Hjärtarytmier, prevalens Generellt 5.3% (USA, NHIS 95). Förmaksflimmer över 80 års ålder 8% (Sverige)

Transkript

1 Antiarytmika (CN) Hjärtarytmier, prevalens Generellt 5.3% (USA, NHIS 95). Förmaksflimmer över 80 års ålder 8% (Sverige) Etiologi ischemi, metaboliter, ph, acidos kaffe, nikotin elektrolytrubbningar strukturförändringar hypoxi, stress, katekolamin-påslag infarkt, celldöd, kardiomyopatier iatrogent (TCA, fentiaziner, erytromycin, terfenadin, anestetika, antiarytmika! ) Symptom Noll --- Mors Historik digitalis, kinin, prokain, fenytoin Fysiologi Hjärtat är motorn i blodcirkulationen (syre, näringsämnen, energi ) För att fungera adekvat måste kontraktionerna ske strikt koordinerat ( adekvat C.O. ) Relaxation måste äga rum mellan kontraktionerna (cyklisk pumpfunktion). Hjärtcykelns kontraktioner = resultat av komplexa, koordinerade sekvenser av förändringar i membranpotentialer och elektriska urladdningar i olika delar av hjärtats vävnader. SA-noden förmak AV-noden His-ska bunten skänklar hö/vä (vänstra: vä anterolaterala och vä posterobasala fascikeln) Purkinjefibrer ventrikelmyokard: (Anatomiskt påtagligt varierande överledningshastighet!: förmak 0.5 m/s, AV-nod 0.05 m/s, His 2 m/s, Purkinje 4 m/s, ventrikel 0.5 m/s) 1

2 Viktigt: principiellt två funktionella huvudtyper av vävnad 1.) Automatisk (spontandepolariserande under fas 4, pacemaker ) a.) Långsam automatisk ( slow response flackare fas 0): SA-nod och AV-nod b.) Snabb automatisk ( fast response brantare fas 0): Purkinje-celler 2.) Icke-automatisk ( non-pacemaker ) förmak, ventriklar Effektiv refraktärperiod (ERP) = 0, 1, 2, merparten av 3. Relativ refraktärperiod (RRP) = slutet av 3 och ev ett stycke in i 4 (ssk i slow response ) ANS-innervation Stimulerande sympatikusinnervation: SA-noden, AV-noden, His-, Purkinjefibrer och myokardceller (mer anatomiskt omfattande än parasympatikus) Inhiberande parasympatikusinnervation (vagus!): huvudsakligen SA- och AV-nod: Vagus dominerar funktionellt normalt. Intrinsic HR = , ex denervering vid transplantation. Normalt HR = Max vagushämning atropin: HR = Sympatikus: max arbete HR = 220 2

3 Processerna styrs alltså av transmembranella jonflöden: Na +, K +, Ca 2+, Cl - via kanaler, pumpar, transportörer, exchangers : Egentligen tämligen komplext! Luo-Rudy-modellen av en myocyt: 3

4 A=atrium, V=ventrikel, SAN = SA-nod, AVN = AV-nod, SDD = Slow/Spontaneous Diastolic Depolarization, APD = Action Potential Duration, ERP = Effective Refractory Period Observera skillnaden i fas 0 och fas 4 mellan Fast Auto (= Na + ) och Slow Auto (= Ca 2+ ) samt avsaknad av distinkt fas 1 och fas 2 (platåfas) hos Slow Auto Arytmimekanismer A.) Abnorm impulsgeneration 1. störning i normal pacemakervävnad (ökad automaticitet) 2. uppkomst av ektopisk automaticitet 3. efterdepolarisationer (Early eller Delayed After-Depolarizations; EADs, DADs) B.) Abnorm överledning 1. block 2. re-entry-fenomen i. funktionellt ( självgående rundgång ) ii. anatomiskt (Wolff-Parkinson-White-syndrom) Ökad automaticitet - fyra mekanismer: i.) - ökad slope på fas 4 (spontandepolariseringen) ii.) - sänkt tröskelpotential ( mindre positiv ) iii.) - förhöjd MDP (maximal diastolisk potential) ( mindre negativ ) iv.) - förkortad AP-duration ( förkortad ERP) 4

