Mastocytos två sjukdomar med olika patofysiologi

Gösta Roupe, professor, överläkare, hudkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg (gosta.roupe@derm.gu.se) Mastocytos två sjukdomar med olika patofysiologi Humana mastceller utvecklas från en benmärgsderiverad, hematopoetisk stamcell. Mastcellens proliferation och differentiering regleras av en stamcellsfaktor, som interagerar med stamcellsfaktorreceptorer på mastcellen. Receptorns intracellulära signaltransduktion sker via tyrosinkinasfosforylering. Sézary införde år 1936 begreppet mastocytos i medicinen [1]. Hans dermatologiska intresse fokuserades på just mastocytos och på T-cellslymfom i hud (Sézarys syndrom), samma forskningsområden som även jag fastnat för och bearbetat under många år. Sjukdomen debuterar antingen i spädbarnsåldern, vanligen före 6 månaders ålder, eller i vuxen ålder. Den kan vara lokaliserad enbart till huden (urticaria pigmentosa), men vid debut hos vuxna invaderar cellerna ibland även andra organ, systemisk mastocytos. Hos barn har sjukdomen ett beskedligt förlopp, och fläckarna försvinner före puberteten. Även hos majoriteten av patienterna med debut i vuxen ålder har sjukdomen ett beskedligt och indolent förlopp. I enstaka fall kan man dock vid sent debuterande mastocytos se en benmärgspåverkan som liknar myeloproliferativ sjukdom med utveckling av myeloisk leukemi. Uttalad, generaliserad osteoporos, gastrointestinala symtom och leverfibros förekommer också vid mastocytos med debut i vuxen ålder. Mastcellen producerar ett flertal biologiskt aktiva substanser, såsom histamin, heparin, interleukin-6 och prostaglandin D2. Histamin ger upphov till klåda och urticae, men incidensen av allergi är bland mastocytospatienter samma som i befolkningen i övrigt. Mastceller i mag tarmkanalen frisätter histamin, som orsakar buksmärta och diarré. Heparin och interleukin-6 orsakar osteoporos. Prostaglandin D2 inducerar eosinofil kemotaxi, med åtföljande bronkkonstriktion. Stora framsteg har under senare år gjorts för att förenkla utredningen vid misstanke om mastocytos. Bestämning av histamins huvudmetabolit i urin, metylimidazolättiksyra, ger en indikation om storleken av patientens mastcellsmassa, och därigenom också en fingervisning om huruvida symtom från interna organ är relaterade till mastcellsmediatorer eller inte. Vid hudmastocytos ses en liten ökning av histaminmetabolit, jämfört med koncentrationen hos normalpersoner. Systemisk mastocytos ger upphov till höga värden, som avspeglar mastocytossjukdomens utbredning [2]. Mastocytos med debut i vuxen ålder uppvisar mutation i genen för stamcellsfaktorreceptorn. Mutationen stimulerar receptorn till spontan proliferation av mastceller, oberoende SAMMANFATTAT Mastocytos tillhör de myeloproliferativa sjukdomarna. Mastocytos med debut i vuxen ålder är associerad till mutation i genen för stamcellsfaktorreceptorn. Mutationen stimulerar receptorn till spontan proliferation av mastceller. Benmärgspåverkan kan med åren ge såväl anemi som, i sällsynta fall, myeloisk leukemi. Systemisk mastocytos kan orsaka gastrit, diarré och leverfibros. Tidigt debuterande osteoporos med kotkompression förekommer redan i 30-årsåldern. Mastocytos i hud hos barn försvinner i puberteten och förklaras av en övergående hyperplasi av mastceller i dermis utan genetisk mutation. PUVA-behandling minskar temporärt antalet mastceller i huden, vilket gör att klådan försvinner. av bindning av stamcellsfaktorn [3], och är ibland förknippad med hematologisk sjukdom [4]. Mutationen styr även melanocytproliferation, melaninsyntes och predisponerar för gastrointestinal stromatumör (GIST). Familjär förekomst av hudmastocytos och GIST finns beskrivet. Kartläggning av muterade domäner i receptorgenen, som bestämmer mastocytossjukdomens klinik och förlopp, är centrala områden inom dagens mastocytosforskning. Receptorstimulering påverkar inte bara mastcellens proliferation, utan fördröjer även dess apoptos och ger förhöjd telomerasaktivitet i vävnaden. Telomeras är ett ribonukleoproteinenzym som syntetiserar DNA i kromosomernas ändar och som därigenom förhindrar förkortning i samband med celldelning. Förhöjda koncentrationer av telomeras kan iakttas vid neoplastiska tillstånd och vid mastocytos [5]. Mastocytos i hud hos barn, med sitt beskedliga förlopp, orsakas av en övergående hyperplasi av mastceller. Lokal ök- 2400 Läkartidningen Nr 21 2002 Volym 99

