Hydrothorax till följd av protein-losing enteropati hos en hund Signalement En 4 år gammal, tik, 10,8 kg, Coton de Tuléar Besöksorsak Djurägaren uppsökte Regiondjursjukhuset i Helsingborg då hunden varit trött sedan ett par dagar. Hunden hade även kräkts ett par gånger de senaste dagarna. Anamnes Djurägaren upplevde att hunden varit trött sedan ett par dagar och inte orkat gå med på promenader som vanligt. Hunden hade även kräkts galla och mat ett par gånger de sista dagarna. Under flera år hade hunden haft perioder med lös avföring någon gång i månaden. Ibland kunde djurägaren se lite slem på avföringen, men hunden hade inte tenesmer eller ökad avföringsfrekvens. Djurägaren hade bytt hundfoder för 1 månad sedan. Förutom hundfodret fick hunden godis och matrester. För ett par veckor sedan började hunden klia sig och djurägaren uppsökte veterinär. Hunden behandlades med en salva som djurägaren inte kom ihåg namnet på och klådan avtog. Djurägaren uppgav att hunden inte haft några andra kända sjukdomar tidigare. Vaccinering hade utförts korrekt och den hade aldrig varit utomlands. Klinisk undersökning Vid den kliniska undersökningen uppvisade hunden ett lindrigt nedsatt allmäntillstånd. Hullet bedömdes vara något under det normala. Auskultation av hjärta och lungor var utan anmärkning i vila och perifer puls var av god kvalité med en frekvens på 110 slag per minut. Efter undersökningen blev hunden något ansträngd i sin andning. Kroppstemperaturen var 37,6 C. Hunden uppvisade lindrigt obehag vid palpation av buken. Rektalundersökning var utan anmärkning. Hunden hade ett litet navelbråck. För övrigt var den kliniska undersökningen utan anmärkning. Handläggande och diagnostiska tester Analys av fullständig hematologi och biokemi utfördes. Det utfördes även röntgenundersökning av thorax och abdomen då hunden uppvisade respirationspåverkan vid hantering. Resultat; Tabell 1 och 2 Utlåtande 1 Differentialdiagnoser Hundens primära bekymmer var en kraftig panhypoproteinemi av okänt ursprung, vilket troligen hade orsakat en hydrothorax till följd av minskat intravasalt kolloidosmotiskt tryck. Hydrothorax kan även uppstå till följd av högersidig hjärtsvikt, hydropericard, tumörsjukdom, infektion, chylothorax, lunglobstorsion eller blödning orsakad av trauma eller koagulationsrubbning.
Hunden hade även kronisk diarré. Utifrån djurägarens berättelse verkade diarrén både vara av tunntarms- och grovtarmsursprung. Kronisk diarré kan förekomma till exempel vid tarminfektioner med parasiter, virus, protozoer och bakterier, vid kroniska inflammationer i tarmkanalen (IBD), tumörsjukdomar, alimentära främmande kroppar och foderöverkänslighet. Många sjukdomar som inte primärt involverar gastrointestinalkanalen kan orsaka diarré, som till exempel njur-, lever och pankreasinsufficiens samt Addison s sjukdom. Övriga avvikande blodprovsvärden var en lindrig hypokalcemi, hypokolesterolemi samt en lindrig leukocytos med neutrofili och mild vänsterförskjutning. Sjukdomstillstånd som kan orsaka uttalad hypoalbuminemi är leverinsufficiens, proteinlosing enteropati, protein-losing nefropati, DIC, Addison s sjukdom, blödning, brännsår och vaskulit. Hypoglobulinemi uppstår fram för allt vid protein-losing enteropati och akuta blödningar, men även vid protein-losing nefropati och leversvikt. Vid hypoalbuminemi uppmäts ofta falskt låga kalciumvärden när totalt kalcium analyseras. Hypokalcemi kan uppstå vid akut njursvikt, protein-losing enteropati, primär hypoparatyroidism, eklampsi och pankreatit. Hypokolesterolemi kan uppstå vid protein-losing enteropati, Addison s sjukdom, svår