5 Efterdepolarisationer - orsaker - EAD: förlängd aktionspotential utdragen fas 3 utdragen RRP; relativ refraktärperiod (ssk vid bradykardi) - DAD: abnormt ökat Ca 2+ -inflöde efter en aktionspotential (ssk vid takykardi) Re-entry - funktionellt, (rundgång; circus movement ) Grenad överledning kring icke-konduktiv area. Normalt möts de båda impulserna och tar ut varandra så att ingen kan gå tillbaka. Vid s k unidirektionellt block är den ena anterograda impulsen förhindrad/nedsatt medan den retrograda kan återvända till förgreningspunkten. Är denna inte refraktär kan en rundgång ( circus movement ) startas. 5

6 Re-entry anatomiskt, (abnorm accessorisk ledningsbana, Wolff-Parkinson-White) Exempel på olika typer av arytmier Supraventrikulära Ventrikulära Fysiologisk bradykardi - takykardi Förmaksfladder Förmaksflimmer Paroxysmal supraventrikulär takykardi (PSVT): AV-nodal: AV-nodal re-entry-takykardi (AVNRT): Rundgången ligger i AVN AV-re-entrant takykardi (AVRT) (t ex WPW): extra bana i AV-förbindelsen utanför AVN. Ortodrom: Impulsen ned genom AVN och åter via accessoriska banan: smala komplex. Antidrom: Impulsen ned genom accessoriska banan och åter via AVN: breda komplex. Ventrikeltakykardi Ventrikelfladder Ventrikelflimmer Torsades de Pointes Block: AV-block I, förlängd överledningstid, alltid QRS efter P PQ-tid > 0.22 s AV-block II, vissa bortfallande QRS (2:1, 3:1 ) typ I, gradvis ökande PR-intervall typ II, fixt PR-intervall AV-block III, total AV-dissociation Skänkel- och fascikelblock 6

7 Klass Ia: disopyramid Klass Ib: lidokain Klass Ic: flekainid propafenon Indelning av antiarytmika: (Sing-) Vaughan Williams klassifikation (1970) Klass I: Na + -kanalblockerare Klass II: sympatikushämmare (= betablockerare) Klass III: ERP-förlängare (= K + -kanalblockerare) Klass IV: Ca 2+ -kanalblockerare Klass V: övriga (((alt förslag 1991: Sicilian Gambit Classification ))) (Sing-) Vaughan Williams klassifikation: Klass I: Na + -kanalblockerare Effekter främst i fast response -vävnad ; (Na + -effekter viktiga!) huvudsakligen mot ventrikulära arytmier. Minskar automaticitet: - höjer tröskelpotentialen - förlångsammar depolarisations- spiken (fas 0) (vissa) - förlänger refraktärperioden (vissa) Klass II: metoprolol atenolol esmolol sotalol propranolol bisoprolol nadolol Klass III: amiodaron ibutilid sotalol dronaderon vernakalant Klass IV: verapamil diltiazem Klass V: adenosin isoprenalin magnesium digitalis atropin Klass I indelas i tre typer (Ia, Ib, Ic - se nedan) Klass II: sympatikushämmare (= betablockerare) Effekter främst i slow response -vävnad); (Ca 2+ -effekter viktiga!) huvudsakligen mot supraventrikulära arytmier. Betareceptorblockad i hjärtat hämmar ett G s -kopplat receptorsystem hämning av AC/cAMP och PKA-aktivitet minskad fosforylering/aktivitet av jonkanaler minskat inflöde av Ca 2+ minskar automaticitet och överledningshastighet i framför allt nodal vävnad via - minskad lutning på fas 4 (= förlänger tiden att uppnå tröskelpotentialen) - höjer tröskelpotentialen - minskad lutning på fas 0 Klass III: ERP-förlängare (= K + -kanalblockerare) Effekter teoretiskt övervägande i fast response -tissue men preparaten i denna grupp mycket heterogena och ofta dirty (= vissa preparat bredspektrumantiarytmika ). Kaliumkanalblockad ger förlängning av fas 3 förlängd AP-duration och ERP 7

