Hur kan forskning hjälpa de svårast sjuka IBD-patienterna? Temadag IBD: Rätt prioritering i vården av magens folksjukdom 140829 Marie Carlson, Adj Professor, Överläkare Inst. för medicinska vetenskaper, Gastrosektionen, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Hur kan forskning hjälpa de svårast sjuka IBD-patienterna? Kan biomarkörer prognostisera skov av IBD? Är biomarkörer ett bra verktyg för utvärdering av behandlings resultat?
Inflammatoriska tarmsjukdomar patogenes Luminala faktorer/antigen Genetisk predisposition IBD Immunförsvar Omgivningsfaktorer
Inflammatoriska tarmsjukdomar patogenes
Vad är en biomarkör? Biologisk markör, företeelse eller storhet som när den kan påvisas resp. överstiger ett visst mätvärde utgör en indikator för att ett visst biologiskt förhållande föreligger, eller kan förväntas uppkomma, i en organism eller ett annat biologiskt system (Källa NE)
Vilka biomarkörer används i rutinsjukvården vid IBD? CRP, LPK, TPK, SR, Orosomucoid, Albumin elfores ASCA, ANCA, anti-flagelin mm Laboratory marker in IBD: Useful, magic, or unnecessary toys? Gut 2006;55:426-431. S Vermeire, G van Assche, P Rutgeerts CRP IBD-IBS, CD/UC, CD-sjukdomsaktivitet Fekala markörer calprotectin
Akut skov av Ulcerös colit, hur väl avspeglas det i rutinlab biomarkörer? Table 2 Laboratory results at inclusion. Variable N Median Quartile range Sensitivity (%)* F-MPO (µg/g) 28 521 171 918 100 F-EPX (µg/g) 28 24.9 11.5-80.7 96 F-Tryptase (ng/g) 27 37.9 4.9 112 63 F-IL-1β (ng/g) 27 76.5 21.4 405 100 F-TNF- (pg/g) 26 <40 <40 1672 35 S-MPO (µg/l) 28 498 343 813 57 S-EPX (µg/l) 28 40.1 22.9 66.8 50 S-CRP (mg/l) 28 10.0 <5 18.5 64 S-Orosomucoid (g/l) 27 1.18 0.81 1.52 52 ESR (mm) 25 12 6 27 36 B-Leukocytes (x10 9 /l) 28 7.5 6.3 9.1 25 * Calculated from upper limits of healthy controls (see material and methods). Peterson et al, Scan J Clin Lab Invest, 2007
Behöver vi fekala biomarkörer vid IBD? Diagnostik - primärvården Prognos Sjukdomsaktivitet/svårighetsgrad Terapisvar Prediktera för skov - Är Calprotectin golden standard?
Fekala biomarkörer Calprotectin (Fagerhol MK, et al Scand J Haematol 1980;24:393-8). L 1 protein, MRP-8/14, calgranulin, cystic fibrosis antigen 36.5 kd calciumbindande protein neutrofila granulocyter, utgör ca 30-60% av cytoplasmaproteiner även i: monocyter, makrofager, endotelceller och epitelceller (submucosan)
Kan fekala biomarkörer prediktera behandlingsutfallet vid IBD? 30 000 UC (n=21) complete response, p<0.00001 UC (n=6) non complete response, p=ns CD (n=10) complete response, p=ns CD (n=1) non complete response, p=ns 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 inclusion 4 weeks 8 weeks Wagner et al, W J Gastroenterol, 2008
Calprotectin som prognosfaktor, kohort med nyinsjuknade i UC Calprotectin < 262 µg/g ----- Calprotectin > 262 µg/g A Lasson et al, IBD, 2013
F-Calprotectin i oselekterat material, patienter remitterade för colonoskopi Meucci et al, Digestive and Liver Disease, 2010
