank (1971); Krupnick (1996)

37 Läkemedelsbehandling SSRI vid ångestsyndrom SSRI vid OCD Läkemedel vid behandlingsrefraktära (till evidensbaserad behandlingar) ångestsyndrom/ocd

38 Läkemedelsbehandling vid ångest och OCD Läkemedel som är serotoninåterupptagningshämmande (presynaptiskt) ger ångestlindrande effekt efter en induktionsperiod om 2-3 veckor Läkemedlen tolereras väl* SSRI är inte förknippad med riskabla nivåer av ökad risk för suicidalitet vid insättningen (jfr depression)* SSRI som sertralin och fluvoxamin är registrerade på indikationen OCD Inget läkemedel är registrerat för de klassiska ångestsyndromen men fluvoxamin och sertralin har viss evidens och Fluoxetin är registrerat vid depression (men har evidens även vid ångestsyndrom och OCD) OCD kräver högre doser än de klassiska ångestsyndromen Stahl (2013), Walkup (2008), POTS (2004), *Bridge (2007)

39 Meta-analys av Läkemedel vid ångeststörningar Randomiserade Placebokontrollerade prövningar av antidepressiva med barn&ungdomar; 6 prövningar; N=1136 Generaliserad ångeststörning Rynn, et al., (Sertraline to 50mg) Rynn, et al., (Venlafaxine to 225mg) Social Anxiety Disorder/Social Fobi Wagner, et al., (Paroxetine to 50mg) March, et al. (Venlafaxine to 225mg) Social Fobi/Separation/Generaliserad ångest RUPP, (Fluvoxamine to 300mg) Birmaher, et al., (Fluoxetine to 20mg) Bridge, et al., 2007.

40 Meta-analys av Läkemedel vid ångeststörningar Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) skalan användes som primärt mått i alla prövn. 2-4 månaders varaktighet av behandlingen Poolad andel responders 69% (95% CI, 65% to 73%) för antidepressiva 39% (95% CI, 35% to 43%) för placebo number needed to treat (NNT) of 3 (95% CI, 2 to 5) Suicidtankar och Suicidförsök vid 1% meds/0.2% PBO; NNH of 143) Alla studierna visade bättre resultat för antidepressiv behandling med stor variation vad gäller nytta i olika studier Bridge, et al., 2007.

41 Child Anxiety Multimodal Study (CAMS) Ångest sdr Relativt stor placeborespons ~ 30% => Lägre ES 13 poäng och mer = måttlig ångestnivå =ångestdiagnos 36 veckor PBO (T p ) = 11 PARS Walkup J et al. N Engl J Med 2008; /NEJMoa COMBO > CBT = Sertraline SER/CBT = 6 COMBO = 3 Walkup J et al. N Engl J Med 2008; /NEJMoa

42 klomipramin 7.70 Ingen diff sertralin 3.82 fluoxetin 3.59 SSRI meta analys v OCD: Ivarsson et al. (2013) In progress

43 POTS Weekly Adjusted Intent-to-Treat Svårighetsgrad (CY-BOCS ) Liten PBO effekt KBT > Ser > PBO effekt KBT+Ser > KBT och Ser effekt Copyright restrictions may apply. The Pediatric OCD Treatment Study (POTS) Team, JAMA 2004;292:

44 Behandlingsrespons % responder Långtid Klassiska ångestsyndrom Akut Beh FU (36 v) FU (rem.) KBT 60% 74%# - Ej target ångest sdr % Ej ångest syndrom (alla) % Ej drogmissbruk % SSRI 69%* 73%# - OCD KBT respons % SSRI 52%* - 55%^ Okänt hur stor andel KBT non-r som förbättras av SSRI Walkup (2008), #Walkup (AACAP 2011), Saavedra [8-13 år] (2010), Torp (2013-påg.), *Bridge (2007), Barrett [18 m] (2005), ^Wagner [1 år] (2003) diagnos föreligger ej (ingen kontrollgrupp), övriga CGI-I

45 Ångest algoritm Anx av klinisk valör AACAP practise parameter (2007) KBT sessioner Återfall Utvärdera - + Uppföljning (KBT)+SSRI Utvärdera - + (KBT)+SSRI 2 Utvärdera - + ANL augm Återfall Uppföljning underhållsdos Utsättning >= 6 (12) mån remission

46 OCD algoritm OCD av klinisk valör KBT (24) sessioner Återfall Utvärdera - + Uppföljning (KBT)+SSRI 1 Återfall Utvärdera - + (KBT)+SSRI 2 ev klomipramin Uppföljning underhållsdos Utsättning >= 6 (12) mån remission ANL augm Utvärdera - + March (1997), NICE (2005), AACAP practise parameter (2011)

47 Ångest i framtiden? Endofenotyper ny grund för indelning? Genetik samt Genetik*miljö interaktion Hjärnsystem CSTC-kretsarnas funktionssätt/ neurokemi vid behandlingsrefraktära OCD/Ångest syndrom Vaneinlärning vs Målinriktade beteenden Inlärningsteorin vs Kognitiva teorier Förstärkt inlärning med D-cykloserin vid KBT Bias för hot - kompletterar inlärningsteorin? Specifik behandling för olika ångestsyndrom (SET- C, SAFT liksom för OCD), GAD nästa? Syndrom delas upp ex. OCD (Splitters)