8 Klass IV: Ca 2+ -kanalblockerare Effekter främst i slow response -vävnad); (Ca 2+ -effekter viktiga!) huvudsakligen mot supraventrikulära arytmier. Speciellt uttalade effekter i AV-noden! minskat inflöde av Ca 2+ minskar automaticitet och överledningshastighet via - minskad lutning på fas 4 (= förlångsammar tiden att uppnå tröskelpotentialen) - höjer tröskelpotentialen - minskad lutning på fas 0 Use (Rate)-Dependent Channel Blockade-modellen Klass 1-droger föredrar i olika grad Open (fas 0) och/eller Inactivated (refraktär) (fas 3). Ev beroende på att (den spänningsstyrda) activation gate hindrar fysisk åtkomst till bindningsstället vid Resting (fas 4) (???) Således föredrar de att verka på depolariserad, aktiv vävnad. Ju mer frekvent kanalerna aktiveras, desto mer verkar (blockerar) de således hyperaktiv, patologisk vävnad såsom vid takyarytmier etc - men påverkar normalt verkande (långsammare, normalfrekventa, mindre aktiva) celler i mindre utsträckning. = use/rate-dependent Olika typer av Klass 1-droger uppvisar dessutom olika bindningskinetik (= långsam / snabb dissociation från bindningsstället) Klass 1a måttlig kinetik. Påverkar både fas 0 och fas 3 måttligt Klass 1b mkt snabb kinetik: Fas 0 påverkas ej så mycket som fas 3 Klass 1c uttalat långsam kinetik. Påverkar framför allt den snabba fas 0 8

9 Klass I: Na + -kanalblockerare, tre subklasser: Ia, Ib och Ic (Ic = 2 st prep) Klass Ia: disopyramid (Durbis ) p.o. Ind: Profylax och behandling av symtomatiska ventrikulära takykardier. Profylax mot recidiv av förmaksflimmer. Intermediär dissociationskinetik Arvtagare till numera avregistrerade klassikern kinidin Även viss K + -kanalblockerande effekt Påtaglig antimuskarinerg effekt (vanligaste biverkningar!) Hypotensiv effekt Negativ inotrop effekt (försiktighet vid svikt!) Klass Ib: lidokain (Xylocard ) inj. Ind: Terapi vid och profylax efter ventrikulära takyarytmier inklusive recidiv av kammarflimmer, speciellt i samband med hjärtinfarkt, mekanisk irritation av myokardiet vid hjärtoperationer, diagnostiska ingrepp (t ex hjärtkateterisering och angiokardiografi), digitalisintoxikation och intoxikation med TAD. (Ej längre 1:a-hand vid ventrikelflimmer - utan numera amiodaron i.v.) Mkt snabb dissociationskinetik (0.5 s). Större affinitet för ischemisk och högfrekvent arbetande vävnad, liten för normal. Klassiskt lokalanestetikum Uttalad första-passage-effekt (97% inaktiveras) därför parenteralt! Effekt efter i.v. dos sätter in efter s med min duration. CNS-biv vanligast (yrsel, parestesier), hypotension Very safe drug Klass Ic (1.) flekainid (Tambocor ) p.o. Ind: Profylax och behandling av livshotande ventrikulär takyarytmi. Profylax och behandling av allvarliga supraventrikulära takyarytmier, som inte svarat på annan behandling, hos patienter med WPW-syndrom utan tecken på annan hjärtsjukdom (i synnerhet utan tecken på vänsterkammarsvikt och/eller fastställd koronarsjukdom). Profylax och behandling av allvarliga symtomatiska paroxysmala förmaksflimmer/fladder hos patienter utan strukturell hjärtsjukdom (i synnerhet utan vänsterkammarsvikt och/eller fastställd koronarsjukdom) där annan behandling inte haft effekt eller har gett oacceptabla biverkningar. Långsam dissociationskinetik (10-20 s); preferens för open active state. Blockerar även K + -kanaler. Biv: CNS: yrsel, synstörningar. Dyspné. CAST-studien (Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, 1989) - proarytmisk effekt! 9

