Noonans syndrom Svenska kardiovaskulära Vårmötet Örebro 2011-05-06 Alexandra łopa Klinisk Genetik Göteborg
1963 - Första artikel 9 patienter med: - pulmonalis stenosis (PS) + - karakteristiskt utseende : -> bred nacke, brett mellan ögonen(hypertelorism), ptosis, lågt sittande öron, kortvuxenhet Jacqueline Noonan barnkardiolog (USA) - normala kromosomer male Turner-like phenotype 1971 Noonan syndrome (NS) http://atlasgeneticsoncology.org/kprones/noonanid 10085.html 2001 PTPN11 sjukdomsorsakande mutationer (Tartaglia et al.) Estimerad prevalens: 1/1000-2500 levande födda Prenatal UL: Cystisk hygroma, NUPP, hydrops fetalis + krom. u.a. => Noonan? Cystisk hygroma + normala kromosomer => 16% har mutation i PTPN11, retrospektiv review [Lee et al., 2009]
http://www.indianpediatrics.net/may2003/may-431-432.htm
Dysmorfiska drag Stor förändring med åldern, mest slående i den nyfödda perioden och i barndomen Hög panna Nedåtslutande ögonspringor, brett mellan ögonen (hypertelorism), ptosis, ± epikantusveck Platt näsrygg, rund nästipp hos små barn Lågt sittande öron, bakåtroterade Bred, kort nacke, låg hårfeste Uttalade nasolabiala veck hos vuxna http://www.lookfordiagnosis.com/images.php?term=noonans+syndrom&lang=6
Hjärtfel (GeneReviews 2008, Tartaglia,2010) 50-80% har hjärtfel - mest PS ofta med dysplasi, isolerad eller associerad med andra kardiovask.missbild. Andra hjärtmissbildningar: ASD, VSD, coarctatio aortae, Fallot tetralogi, PDA, mitralklaff defekt Variabel allvarlighetsgrad HCM 20-30% (medfödd/postnatal) HCM vid Noonans syndrom samexisterar ofta med strukturella hjärtfel, medan non syndromisk HCM inte, deras natural förlopp kan därför vara olika. Långtidsöverlevnaden är betydligt sämre för HCM vid NS än non syndromisk HCM. (Hickey EJ, Congenit Heart Dis.,2011) Misstanke av NS => EKG + hjärtul + uppföljining även om u.a. då HCM kan förekomma senare i barndomen!! EKG förändringar hos upp till 90% av pat. (överledningsrubbningar, arytmi) och kan förekomma isolerade, utan andra strukturella avvikelser. Viktigt inför kirurgiskt ingrepp :!! Blödningsbenägenhet - von Willebrand, FXI, FXII brist och låga TPK
Andra symptom (GeneReviews 2008, Tartaglia,2010) uppfödningsproblem > failure to thrive > gastrostomi Tillväxthämning > ± GH behandling > eventuella biverkning hos patienter med HCM Skelett: 10% har skolios; pectus deformitet sällan behov av kirurgi; cubitus valgus; Arnold Chiari I missbild. Hypotoni med motorisk utvecklingsförsening, inlärningssvårigheter -> mild MR (upp till ⅓ av individer) 80% har olika synproblem(skelning, brytningsfel, nystagmus, amblyopia) med ⅓som har visio-motoriska integrationssvårigheter 40 % har hörselnedsättning http://www.lookfordiagnosis.com/images.php?term=noonans+syndrom&lang=6
Andra symptom (GeneReviews 2008, Tartaglia,2010)!! Leukemi : JMML, ALL liten %; myeloproliferativ disorder => AML/regress Noonan-like/multiple giant-cell lesion syndrome (granulomas) Lymfatiska problem gastrointest. lymfangiektasi, chylothorax 11% har njurmissbildningar -> UL screening (mest dilatation av njurbäckenet) 60-80% av män har unilateral/bilateral kryptorchidi + Sertoli cells dysfunktion -> försenad pubertet, fertilitetsproblematik; kvinnorna kan ha försenad pubertet, men fertiliteten brukar vara normal. Dermatologisk: håret kan vara lockigt, tjockt och ulligt eller glest och skört, café-au-lait fläckar och lentigines, follikulär keratos http://www.lookfordiagnosis.com/images.php?term=noonans+syndrom&lang=6