undernäring, tumörsjukdomar samt vid vissa leversjukdomar som levercirros och portacava shunt. Medicinering med asparginas, azatioprin, colchicine, cholestyramine och aminoglykosider kan orsaka hypokolesterolemi. Leukocytos med neutrofili kan uppstå till följd av infektion, inflammation, stress och steroidbehandling. Vänsterförskjutning är oftast ett tecken på inflammation men mild vänsterförskjutning kan uppstå vid blödning, kroniska och granulomatösa sjukdomstillstånd. Bedömning Levervärden inklusive gallsyror uppvisade inga avvikelser vilket talar mot leverpatologi. Patienter med Addison s sjukdom har ofta gastrointestinala symtom samt hypoalbuminemi och hypokolesterolemi. Majoriteten av hundar med Addison s sjukdom uppvisar abnormala blodgaser med natrium/kaliumkvot under 25;1. Ca 10% av patienter med Addison s sjukdom uppvisar dock inte dessa förändringar vid första veterinärkonsultation. Om Addison s sjukdom hade orsakat en så uttalad hypoalbuminemi som hos denna hund hade en sänkt natrium/kaliumkvot varit förväntad. En vaskulit brukar medföra perifera ödem vilket denna patient inte uppvisade. Patienter med protein-losing nefropati uppvisar inte alltid förhöjda njurvärden, men de brukar utveckla hyperkolesterolemi. Protein-losing enteropati kan orsaka hypoglobulinemi, hypoalbuminemi, hypocalcemi samt hypokolesterolemi. Panhypoproteinemi uppstår både till följd av ökad förlust och minskat upptag av proteiner. Inflammatoriska cellinfiltrat i tarmmukosans vaskulatur och interstitium leder till läckage av globulin och albumin till tarmlumen. En annan orsak är att obstruktion av lymfkärl, antingen primär på grund av lymfangiektasi, eller sekundär till följd av inflammation eller neoplasi, leder till läckage av proteinrik lymfa till tarmlumen. Minskat upptag av proteiner sker på grund av att inflammation i tarmmukosan leder till atrofi av tarmvilli, vilket ger en minskad absorptionsyta, och att upptagsmekanismerna av proteiner vid mikrovilli hämmas.
Hypokolesterolemi uppstår på grund av malabsorption av lipider. Uttalad hypokolesterolemi uppträder vid lymfangiektasi till följd av läckage av lymfa till tarmlumen. Den lindriga sänkningen av totalt kalcium hos denna patient var troligen en följd av den uttalade hypoalbuminemin. Det förekommer dock att patienter med protein-losing enteropati får sänkt jonicerat kalcium. Detta uppstår till följd av minskat upptag av kalcium och vitamin D från tarmen. I detta skede av utredningen var en protein-losing enteropati den mest sannolika differentialdiagnosen. Handläggning och kompletterande diagnostiska tester Det utfördes en thoracocentes i behandlande och diagnostiskt syfte. Thorax tappades på 260 ml klar vätska som skickades för analys. Vidare utfördes ett ultraljud av abdomen. Ett urinprov analyserades för att kontrollera om det förekom proteinförlust från njurarna. Det skickades iväg ett blodprov för analys av vitamin B12 och folsyra för att utvärdera tarmfunktionen. En blodtrycksmätning utfördes. Resultat; Tabell 2-3 Utlåtande 2-4 Bedömning Analys av thoraxvätskan visade ett transsudat vilket uppträder till följd av hypoalbuminemi. Urinprovet påvisade ingen proteinförlust över njurarna vilket utesluter att panhypoproteinemin berodde på en protein-losing nefropati. Analys av vitamin B12 och folsyra var i detta skede inte klar. Så här långt i utredningen kunde det fastställas att proteinförlusten orsakades av en enteropati. För en slutgiltig diagnos krävdes biopsier från gastrointestinalkanalen. Vidare handläggande Det bedömdes vara för stor risk att söva hunden för att gå vidare med en