Kompendium - 8-6 Gunnar Tiger Institutionen för farmakologi och klinisk neurovetenskap Sid (9) Antiarrytmika Inledning Hjärtats elektriska aktivitet styrs normalt av spontan urladdning (sk automaticitet) i strukturer tillhörande retledningssystemet (fig ). Figur. Hjärtats retledningssystem: Sinusknuta (sinoatrialknuta, SA- knuta) (). Atrioventrikulärknuta (AV- knuta) (). His bunt (). Skänkelsystemet (, 5, 6 och 9). Purkinjefiber (). Vä kammare (7). Vä kammarmuskel (8). commons.wikimedia.org. Sinusknutan (sinoatrialknutan, SA-knutan) är hjärtfrekvensstyrande då efterföljande stukturers frekvens normalt är lägre; SAknutan ~6 slag/min, atrioventrikulärknuta (AV-knuta) ~ slag/min, His bunt och Purkinjesystemet ~ slag/min. Automaticitet finns normalt inte i förmaksoch kammarmuskelceller. Störningar i impulsbildning och/eller impulsledning kan ge upphov till arytmier och kan delas in i bradyarytmier (onormalt långsam hjärtfrekvens) och takyarytmier (onormalt snabb hjärtfrekvens). Arytmier brukar kliniskt delas in beroende på var de uppstår; supraventrikulära (ursprunget är SA-knuta, förmak, AV-knuta eller His bunt), ventrikulära (ursprunget är distalt om His bunt dvs i skänklarna, Purkinjefibrerna eller kammarmuskelcellerna). Aktionspotentialens faser Aktionspotentialen ser olika ut i hjärtats olika delar. I retledningssystemet kan SAknutan stå modell för aktionspotentialen utseende (se fig ), enär aktionspotentialen ser något annorlunda ut i AV-knutan och resten av retledningssystemet. Aktionspotentialen bestäms huvudsakligen av de jonflöden som illustreras i figur.
V m + - -6 Tröskel Figur. Aktionspotential i sinusknutan och inblandade jonströmmar. i f - kanalen öppnar för en inåtgående ström av främst Na + - joner. Aktionspotentialen inleds med fas, den långsamma diastoliska depolarisationen (pacemakerpotentialen) och styrs av If kanalen, (f för funny ), som öppnar för en inåtgående ström av främst Na + -joner. Fas styrs också av ICa(T) (spänningsberoende kalciumjonkanal av T-typ), som öppnar för en inåtgående ström av Ca + -joner. Fas, den snabba depolarisationen, styrs av ICa(L) (spänningsberoende kalciumjonkanal av L-typ ) och repolarisationen, fas, styrs av IK (spänningsberoende kaliumjonkanal). V m i f + - Sympatikus i Ca(T) i Ca(L) omritat från http://www.cvphysiology.com/arrhythmias/a.htm Figur. Reglering av hjärtfrekvens via autonoma nervsystemet. i K Hjärtfrekvensreglering via sympatikus (katekolaminer) och parasympatikus (acetylkolin) -6 i f b a+b c i Ca(T) i Ca(L) a i f Reglering av hjärtfrekvens via SA-knutan (fig ). Sympatiska nervsystemet ger via katekolaminer en snabbare hjärtfrekvens. Detta åstadkoms genom (se bokstäver i fig ) (a) stimulering av ß-receptorer på SA-knutan som ger ett ökat jonflöde i If kanalen och (b) en ökad aktivtet i ICa-kanaler vilket tillsammans ger en brantare lutning av fas. Dessutom ger katekolaminer också (c) ett mer negativt tröskelvärde. Parasympatikus (N. Vagus) sänker hjärtfrekvensen genom att (a) frisatt acetylkolin binder till sinusknutans muskarina (M) receptorer och ger en minskad aktivitet i If kanalen samt en minskad aktivitet i ICa-kanaler, vilket syns som en flackare lutning av fas. En ökad aktivitet i kaliumjonkanaler ger (b) en lägre diastolisk potential (hyperpolarisering). En minskad aktivitet i ICa-kanaler ger (c) ett högre tröskelvärde. I hjärtmuskelcellerna kan aktionspotetialens utseende illustreras av aktiviteten i en kammarmuskelcell (fig ). in Parasympatikus ut Tröskel omritat från http://www.cvphysiology.com/arrhythmias/a.htm c Tillhör en grupp av kanaler som betecknas Hyperpolarization- activated and Cyclic Nucleotide- gated (HCN) channels. Noteras kan att ett nyare läkemedel (reg ), ivabradin, blockerar denna kanal och har indikationen stabil angina pectoris och kronisk hjärtsvikt. Kalciumantagonister utövar sin effekt på denna typ kalciumjonkanal.