Figur 1. Mastocytos i hud med debut i vuxen ålder. Figur 2. Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP). Figur 3. Mastocytos i hud som debuterat vid tre månaders ålder. ning av mastcellens tilllväxtfaktor, som i hud produceras av fibroblaster i dermis, kan vara möjlig patogenes. Olika patofysiologiska mönster hos vuxna och hos barn ger således divergerande kliniskt förlopp [6]. Hudmanifestationer Mastocytos i hud med debut i vuxen ålder. Brunfärgade maculae ses på bålen och på insidan av överarmar och lår (Figur 1). Mastcellens histamin stimulerar melanocyten till melaninproduktion, och fläckens bruna färg utgörs av melaninpigment. Maculae kan vara fåtaliga men också förekomma i riklig mängd. De är vanligen någon centimeter i diameter och konfluerar. Fläckarna kan klia eller vara helt symtomfria. Om man gnuggar på en fläck uppkommer en urtica (Dariers tecken). Fläckarna debuterar som en eruption och kan genom åren förbli till antalet konstanta. Efter decennier kan fläckarna minska eller försvinna. Sjukdomens utbredning och symtom i hud är ej relaterade till mastcellsökning i inre organ. Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP). Denna ovanliga mastocytosform, som debuterar i vuxen ålder, karakteriseras av fräkneliknande maculae, erytem med dermografism och telangiektasier på bålen (Figur 2). Mastocytos i hud med debut i spädbarnsåldern. Barn uppvisar rikligt med brunfärgade fläckar som är något större än de hos vuxna patienter. Fläckarna är lokaliserade till bålen (Figur 3). Vanlig debut är före sex månaders ålder, och fläckarna försvinner spontant före puberteten. Man ser ibland endast en macula, ett solitärt mastocytom. Blåsbildning kan förekomma. Kongenital bullös mastocytos (diffus kutan mastocytos). Denna mycket ovanliga mastocytosform ses hos nyfödda och är, som vid vuxenmastocytos, associerad till mutation i genen för tyrosinkinasreceptorn. Den utgör således ett undantag från regeln att mastocytos hos barn är ett godartat tillstånd. Huden är diffust rodnad (erytrodermi) och läderartad vid palpation. Blåsbildning i huden vid födelsen är ett dåligt prognostiskt tecken. Gastrointestinal blödning, diarré, hepatosplenomegali och hypotension ingår i sjukdomsbilden. Utredningsfynd Perifert blod. Patienter med mastocytos uppvisar vanligen normala perifera blodvärden. Under de första sjukdomsåren förekommer vid systemisk mastocytos ökad cellularitet i benmärgen, med leukocytos och eosinofili. Sent i sjukdomsförloppet kan myelofibros i märgen avspeglas i perifert blod. Benmärg. Mastcellen är benmärgsderiverad och många patienter har benmärgsförändringar [7]. Benmärgen är den vanligaste extrakutana lokalen där man finner mastcellsökning. Vi fann en korrelation mellan antal mastceller i benmärgen och utsöndring av histamins huvudmetabolit i urin [8]. I märgen fann vi inte bara ökat antal mastceller utan också för sjukdomen typiska lesioner, innehållande mastceller, eosinofiler och lymfocyter. Dessa lesioner förekommer framför allt hos patienter med långvarig sjukdomsduration. Vi har i ett par stu- Läkartidningen Nr 21 2002 Volym 99 2401

dier visat att ca 40 procent av patienterna med mastocytos har en kromosomabnormitet i benmärgen som liknar den vid myeloproliferativa sjukdomar [9, 10]. I sin senaste klassifikation har WHO fört in mastocytos med debut i vuxen ålder bland de myeloproliferativa sjukdomarna. Bortfall (deletion) av del av kromosom 5, 7, 11 och 20 är den vanligaste abnormiteten. Av fyra patienter med associerad hematologisk malignitet uppvisade samtliga genabnormiteter. Övergång i myeloisk leukemi förekommer. Vid myeloproliferativa sjukdomar är även trisomi 8 och 9 ett återkommande fynd. Om detta även gäller patienter med mastocytos är oklart, då genetiska undersökningar har gett divergerande resultat i olika forskargrupper [11, 12]. Mag tarmkanal och lever. Histaminfrisättning i mag tarmkanal ger magknip, gastrit och diarré med malabsorption och avmagring. Mastcellsökning i lever leder till fibros och cirros med hepatomegali, portahypertension och ascites. Skleroserande kolangit och intrahepatisk kolestas finns beskrivet. Gallblåsemastocytom är ovanligt. Skelett. Frisättning av