endoskopiundersökning innan globulin- och albuminvärdena förbättrats. Hunden blev inskriven på stationärvårdsavdelningen för övervakning. Den behandlades med intravenöst dropp och glukokortikoider (Prednisolon 1,5 mg/kg x 1 po). Behandling med glukokortikoider initierades redan nu för att dämpa den förmodade inflammationen i tarmen. Hunden ordinerades även syrahämmare (RaniQ 2 mg/kg x 2 po). Dieten ändrades till Hill s i/d-diet. Dag 3 utfördes förnyad röntgenundersökning av thorax och ett nytt blodprov för kontroll av albumin och globulin analyserades. Hundens allmäntillstånd bedömdes vara stabilt och den fick gå hem på vidare behandling. Dag 14 kom hunden för förnyad blodprovstagning för kontroll av albumin och globulin. Djurägaren hade även med sig avföring från tre tillfällen för analys av förekomst av tarmparasiter. Hundens albumin- och globulinnivåer hade förbättrats och det fanns inga radiologiska tecken på hydrothorax. Dag 24 genomgick hunden endoskopi av gastrointestinalkanalen. Resultat; Tabell 2, 5 Utlåtande 1, 5-6
Bedömning Patienten uppvisade lindrigt sänkta serumnivåer av vitamin B12. Detta kan uppstå vid patologi i ileum, exokrin pankreasinsufficiens och bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO). Hundens serumnivåer av folsyra var lindrigt förhöjda. Detta kan bero på SIBO, koprofagi, exokrin pankreasinsufficiens och högt dietärt intag av folsyra. I detta fall var en sekundär bakteriell överväxt till följd av IBD den troligaste orsaken. Den viktigaste behandlingen vid en sekundär SIBO är att komma till rätta med det underliggande bekymret. Eftersom patienten redan uppvisat en god behandlingsrespons när analys av vitamin B12 och folsyra var klar så avvaktades antibiotikabehandling. Vävnadsproverna från gastrointestinalkanalen påvisade en IBD av lymfoplasmocytär typ, vilket överensstämde med hundens symtom. Diagnos och prognos Vävnadsproverna fastställde diagnosen protein-losing enteropati till följd av lymfoplasmocytär duodenit och kolit. Prognosen för lymfoplasmocytär IBD varierar. Kraftig panhypoproteinemi är dock ett negativt prognostiskt tecken. Vid så kraftig panhypoproteinemi som hos denna hund måste prognosen anses avvaktande. Behandling; Glukokortikoider Immunosuppressiv behandling med glukokortikoider är en viktig del av behandlingen för att dämpa inflammationen. I detta fall hade redan behandling med glukokortikoider (Prednisolon 1,5 mg/kg po) initierats innan biopsitagning. Dosen trappades successivt var tredje vecka. Kobalamin Brist på vitamin B12 leder bland annat till atrofi av tarmvilli. Om patienter med IBD inte supplementeras med kobalamin kan denna villiatrofi kvarstå och behandlingseffekten bli sämre. Patienter med IBD har skadad tarmmukosa, vilket försvårar upptag av vitamin B12. Per oral supplementering med kobalamin är därför inte tillräcklig utan parenteral administrering rekommenderas. Patienten fick cyanokobalamin (Behepan 0,02 mg/kg, sc, 1 gång per vecka i 4 veckor. Diet Patienter med kronisk gastrointestinal inflammation ska gärna utfodras med ett foder med hög smältbarhet och reducerad fetthalt. Fodret ska helst endast innehålla en proteinkälla då foderöverkänslighet troligen är en del i patogenesen bakom lymfoplasmocytär enterit. Ett bättre behandlingsresultat kan eventuellt uppnås om det sker en övergång till en ny proteinkälla efter tarminflammationen behandlats ned med glukokortikoider under ett par veckors tid. Hunden i fallpresentationen utfodrades initialt med strikt Hill s i/d-diet och byttes efter tre veckors behandling med glukokortikoider successivt över till Hill s d/d Lax & Ris.