V m +6 + - -6-9 - Figur. Aktionspotentialen i en kammarmuskelcell med de viktigaste jonflödena illustrerade. Na + /K + - ATPase och Na + - Ca + - utbytet ej illustrerat. Aktionpotentialen inleds med en snabb depolarisation (fas ) som styrs av INa (spänningsberoende natriumjonkanal). Därefter sker en kortvarig repolarisation (fas ) som beror på att INa inaktiveras (samt på en kortvarig utåtgående K + -ström). Platåfasen (fas ) beror på en jämvikt mellan inåtgående kalciumjonströmmar (ICa, spänningsberoende kalciumjonkanaler av främst L-typ) och utåtgående kaliumjonströmmar (IK). Repolarisationsfasen (fas ) styrs av de utåtgående kaliumjonströmmarna (IK) eftersom inåtgående ICa nu är inaktiverade. Under fas i hjärtmuskelceller har vi en jämvikt mellan jonflödena. Arytmimekanismer i Na i K i Ca Bradyarytmier uppkommer pga otillfredsställande impulsledningen eller minskad automaticitet. Takyarytmierna kan ha olika orsaksmekanismer varav följande tre är av större intresse.. Ökad automaticitet kan uppstå i ett ektopiskt (utanförliggande) fokus, vilket innebär att hjärtats rytm styrs annorstädes än från SA-knutan. Orsaken till en ökad automaticitet kan t ex vara höga katekolaminnivåer, hypoxi-ischemi, elektrolytrubbningar eller vissa läkemedel. Om den ökade automaticiteten uppstår hjärtmuskelceller som normalt inte uppvisar automaticitet kallas den abnorm automaticitet. in ut Tidig efterdepolarisation A Figur 5. En tidig efterdepolarisation (early afterdepolarisation, EAD) kan uppträda så snart I Na inte är refraktära. Det kan uppstå en efterdepolaristaion (A), en upprepad (B) eller bestående (C). Torsade de pointes - arrytmi kan ha sitt ursprung i C och har ett karakteristiskt utseende på EKG. B C en EKG-skiss av Torsade de pointes. Ökad excitabilitet (triggad aktivitet) är en patologisk återexcitation under (tidig efterdepolarisation, se fig 5) eller direkt efter (sen efterdepolarisation, se fig 6) den normala repolarisationen. Orsaken till ökad excitabilitet kan t ex vara höga katekolaminnivåer och elektrolytrubbningar. snurra runt punkten, anammat från en baletterm
Sen efterdepolarisation A B Benämningen triggad aktvitet antyder att för att en ökad excitabilitet ska uppträda så måste en normal depolarisation ske och denna kan sedan trigga den onormala aktiviteten. Ett exempel på ökad excitabilitet är den sk torsade de point - arytmin, med ett karakteristiskt utseende på EKG. Figur 6. En sen efterdepolarisation (delayed afterdepolarisation, DAD) kan uppträda då cellen har repolariserat. En () liten efterdepolaristaion kan uppträda (A) eller nå tröskelvärdet (B) och ge ektopiska hjärtslag. Purkinjefiber som slutar på hjärtmuskel Figur 7. Re- entry. () enkelriktat block () reducerad ledningshastighet för den bakåtgående impulsen. Re-entry (elektrisk återkoppling). För att re-entry ska uppträda måste det () finnas ett block i en riktning (en antegrad (framåtgående) impuls blockeras men inte en retrograd (bakåtgående)) och () en sänkt ledningshastighet för den retrograda impulsen (fig 7). En antegrad impuls går i två ledningsbanor. I den ena banan (högra i fig 7) finns ett enkelriktat ledningshinder () (en infarkt kan ha skadat vävnaden), vilket gör att impulsen stannar upp. I den andra banan (vänstra i fig 7) fortleds impulsen normalt. När impulsen går i retrograd riktning i den högra banan måste ledningshastigheten vara sänkt () för att vävnaden ovanför inte ska vara refraktär då impulsen når hit. Är vävnaden refraktär dör impulsen ut. Om vävnaden ej är refraktär kan impulsen sprida sig och ge en permanent rundgång, ett sk ektopiskt fokus har uppstått. Torsade de pointes - arrytmi kan uppträda i samband med användning av läkemedel som förlänger QT- intervallet, se t ex http://www.azcert.org/medical- pros/drug- lists/drug- lists.cfm