10 Klass Ic (2): Propafenon (Rytmonorm ) p.o. Ind: Profylaktiskt och terapeutiskt vid livshotande ventrikulära arytmier såsom ventrikulära takykardier hos patienter som inte tolererar eller inte svarat på andra antiarytmika. Behandlingskrävande symtomgivande paroxysmal supraventrikulär supraventrikulär takyarytmi hos patienter utan strukturell hjärtsjukdom som ej svarat på eller tolererat annan antiarytmisk behandling. Långsam dissociationskinetik (10-20 s); preferens för open active state. Kemiskt släkting med propranolol; viss betablockerande effekt. (Även viss kalciumkanalblockerande effekt) Biv: Metallsmak, förstoppning CAST-studien (Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, 1989) proarytmisk effekt! Klass II (7 st): sympatikushämmare (= betablockerare - se sep stencil!) 1.) metoprolol (Seloken ) p.o., i.v. (beta-1-selektiv) Ind: specielllt vid supraventrikulär takykardi, reduktion av kammarfrekvensen vid förmaksflimmer och vid ventrikulära extraslag 2.) atenolol (Tenormin ) p.o. (beta-1-selektiv) Ind: paroxysmal supraventrikulär takykardi (som behandling eller profylax) förmaksflimmer eller förmaksfladder: vid otillräckligt svar på maximaldos av hjärtglykosider; när hjärtglykosider är kontraindicerade eller riskerna är större än den möjliga nyttan. Ventrikulära arytmier: - ventrikulära extrasystolier (som profylax eller behandling), om orsaken är ökad sympatisk aktivitet - kammartakykardi och kammarflimmer (som profylax) särskilt om orsaken är ökad sympatisk aktivitet. 3.) esmolol (Brevibloc ) enbart inj.! (beta-1-selektiv) Ind: Frekvensreglering vid supraventrikulära takyarytmier. Behandling av perioperativ supraventrikulär takykardi och hypertoni. Kortverkande 4.) sotalol (Sotacor ) p.o. (oselektiv). Även klass III-egenskaper (se nedan!) Ind: Behandling av allvarliga och livshotande ventrikulära takyarytmier Profylax mot allvarliga supraventrikulära takyarytmier. Underhållsbehandling för att bibehålla sinusrytm efter konvertering av förmaksflimmer eller förmaksfladder. Även K + -kanal-blockerande effekt! Racemat: l-isomeren = betablockerande effekt. Både d- och l-isomererna befanns ha K + -kanalblockerande effekt (ssk i rel högre doser). 10

11 (5.) propranolol (Inderal ) p.o. (oselektiv) (även viss klass I-effekt) (6.) bisoprolol (Emconcor ) p.o. (beta-1-selektiv) (7.) nadolol (Corgard ) p.o. (licenspreparat!) (oselektiv) Klass III (5 st) ERP-förlängare (= K + -kanalblockerare) (1.) amiodaron (Cordarone ) p.o., inj. Även klass I-, II- och IV-egenskaper!!! Ind: Skall enbart användas vid behandling av svåra rytmrubbningar som inte svarar på annan behandling eller när andra behandlingar inte kan användas. Takyarytmier associerade med Wolf-Parkinson-White syndrom. Alla typer av takyarytmier inkluderande supraventrikulär, nodulär (sic!) och ventrikulära takykardier; förmaksfladder och flimmer; kammarflimmer; när andra läkemedel har visat sig ineffektiva eller orsakat oacceptabla biverkningar eller när invasiva antiarytmiska ingrepp är kontraindicerade eller ineffektiva. (Akut ihållande VT dock ett förstahandsalternativ enl rek i LB.) Bredspektrumantiarytmikum ; uttalat dirty drug! Blockerar Na + - och Ca 2+ -kanaler, beta- och alfa-receptorer Halveringstid ända upp till 103 dygn! Optimal effekt först efter 1-3 v Strukturanalog till thyr-hormon Ansamlas i vävnad, extrem lipidlöslighet En mångfald biverkningar ( rävgift ): Fotosensitivitet Thyroidearubbning Pulmonär alveolit, lungfibros CNS: mardrömmar (25%) Neuropati, myopati Korneala mikroutfällningar, optikusneurit, blindhet Hudmissfärgning (grå-blå) Levertoxicitet Vasodilatation, hypotension Arytmier: block (dock relativ låg TdP-risk!) (2.) ibutilid (Corvert ) i.v. Ind: Akut konvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder till sinusrytm. Unik verkningsmekanism: Ger förlängd AP genom att huvudsakligen aktivera ett långsamt inåtriktat Na + -flöde (!) Biv: arytmier (3.) sotalol (Sotacor ) p.o. Även klass II-egenskaper (se ovan!) 11