heparin och interleukin-6 från mastcellen orsakar osteoporos. Vid systemisk mastocytos är interleukin-6 förhöjt i plasma, med osteoklastproliferation och ökad benresorption som följd. Interleukin-6 försenar även mastcellens apoptos, varigenom mediatorernas biologiska konsekvenser förstärks. Multipla kotfrakturer ger lumbago och längdminskning även i yngre medelålder. Fokala, sklerotiska härdar i skelettet kan leda till smärta och spontanfraktur. Lungor. Svår bronkkonstriktion i kombination med hypotensiv chock förekommer i sällsynta fall. Detta orsakas av prostaglandin D2-frisättning. Diagnos Mastocytos i hud diagnostiseras hos såväl vuxna som barn genom typisk klinisk bild och histopatologi. I huden ses karakteristiska bruna fläckar, som ger en urtica när de gnuggas. Histopatologiskt finner man rikligt med mastceller efter Giemsafärgning eller färgning med toluidinblått. För att säkerställa diagnosen skall antalet mastceller vara dubbelt så stort i fläcken som i bredvidliggande normal hud. Bestämning av histamins huvudmetabolit (metylimidazolättiksyra) i urin avgör huruvida mastocytos i hud eller systemisk mastocytos föreligger. Hudmastocytos har något över normal histaminmetabolitutsöndring i urin, medan systemisk mastocytos har klart förhöjda värden. Crista-biopsi visar vid systemisk mastocytos ökat antal mastceller och typiska lesioner, innehållande mastceller, eosinofiler och lymfocyter, i märgen. Bentäthetsmätning ingår i utredningen av skelettmastocytos. Förutom osteoporos förekommer i skelettet smärtande, fokala härdar som kartläggs med skelettröntgen och magnetkamera, som ger god vävnadskaraktäristik. Symtom från mag tarmkanalen kan föranleda gastroskopi. Slemhinnebiopsi med riktad frågeställning och mastcellsfärgning avslöjar gastrointestinal mastocytos. Terapi Ultraviolett ljus. Psoralen och ultraviolett ljus (PUVA) minskar effektivt, men temporärt, antalet mastceller i hud, och klådan försvinner. Koncentrationen av histaminmetabolit i urin minskar [13]. Effekten sitter i under tre till sex månader. Generellt ökad pigmentering i huden gör att mastocytosfläckarna blir mindre tydligt framträdande. Min erfarenhet är att PUVA-behandling av mastocytos ej i lika hög grad leder till uppkomsten av premaligna och maligna förändringar som vid långvarig ljusbehandling av andra hudsjukdomar. Vi har med mikrodialysteknik visat ett ökat histamininnehåll i hud vid mastocytos. Histamin har en antineoplastisk effekt, som förklaras av en gynnsam inverkan på NK(natural killer)-cellens cytotoxiska kapacitet. Högdos ultraviolett A1-ljus (UVA1) reducerar antalet mastceller i dermis, och klådans intensitet minskar betydligt. Effekten kommer något senare än efter PUVA-behandling men sitter i längre. Antihistamin. Icke-sederande antihistaminer (H 1 -receptorantagonister) prövas i klådlindrande syfte. Sederande antihistamin används till natten vid klåda som stör sömnen. H 2 - blockerare lindrar gastrit. Natriumkromoglikat (Lomudal GI). Gastrointestinala symtom, såsom buksmärta, illamående och diarré, kan lindras av Lomudal GI. Preparatet, som absorberas dåligt, förhindrar degranulering av mastcellen. Interferon. Interferon alfa-2b (Introna) är indicerat vid svår systemisk mastocytos med osteoporos, gastrointestinala symtom med diarré och malabsorption, hepatomegali med ascites, anemi och svår klåda med endast måttlig effekt av UVljus. Under interferonbehandling minskar mängden histaminmetabolit i urin, vilket indikerar minskad mastcellsmassa. Acetylsalicylsyra och NSAID. Acetylsalicylsyra och NSAID (non steroidal antiinflammatory drugs) blockerar syntesen av prostaglandin D2 och är indicerat vid hypotension och flush. Bisfosfonat, vitamin D och kalcium. Bisfosfonat i kombination med vitamin D och kalciumtillägg rekommenderas vid osteoporos. Bentätheten bestäms före behandling och därefter vartannat år. Alfa-fluorometylhistidin. Denna histidindekarboxylashämmare, som förhindrar histaminsyntes, hade jag tillgång till för behandling av två patienter med svår mastocytos [14]. Den ena patienten hade gastrointestinal mastocytos med diarré och malabsorption och den andra patienten hade svår klåda. Båda blev besvärsfria. Preparatet fanns tillgängligt endast på licens, och är ännu ej registrerat. Tyrosinkinasinhibitorer. Tyrosinkinashämmare blockerar intracellulära signalvägar som styr cellproliferation och apoptos. Studier av dessa nya läkemedels effekter pågår, och läkemedlen kan i framtiden utgöra grunden för en elegant behandlingsstrategi för mastocytos. Referenser 1. Sézary A, Levy-Coblentz G, Chauvillon P. Dermographisme et mastocytose. Bulletin de la Société Française de Dermatologie et de Syphiligraphie 1936;43:359-61. 