5 Abberant ledningsbana Re-entry kan också uppstå i en anatomisk variant av ledningsbanor mellan förmak och kammare. Som figur visar leds impulserna från förmaken via AV-knutan ned i retledningssystemet. En del människor har medfött en sk aberrant 5 ledningsbana (ritat som gult i fig 8), men långt ifrån alla upplever arytmisymptom från en sådan extrabana. Figur 8. Den gula strukturen visar en abberant (accessorisk) ledningsbana mellan kammare och förmak. En impuls kan här gå i retrograd riktning och ge upphov till ett re- entryfenomen, t ex Wolff- Parkinson- White syndromet. Omritat från commons.wikimedia.org Läkemedel för behandling av arytmier; verkningsmekanismer När arytmier uppträder och man har bestämts sig för att läkemedel ska användas, så är det en grannlaga uppgift att välja det mest lämpade antiarytmiska medlet. Denna genomgång tar inte upp kliniska aspekter på läkemedelsbehandlingen, förutom ett par exempel för att underlätta förståelsen, utan är en översikt av de vanligast använda läkemedlen. Antiarytmika har sedan länge delats in i klasser enligt Vaughan-Williams 6 och gruppindelningen i ATC-registret i FASS bygger på denna. Vi kan använda hjärtats aktionspotentialer i retledningssystemet och hjärtmuskelceller som utgångspunkt för att förklara verkningsmekanismerna. Läkemedel som påverkar trombosbildning tas ej upp här. 5 Avvikande från det normala 6 Vaughan- Williams- klassificeringen anses något föråldrad, eftersom antiarytmiska läkemedel har komplexa egenskaper som gör det svårt att passa in dem i de fyra klasserna (I- IV). Modernare klassifikationer, t ex The Sicilian Gambit, 99, som tar hänsyn till mekanismer och klinisk användning, har dock inte fått ett större genomslag.
6 Figur 9. Antiarytmika, klass I: Na + -kanalsblockerare (Klass I-läkemedel) Effektiva refraktärperioden (ERP) Relativa refraktärperioden (RRP) ERP RRP I hjärtmuskelceller: Fas (depolarisationen) styrs som beskrivs ovan av Na + -kanaler och läkemedel som hämmar dessa gör att aktiveringen av kanalerna förlångsammas och lutningen på fas blir mindre brant (fig 9). Läkemedlen i denna grupp uppvisar sk usedependence -egenskaper, dvs när en jonkanal öppnas får medlen en högre bindning till öppna eller inaktiverade kanaler 7. Det betyder att vid en ökad hjärtfrekvens (och arytmi) är sannolikheten större för att fler kanaler är blockerade, eftersom fler av kanaler befinner sig i öppet/inaktiverat läge än i vilande läge. Gruppen kan också delas in vidare i IA, IB och IC beroende på hur de påverkar den effektiva refraktärperioden (ERP, se fig ). Denna indelning har dock ett mer akademiskt än kliniskt intresse. Exempel på läkemedel som används idag är flekainid (IC) och disopyramid (IA). Figur. Under ERP kan en elektrisk impuls inte initiera en aktionspotential eftersom alltför många jonkanaler är refraktära. Under RRP ökar chansen (risken!) att fler kanaler har lämnat det refraktära tillståndet och därmed kan eventuellt en aktionspotetial utlösas. 7 Samma egenskap uppvisar lokalanestetika (t ex lidokain) då de hämmar Na + - kanaler i nerver, vilket hindrar propagering av (smärt- )impulser.