12 (4.) dronaderon (MULTAQ ) p.o. Ind: Endast som tillägg till standardbehandling, För vuxna, kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer för att förhindra återfall i förmaksflimmer eller för att sänka kammarfrekvensen. Blockerar en mängd olika typer av kaliumkanaler. Även Klass Ib-effekt. Även beta-blockerande effekt av icke-kompetitiv typ (!!!) Snällare än - men inte lika effektivt som - amiodaron. Ställningsfråga från fall till fall (Nytt preparat: reg 2009) Biv: smakrubbningar mkt vanliga (5.) vernakalant (Brinavess ) i.v. Ind: snabb konvertering av nyligen insatt förmaksflimmer Blockerar en speciell subklass K + -kanaler - med use-dependency (ovanliga egenskaper). Blockerar även Na + -kanaler Biv: smakrubbning, nysning (Mycket nytt preparat: reg sep 2010) Klass IV (2 st) Ca 2+ -kanalblockerare (- se sep stencil!) (1.) verapamil (Isoptin ) p.o., inj. ( hjärtselektiv ) Ind: Förmakstakyarytmier och AV-nodala takyarytmier. (2.) diltiazem (Cardizem ) p.o. ( intermediärt selektiv ) (eg ej arytmi-ind enl FASS) Klass V övriga (fem st exempel) (1.) adenosin (Adenosin Life Medical) inj. Ind: Avbrytande av paroxysmal supraventrikulär takykardi innefattande AV-noden. Åstadkommande av kortvarigt AV-block för påvisande och lokalisering av accessorisk retledningsbana med preexcitation. Kroppsegen ( endogen biologisk ) substans Aktiverar purinerga adenosin A 1 -receptorer (ssk i nodal vävnad) G i camp PKA l-type Ca 2+ -kanaler minskad dromotropi Na +- kanaler (funny) minskad automaticitet 12

13 K + kanaler i AVN (K ACH?, K ATP?) ökad hyperpolarisation ( inaktivitet ) (Utövar även presynaptisk hämning på sympatikus) Ökar max diastolisk potential (ökar avståndet till tröskelpotentialen) snabb bolusdos effekt inom s t 1/2 = s(!) Great medicine quick onset, quick degradation Interaktion: koffein Rel nytt preparat: reg 2003 Biv: flush, huvudvärk, anginös smärta domedagskänsla (!) (2.) isoprenalin (Isuprel ) inj. (licenspreparat!) För pacing vid vissa former av Torsades de Pointes Vid AV-block Syntetiskt sympatomimetikum (adrenalinanalog), oselektiv betareceptorstimulerare (3.) magnesiumsulfat (Addex -Magnesium) inj. Vid vissa former av Torsades de Pointes ( anti-ca 2+ -effekt? Ko-faktor till Na + /K + -ATP:as?) (4.) digitalis (Digoxin BioPhausia; inj. tabl.) (Lanoxin ; oral lösning) Digoxin. Andrahandsalternativ för moderering av kammarfrekvens vid förmaksflimmer och -fladder och andra förmakstakykardier. Sistahandsalternativ vid s k smal QRS-takykardi. Anses inhibera Na + /K + -ATP:as ("Na + /K + -pumpen", vilken transporterar Na + ut ur cellen i utbyte mot K + ) ökad i.c. Na + -halt hämmar inåtriktade gradienten för Na +. Ju mindre denna gradient är, desto mindre blir utbytet av en Na + /Ca 2+ -exchanger/antiport (som normalt för Ca 2+ ut ur cellen) ökad Ca 2+ -tillgänglighet inne i kardiomyocyten ökad kontraktionskraft förlängd överledningstid i AV-noden Även vagomimetisk effekt Gammalt läkemedel. Många biverkningar, lågt terapeutisk index, interaktionsbenäget (5.) atropin (Atropin Mylan) inj. Ind: AV-block, bradykardi Vagusantagonist. Blockerar muskarinerga M 2 -receptorer (G i -kopplade) i framför alllt nodal vävnad inhiberad hämning av camp Minskar utflödet av K + Ökar inflöde av Ca 2+ Ökar inflöde av Na + ökad automaticitet i SA-noden och ökad konduktion i AV-noden 13

14 Rekommenderade förstahandsalternativ vid några arytmityper Akutbehandling Supraventrikulär takykardi vagala manövrer adenosin Ca 2+ -kanalblockerare elkonvertering Bred QRS-komplex -takykardi ibutilid elkonvertering sotalol amiodaron Förmaksfladder ibutilid elkonvertering Förmaksflimmer elkonvertering ibutilid flekainid propafenon Ventrikeltakykardi elkonvertering amiodaron (+ ev lidokain) Rekommenderade förstahandsalternativ vid några arytmityper Långtidsbehandling AV-nodal re-entry-takykardi ablation (= AVNRT) betablockerare dolt WPW Ca 2+ -kanalblockerare Overt WPW ablation Fokal förmakstakykardi ablation Förmaksfladder ablation Förmaksflimmer sotalol disopyramid + betablockerare flekainid + betablockerare propafenon dronaderon 14

15 15