2. Granerus G, Olafsson JH, Roupe G. Studies on histamine metabolism in mastocytosis. J Invest Dermatol 1983;80:410-6. 3. Worobec AS, Semere T, Nagata H, Metcalfe DD. Clinical correlates of the presence of the Asp816Valc-kit mutation in the peripheral blood mononuclear cells of patients with mastocytosis. Cancer 1998;83:2120-9. 4. Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001;144:682-95. 5. Chaves-Dias C, Hundley TR, Gilfillan AM, Kirshenbaum AS, Cunha-Melo JR, Metcalfe DD, et al. Induction of telomerase activity during development of human mast cells from peripheral blood CD 34+ cells: comparisons with tumor mast-cell lines. J Immunol 2001;166:6647-56. 2402 Läkartidningen Nr 21 2002 Volym 99

6. Buttner C, Henz BM, Welker P, Sepp NT, Grabbe J. Identification of activating c-kit mutations in adult-, but not in childhood-onset indolent mastocytosis: a possible explanation for divergent clinical behavior. J Invest Dermatol 1998;111:1227-31. 7. Fearfield LA, Francis N, Henry K, Costello C, Bunker CB. Bone marrow involvement in cutaneous mastocytosis. Br J Dermatol 2001;144:561-610. 8. Ridell B, Olafsson JH, Roupe G, Swolin B, Granerus G, Rödjer S, et al. The bone marrow in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Arch Dermatol 1986;122:422-7. 9. Swolin B, Rödjer S, Roupe G. Cytogenetic studies and in vitro colony growth in patients with mastocytosis. Blood 1987;70:1928-32. 10. Swolin B, Rödjer S, Roupe G. Cytogenetic studies in patients with mastocytosis. Cancer Genet Cytogenet 2000;120:131-5. 11. Lishner M, Confino-Cohen R, Mekori YA, Feigin M, Manor Y, Goldberg A, et al. Trisomies 9 and 8 detected by fluorescence in situ hybridization in patients with systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1996;98:199-204. 12. Swolin B, Rödjer S, Ögärd I, Roupe G. Trisomies 8 and 9 not detected with FISH in patients with mastocytosis. Am J Hematol. In press 2002. 13. Granerus G, Roupe G, Swanbeck G. Decreased urinary histamine metabolite after successful PUVA treatment of urticaria pigmentosa. J Invest Dermatol 1981;76:1-3. 14. Granerus G, Olafsson JH, Roupe G. Treatment of two mastocytosis patients with a histidine decarboxylase inhibitor. Agents Actions 1985;16:244-8. Särtryck När konsensus saknas om hur läkaren bör behandla, spelar den beprövade erfarenheten stor roll. Det 48-sidiga häftet innehåller 32 korta, praktiskt inriktade artiklar med anknytning till vårdens vardag och vänder sig till alla kliniskt verksamma läkare. Förutom diagnostik med terapi speglas goda exempel på prevention, ledningsfrågor och administration. Priset är 45 kronor Enligt min erfarenhet SUMMARY Mastocytosis two diseases with different patophysiology Gösta Roupe Läkartidningen 2002;99:2400-4 Mastocytosis means proliferation and accumulation of mast cells in skin and internal organs. Bone marrow cytogenetic abnormalities are similar to those found in myeloproliferative diseases. Recent findings indicate different pathogenetic forms of mastocytosis. Thus, adult patients with associated hematological diseases express mutation of the gene for the thyrosine kinase receptor, while childhood cases lack this mutation. In adults the skin and bone marrow are the most commonly affected organs but involvement of the skeleton and gastrointestinal tract also occur. Hematological malignancy is a rare but well-recognized complication. Childhood onset mastocytosis in the skin regresses spontaneously, whereas virtually all of the adultonset cases persist. Correspondence: Gösta Roupe, avdelningen för dermatologi och venereologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, SE-413 45 Göteborg, Sweden (gosta.roupe@derm.gu.se) Beställer härmed...ex av Enligt min erfarenhet. namn adress postnummer postadress Insändes till Läkartidningen Box 5603 114 86 Stockholm Faxnummer: 08-20 74 35 www.lakartidningen.se under särtryck, böcker 2404 Läkartidningen Nr 21 2002 Volym 99