7 Figur. Läkemedel som förlänger repolarisationen. Repolarisationsförlängare (K + -kanalsblockerare, Klass III-läkemedel) Fas (repolarisationen) styrs av K + -kanaler och läkemedel som hämmar dessa gör att utflödet av K + -joner tar längre tid och aktionspotetialens duration förlängs (fig ) och därmed blir den effektiva refraktärperioden längre. Detta minskar risken att reentry uppträder. Nackdelen med en förlängning av refraktärperioden (på EKG synligt som en förlängning av QT-tiden) är att arytmier av torsade de pointes -typ (se fotnot ovan) kan uppträda. Exempel på läkemedel som används idag är amiodaron 8 och ibutilid. V m + - -6 Tröskel Kalciumantagonister (Klass IV-läkemedel) i Ca(L) I retledningssystemet: Fas (depolarisationen) bestäms här av inflödet av kalciumjoner i Ca + -kanaler (L-typ) och läkemedel (kalciumantagonister) som blockerar dessa kanaler gör att lutningen på fas blir mindre brant (fig ) och ledningshastigheten förlångsammas. Detta har störst betydelse i AV-knutan vars överledning förlängs. Figur. Kalciumantagonister Fas (pacemakerpotentialen) bestäms av If kanalen, en Na + -kanal där natriumjoner strömmar in. Katekolaminer styr via ß-receptorer aktiviteten i kanalen (se fig ) och läkemedel som blockerar dessa receptorer (selektiva och oselektiva ß-blockare) ger en flackare lutning på fas (fig ). Denna effekt är mest påtaglig i SA-knutan och detta gör att vi når tröskelvärdet senare och därmed sänks hjärtfrekvensen. ß- receptoraktivitet ger också en ökad inåtgående ström av kalciumjoner (fas ) och en 8 Ett nytt medel dronedaron registrerades 9, men bör förbehållas en begränsad grupp patienter, se http://www.janusinfo.se/behandling/nya- lakemedel/granskning- av- nya- lakemedel/dronedaron- Multaq/
8 ökad utåtgående ström av kaliumjoner (fas ). Denna effekt är mer påtaglig i AVknutan. En ß-receptorblockad leder här således till förlångsammad depolarisation och repolarisation. Figur. Betablockare Två antiarytmiska läkemedel som ej kan klassificeras enlig Vaughan-Williamssytemet är digoxin och adenosin. Digoxin användes förr vid behandling av hjärtsvikt. Numera kommer det till användning vid behandling av förmaksflimmer och samtidig hjärtsvikt. Digoxin sänker hjärtfrekvensen och hämmar överledningen i AV-knutan. Mekanismen bakom detta föreslås vara en centralt inducerad parasympatisk effekt, samt en sympatikushämmande effekt. Adenosin används vid förmaksarytmi och har en kortvarig men kraftig hämning av AV-överledningen. Den viktigaste mekanismen är en öppning av G-proteinkopplade K + -kanaler (AV-knutan är mest känslig), varvid en hyperpolarisering uppträder. Avslutningsvis bör påtalas vikten av plasmaelektrolytnivåerna i samband med arytmier. Kaliumjonens koncentration är speciellt betydelsefull och tillförsel av magnesiumjoner kan ha en antiarytmisk effekt. Källor Medical Physiology, W. Boron, EL Boulpaep, ed, 5. Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AW. ed 8. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. ed 6
9 Internmedicin, Asplund K, Berglund B, Lindgren S, Lindholm N. :e upplagan. Liber AB Perssons Kardiologi: hjärtsjukdomar hos vuxna, Persson J, Stagmo M. 6:e upplagan 7 Studentlitteratur AB Läkemedelsboken 7/8, Apoteket AB. Basic & Clinical Pharmacology, Katzung BG. 9 ed,. Lange Medical Books/McGraw- Hill Best and Taylor's Physiological Basis of Medical Practice, West JB. ed 99. Williams & Wilkins. Harrison's Principles of Internal Medicine, Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson J. 5 ed,. McGraw- Hill. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 6 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace. 6, 8; 76-87. The Sicilian gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Circulation. 99, 8; 8-5 Rosen MR. Properties and Classification of Antiarrhythmic Drugs. Cardiac Electrophysiology Review 998, ; 9.