Andra tänkbara biomarkörer som avspeglar mucosal inflammation? Aktiv ulcerös colit Neutrofila granulocyter Eosinofila granulocyter M. Lampinen et al, Gut 2005, J Leu Biolo 2008
Den eosinofila granulocyten bakgrund Normalt 1-4% av blodleukocyterna t½ i blodbanan 6-18 t vävnadscell - IL-5 och GM-CSF - apoptos Granulaproteiner: ECP, EPO och EPX
Den Eosinofila granulocyten
g/l Levels of EPX, ECP and EPO in perfusion fluid from sigmoidal/rectal segments in patients with colitis 100 80 *** *** Sigmoidal segment Controls Sigmoidal segment Colitis Rectal segment Controls Rectal segment Colitis 60 40 20 * *** * *** 0 EPX ECP EPO Carlson et al, Am J Gastroenterol, 1999
% of CD44 + eosinophils Aktiverade eosinofiler mätt som CD44, vid ulcerös colit 90 80 70 60 50 40 * * * * * ++ * ++ * Active UC (n=10) Inactive UC (n=10) Control subjects (n=10) ++ * ++ * 30 20 10 0 Terminal ileum Caecum Right flexure Left flexure Descending colon Sigmoid colon Rectum Lampinen et al, Gut 2005
Eosinofila markörer i faeces 300 100 ECP EPX 50 µg granule protein/g faeces 10 5 1 0,5 N (n=44) CC (n=3) UC (n=11) CD (n=7) Diagnosis Peterson et al, Am J Gastroenterol, 2002
Eosinofil fekal markörer (f-epx) studerat hos UC under behandling B No response, n=4 Partial response, n=3 Complete response, n=20 100,0 50,0 F-EPX (µg/g) 10,0 5,0 p=0,0004 p=0,003 1,0 0,5 1 2 3 Visit Peterson et al, Scan J Clin Lab Invest, 2007
Akut skov av Ulcerös colit, hur väl avspeglas det i rutinlab biomarkörer? Table 2 Laboratory results at inclusion. Variable N Median Quartile range Sensitivity (%)* F-MPO (µg/g) 28 521 171 918 100 F-EPX (µg/g) 28 24.9 11.5-80.7 96 F-Tryptase (ng/g) 27 37.9 4.9 112 63 F-IL-1β (ng/g) 27 76.5 21.4 405 100 F-TNF- (pg/g) 26 <40 <40 1672 35 S-MPO (µg/l) 28 498 343 813 57 S-EPX (µg/l) 28 40.1 22.9 66.8 50 S-CRP (mg/l) 28 10.0 <5 18.5 64 S-Orosomucoid (g/l) 27 1.18 0.81 1.52 52 ESR (mm) 25 12 6 27 36 B-Leukocytes (x10 9 /l) 28 7.5 6.3 9.1 25 * Calculated from upper limits of healthy controls (see material and methods). Peterson et al, Scan J Clin Lab Invest, 2007
Kan fekala biomarkörer prediktera behandlingsutfallet vid IBD? A F-MPO (µg/g) 1000 500 100 50 10 5 1 2 3 Visit p=0,0002 No response, n=4 Partial response, n=3 Complete response, n=20 p=0,0003 p=0,02 Journalgenomgång: 28 UC och 11 CD efter 6 mån: 6/7 skov efter 12 mån: 7/7 skov efter 12 mån: 1/20 skov Enkätstudie: ca 65% svarat hitintills f-markörer analyseras
F-ECP µg/g f-ecp vid Collagen colit under behandling Figure 2 25 20 Friedman ANOVA p<0.000000 15 10 5 5,81 µg/g 0 Day 0 Day 3 Day 7 Day 28 Day 56 Wagner et al, 2010, Scand J Gastro, 2011
Hur kan forskning hjälpa de svårast sjuka IBD-patienterna? Kan biomarkörer prognostisera skov av IBD? -Ja Är biomarkörer ett bra verktyg för utvärdering av behandlings resultat? Ja Mer studier behövs Nationell samverkan, SOIBD Större material, SIC-IBD Utvärdera andra biomarkörer
Frågor - funderingar? Tack för mig