Uppföljning Hunden mådde initialt mycket bra. Vid återbesök en och tre månader efter insatt behandling uppgav djurägaren att hunden inte uppvisade några gastrointestinala symtom. Serumnivåerna av albumin och globulin normaliserades. Hunden medicinerades nu med en underhållsdos av glukokortikoider (Prednisolon 0,25 mg/kg vad, po). Dag 117 uppsökte djurägaren djursjukhuset akut då hunden hade buksmärtor och kräkningar och diarré. Analys av blodprov visade recidiverande kraftig panhypoproteinemi. Förnyad ultraljudsundersökning av abdomen påvisade ascites. Dosen glukokortikoider ökades (Prednisolon 2 mg/kg x 1, po) och behandlingen kompletterades med azathioprin (Imurel 1 mg/kg x 1, po). Hunden ordinerades även metoklopramid (Primperan 0,5 mg/kg x 3, po) mot illamående. Dag 126 kom hunden på återbesök. Den hade nu lindrig dyspné och thoraxröntgen påvisade hydrothorax. Serumnivåerna av globulin och albumin hade sjunkit ytterliggare. Djurägaren valde att avliva hunden. Resultat; Tabell 2 Utlåtande 1-2, 4 Diskussion Initialt svarade hunden mycket bra på behandling men fick sedan ett återfall som var refraktärt till behandling. Det finns flera tänkbara orsaker till detta. Vissa patienter med IBD utvecklar refraktär sjukdom på grund av ökat uttryck av p-glykoproteiner som hindrar upptag av glukokortikoider. Den histologiska cellbilden kan missbedömts, och att cellförändringarna i tarmen i själva verket var till följd av alimentärt lymfom. Ett bekymmer är att det förekommer stor variation i bedömningen av intestinala biopsier hos olika histopatologer. I detta fall försvårades tolkningen av biopsierna då hunden redan behandlats tre veckor med höga doser glukokortikoider vid tidpunkten för provtagningen. Ett alimentärt lymfom kan för en kort tid gå i remission vid behandling med glukokortikoider. Möjligheten till korrekt patologanatomisk diagnos hade varit större om biopsierna hade tagits innan behandlingen sattes in. Risken för komplikationer vid narkos bedömdes dock för hög i det akuta skedet hos denna patient. Provtagning via endoskopi har nackdelen att endast en begränsad del av gastrointestinalkanalen undersöks. Histopatologiska fynd i biopsier från duodenum kan variera stort jämfört med histopatologiska fynd i biopsier från ileum. Vid provtagning via endoskopi kan det vara svårt att ta biopsier från ileum. Det är större chans att få representativt material vid kirurgiska full-thickness biopsier. Detta måste dock vägas mot den ökade komplikationsrisken. Patienter med allvarlig panhypoproteinemi har förutom ökad risk för till exempel trombemboli vid narkos, även större risk för komplikationer med postoperativt tarmläckage. En kronisk gastrointestinal inflammation kan omvandlas till alimentärt lymfom. Det hade varit väldigt värdefullt att utföra uppföljande endoskopi med förnyad bioptering hos patienter med IBD. Det kan dock vara svårt att motivera djurägaren till detta så länge patientens sjukdom är under kontroll. Vid ett svårt recidiv som i detta fall finns det risk för att patienten inte är stabil nog för förnyad undersökning och att utsikten för att lyckas med en ny behandlingsregim är dålig.