Genetik Autosomalt dominant nedärvningsmönster med stor variabel expressivitet => en förälder bärare i 30-75% fallen => 50% upprepningsrisk genetisk vägledning! De novo mutationer (faderns ålder)/germinal mosaicism (?) => < 1% upprepningsrisk Genetiskt heterogen: flera gener vilka mutationer ger upphov till NS och liknande åkommor med överlappande klinisk bild gener -> proteiner i RAS-MAPK - mitogen activating protein kinase pathway (cellcykel, proliferation, differentiering) NSLAH SHOC2 CFC BRAF MEK1 MEK2 (60-90%) Noonans sd. (NS) KRAS MEK1 BRAF 50% PTPN11 13% SOS1 3-17% RAF1 5% KRAS PTPN 11 RAF1 L.E.O.P.A.R.D. BRAF (93%) CBL-mut. assoc.sd. NF-NS NF1 Legius SPRED1
The RAS-MAPK signal transduction pathway (neuro-cardio-facial-cutaneous syndrome family) Noonan Syndrome: Clinical Aspects and Molecular Pathogenesis M. Tartaglia G. Zampino B.D. Gelb Mol Syndromol 2010;1:2 26 http://content.karger.com/produktedb/produkte.asp?aktion=showpdf&artikel Nr=276766&Ausgabe=253863&ProduktNr=247640&filename=276766.pdf
Noonans syndrom Klinisk misstanke: -medfött hjärtfel -speciella ansiktsdrag -dålig tillväxt -muskelsvaghet *Klinisk bedömning hos genetiker DNA analys mut. hos c:a 75% av alla barn som misstänks ha syndromet!! Typen av mutation och genen kan ha betydelse för prognosen (kognitiv utveckling, hjärtavvik.,maligna åkommor, tillväxt)!! överväga testa föräldrarna (variabel expresivitet med lindriga symptom, mindre framträdande med åren) -> Genetisk vägledning Känd mutation => Fosterdiagnostik möjlig
L.E.O.P.A.R.D. Lentigines ECG conduction anomalies Ocular hypertelorisme Pulmonic stenosis Abnormal genitalia Retardation of growth Deafness (sensorineural) LEOPARD bilder: http://www.gfmer.ch/genetic_dis eases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=2093 http://www.lookfordiagnosis.com/imag es.php?term=leopardsyndrom&lang=6&from=40 *RAF1 mut => 75% -> HCM
12% av individerna med NF har en NS fenotyp (GeneReviews) Neurofibromatosis-Noonans syndrom (NF-NS) Dysmorfiska drag som liknar NS Relativ makrocefali Café-au-lait fläckar Lisch nodules (irishamartoma) - patogn. för NF Axillär freckling Kortvuxenhet PS, överledningsrubbningar http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v 2/gendis_detail_list.php?cat3=1205 Mut. i NF1 genen vilka segregerar med en variabel intrafamiljal fenotyp (AD). 2 fall med bekräftad mut. i både NF1 och PTPN11. Legius sd. Autosomalt dominant Café-au-lait fläckar => No neurofibromas 1) analys av NF1 om neg=> No CNS tumörer 2) analys av SPRED1 No Lisch nodules Lipomer Mutationer i SPRED1 genen
CBL-mutation associated syndrome Ofta subtila, mildare drag Utvecklingsförsening Café-au-lait fläckar!! Tendens till JMML under barnåldern Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia J Med Genet doi:10.1136/jmg.2010.076836 http://jmg.bmj.com/content/early/2010/06/11/jm g.2010.076836.full
Noonan syndrome-like with loose anagen hair (NSLAH) GH brist Glest och tunt hår som växer långsamt Betydande kognitiv deficit Mitralklaff dysplasia ++ http://www.nature.com/ng/journal/v41/n9/fig_ta b/ng.425_f1.html Septal defekt ++ Mutationer i SCHOC2
Cardiofaciocutaneous syndrome(cfc) and Costello syndrome(cs) Sporadiska Grova drag Alvarligare fenotyp Hud förändringar CFC Hyperkeratos Glesa ögonbryn Failure to thrive Hypotoni ++ MR ++, Kramper PS ++, HCM, septal defekt CS Prenatal överväxt, polyhydram. Postnatal failure to thrive Makrostomi, tjocka läppar MR++ HCM+++ Septal defekt Klaffdysplasi CFC bilder: http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_ detail_list.php?cat3=626 Costello bilder: http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gen dis_detail_list.php?cat3=708 Arytmi +++ (supraventrikulär eller paroxysmal takykardi, kaotisk eller ektopisk formakstakykardi )!! Neoplasier (rhabdomyosarkom, neuroblastom, urinblåsacancer) Mutationer i HRAS genen.
Tack!