Tabell 1; Hematologi Parameter Dag 1 Referens Hemoglobin 189 140-176 (g/l) Erytrocyter / l 8,08 x 10 (12) 5,79-7,2 x 10 12 Leukocyter / l 22,5 x 10 (9) 6,15-11,4 x 10 9 Neutrofiler % 94 60-77 Stavkärniga % 0 0-3 Eosinofiler % 0 0-10 Basofiler % 0 0-1 Lymfocyter % 3 12-30 Monocyter % 3 0-10 Omogna % 0 0 Kärnför ery % 0/100 wbc 0 Röd morfologi Normal MCV (fl) 63 65,5-75,5 MCH (pg) 23 MCHC (g/l) 371 320-360 Hematokrit % 51 42-52 Trombocyter / l 506 x 10 9 138-271 x 109 MPV (fl) 8,6 5,8-9,2 Tabell 2; Biokemi Parameter Dag 1 Dag Dag Dag Dag Dag Dag Referens 3 14 35 90 117 126 ALAT ukat/l 0,8 0,3-1,3 Alp ukat/l 0,1 0,1-1,7 Bilirubin 3,0 0,6-1,4 umol/l Gallsyror 0,6 5,5-20 umol/l Protein g/l 32 66-73 Urea 6,6 3,8-9 Kreatinin 52 65-105 umol/l Kolesterol 1,7 4,1-7,3 Triglycerider 0,28 0,6-1,10 Albumin g/l 14 18 25 30 32 16 10 29-39
Globulin 18 19 24 32 31 19 11 31-46 Natrium 142 141-144 Kalium 4,3 4,4-5,2 Glukos 6,0 3,8-4,9 Kalcium 1,8 2-2,8 Folsyra ug/l 25,9 7,7-24,4 B12 ng/l 222 251-908 Snap cpl normal Tabell 3; Urinanalys Parameter Dag 1 Provtagningsteknik Cystocentes ph urin 6 Densitet urin 1,050 Protein urin Neg Glukos urin Neg Keton urin Neg Blod urin Neg Bilirubin urin Neg Urinsediment / HPF Wbc 0-2, Rbc 0-2 Protein/kreatininkvot 0,2 Tabell 5; Parasitologi (samlingsprov från 3 dagar) Parasiter Dag 14 Flotationstest negativ Giardia negativ
Utlåtande 1; Röntgen thorax och abdomen Dag 1 Röntgen thorax lat sin; måttlig hydrothorax, hjärtskugga normal storlek Röntgen thorax ventrodorsalt; måttlig hydrothorax, hjärtskugga normal storlek Röntgen abdomen lat sin; lindrigt nedsatt kontrast, annars UPF Röntgen abdomen ventrodorsalt; lindrigt nedsatt kontrast, annars UPF Dag 3 Röntgen thorax lat sin; mycket lindrig hydrothorax Dag 14 Röntgen thorax lat sin; UPF Dag 116 Röntgen abdomen lat sin; lindrigt stuprörsutseende duodenum annars UPF Dag 130 Röntgen thorax lat sin; måttlig hydtrothorax Utlåtande 2; Ultraljud abdomen Dag 1 Abdomen: Lindrigt med fri vätska i hela buken. Ventrikelvägg något ojämn, ca 9 mm tjock. Tarmarna generellt lindrigt ökad diameter. Inga tecken på obstruktion. Tarmväggen förtjockad, jejunum 5-6 mm, duodenum 6-7 mm. Något nedsatt väggindelning. Lymfknutor normal storlek. Lever, gallblåsa, njurar, mjälte, pankreas och binjurar ua. Konklusion: Lindrig ascites, tecken på inflammation i gastrointestinalkanal Dag 117 Abdomen; Lindrigt till måttligt med fri vätska. Ventrikelvägg kraftigt förtjockad, ca 1,2 cm och utan väggindelning. Tarmar lindrigt hypertrofiska. Mjälte, njurar, urinblåsa, uterus, pankreas ua. Konklusion; Inflammatorisk gastrointestinal sjukdom, alternativt neoplastiska förändringar. Utlåtande 3; Blodtryck (systoliskt) Dag 1 110 mm Hg cuff 3
Utlåtande 4; Patologi thoraxvätska Dag 1 Makroskopiskt utseende; klar, ofärgad Protein; 0g/l Triglycerider; <0,17 Wbc; 0,1 x 10 9 Cytospinn; rikligt makrofager, sparsamt neutrofiler, sparsamt mesotelceller. Intryck; Transsudat Dag 117 Makroskopiskt utseende; klar, ofärgad Protein; 0g/l Wbc; 0,6 x 10 9 Cytospinn; måttligt makrofager, måttligt neutrofiler. Intryck; Transsudat Utlåtande 5; Endoskopi Makroskopiskt utseende; inga patologiska fynd i ventrikel, duodenum eller colon. Multipla biopsier tagna från ventrikel, duodenum och colon. Utlåtande 6; PAD Biopsier från ventrikel och tarmslemhinna. Sammantaget 15 biopsier. I biopsier från ventrikelslemhinnan ses generellt mild ytlig lymfocytinfiltration, laminärt under ytepitelet och i vissa biopsier finns även djupare lymfocytinfiltrat och lätt till måttlig förekomst av reaktiva lymfolliklar. Någon biopsi från duodenum visar normal bild och i andra finns mild till måttlig lymfoplasmacytär hypercellularitet i villi och interkryptala lamina propria. Villi ger intryck av artefaktuell kontraktion och är därför något låga. Det ses tydligt inflammerade områden och en liten kryptcysta med luminalt debri av apoptotisk karaktär. Colonbiopsierna visar mild till måttlig diffus lymfoplasmacytär hypercellularitet i lamina propria, och i några biopsier ses måttligt dialterade basala områden av kryptor. PAD; ytlig till diffus och follikulär mild till måttlig kronisk ospecifik gastrit. Mild till måttlig lymfoplasmacytär duodenit och colit. Kommentar; Någon lymfangiektasi har inte påträffats i biopsierna.
Referenser Allenspach K, Wieland B, Gröne A et al. Chronic enteropathies in dogs; evaluation of risk factors for negative outcome. J Vet Intern Med. 2007,4, 700-708. Casamian-Sorrosal D, Willard MD, Murray JK et al. Comparsion of histophathologic findings in biopsies from the duodenum and ileum of dogs with enteropathy. J Vet Intern Med. 2010, 24, 80-83. German AJ, Hall EJ. Disease of the Small Intestine I; Ettinger SJ, Feldman EC red. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Sixth edition. Philadelphia, W.B. Saunders 2005, 1532-1536, 1553-1564. German AJ. Disease of the small intestine. I; Hall EJ, Simpson JW, Williams DA red. Canine and Feline Gastroenterology, Second edition, Gloucester, BSAVA 2005, 176-184, 194-198. German AJ, Hall EJ. Laboratory evaluation of gastrointestinal disease. I;Villiers E, Blackwood L red. Canine and Feline Clinical Pathology, Second edition, Gloucester, BSAVA 2005, 207-221. Herrtage ME. Hypoadrenocorticism, I ; Ettinger SJ, Feldman EC red. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Sixth edition. Philadelphia, W.B. Saunders 2005, 1616. Ogilvie GK, Moore AS. Managing the Veterinary Cancer Patient, First edition, Trenton, Veterinary Learning Systems Co. Inc 1995, 228. Guilford WG. Idiopathic inflammatory bowel disease, I; Strombeck RS, Guilford WG red.strombeck s Small Animal Gastroenterology, Third edition, Philadelphia, W.B. Saunders, 1996, 464. Willard MD, Jergens AE, Duncan RB et al. Interobserver variation among histopathologic evaluations of intestinal tissue from dogs and cats. J Am Vet Med Assoc. 2002, 15, 1177-1182. Willard MD, Twedt DC. Gastrointestinal, Pancreatic, and Hepatic Disorders. I; Willard MD, Tvedten H red. Small Animal Diagnosis by Laboratory Methods. Fourth edition. St Louis, Saunders 2004, 218-221, 226-227.