Akut/fulminant leversvikt Hans Verbaan öl, doc Gastrokliniken SUS, Malmö
Fall 1 När det är snabba ryck Kvinna 41 år Tid frisk, 0 mediciner, semester i Ungern under juli. Söker akut den 17 sept med några dagars anamnes på buksmärtor, illamående och kräkningar Kl 10.30 klar och adekvat, öm i buken Asat 112, Alat 72, Bil 89 PK >8 Kl 18.00 långsam i tanken Skickas till transpl enh på Sahlgrenska sjh
Fall 1 forts Pre-operativt Ankommer till Gtb vid midnatt mellan 17 och 18 sept Sjunker i medvetande Intuberas kl 05 Försämras stadigt i alla funktioner, anuri, hypoglykemi Hepatit B och D Transplanteras tidigt den 19 sept
Fall 1 forts Post-operativt Sviktande njurfunktion övergående dialysbehandling Rejektion på 5:e dagen kortisonbehandlad med bra resultat Successiv återhämtning fysiskt och psykiskt Mentalt stark Vid återgång till tidigare arbete fullständigt oförstående arbetsgivare depression med långvarig psyk vård
Leverns metabola funktioner -detoxifiering -biotransformation -utsöndring -syntes -lagring Normal leverfunktion
Leverskada intoxikationer virus ischemi påverkar bla -transformation -detoxifiering -apoptos -nekros -pro inflammatoriska cytokiner ansamling av -toxiner -bilirubin -laktat -ammoniak -fria fettsyror encefalopati - ikterus - kolestas - ascites koagulopati - njursvikt - sepsis - G-I blödning
Leversvikt Tidigare leverfrisk primär leversjukdom som del i multiorgansvikt Kroniskt leversjuk som led i naturalförloppet försämring pga infektion, op
Akut leversvikt Karaktäriseras av snabb försämring av leverns syntesförmåga. Begreppet svår leversvikt används när hepatisk encefalopati utvecklas. I litteraturen nämns ofta begreppet fulminant leversvikt som innebär: Ingen tidigare känd leversjukdom Akut debut av leversjukdom med koagulopati (PK >1,5) Utveckling av hepatisk encefalopati inom 8 veckor från sjukdomsdebuten (ikterus)
Hyperakut Akut Subakut Encefalopati Inom en vecka Inom 2-4 v efter debut av ikterus Inom 5-8 v (12) efter debut av ikterus Hjärnödem Hög risk Relativt hög risk Låg förekomst Utveckling av leversvikt PK, alb Prognos Snabbt Successivt Långsamt Snabbt insjuknande medför som regel bättre prognos även om risken för hjärnödem är större Genes Paracetamol Vit flugsvamp Hepatit A, B, D, E AFLP (acute fatty liver of pregnancy) HELLP (hemolysis, elevated liver functions test, low platelets) Läkemedel Budd-Chiari Veno-ocklusiv sjd Wilson sjd Autoimmun hepatit
Virala hepatiter Hepatit A, B, (C), D och E Herpes simplex 1, 2 och 6 Adeno virus Epstein-Barr virus Cytomegalo virus Varicella Zoster Läkemedel och droger Paracetamol överdosering Andra läkemedel* - toxisk skada eller idiosynkrasireaktioner Etanol Olagliga droger - vanligen kokain och ecstasy * Många läkemedel har rapporterats orsaka dödsfall i leversvikt - några av dessa är: halotan, enfluran, fenytoin, karbamazepin, valproat, imipramin, amitryptilin, klozapin, fluoxetin, disulfiram, indometacin, diklofenak, piroxikam, isoniazid, tetracykliner, cefalexin, erythromycin, rifampicin, sulfonamid, isoniazid, amiodaron, isinopril, verapamil, sulfasalazin. Toxiner Vit flugsvamp (Stenmurkla) och lömsk flugsvamp (Gifthätting) Natur- läkemedel Organiska lösningsmedel: koltetraklorid, perkloretylen, aceton m. fl. Grundämnen: fosfor, koppar, bly, järn Insekticider, exempelvis paraquat Andra infektioner Sepsis Matförgiftning (bl a Bacillus Cereus) Leverabscess Miliär tuberkulos Metabola tillstånd Wilsons sjukdom Graviditetsinducerad leversvikt - vanligast i tredje trimestern och inkluderar: Acute fatty liver of pregnancy HELLP syndrom ( hemolysis elevated liver enzymes and low platelets ) Reyes syndrom Cirkulationsassocierade orsaker Akut cirkulationssvikt med vänsterkammarsvikt och leverischemi Budd-Chiarisyndrom pga levervenstromboser Veno-ocklusiv sjukdom Övrigt Autoimmun hepatit Malign infiltration i levern Lymfom, Non-Hodgkins lymfom och Hodgkins sjukdom Infiltrativ metastaserande sjukdom Kolangiocarcinom Småcellig lungcancer Leukemier Melanom Anaplastisk cancer Malign histocytos Värmeslag Följd av benmärgstransplantation
Fulminant leversvikt 1994-2003 n=279 140 120 100 80 60 * disulfiram, flukloxacillin, nitrofurantoin, fenoximetylpenicillin, enalapril, hydroklortiazid, simvastatin, ibuprofen, paroxetin, moklobemid, nefazodon, ecstasy, fluoxetin, omeprazol, amiodaron, diklofenak, kokain, dextropropoxifen,hydralazin, cefadroxil, ciprofloxacin, amfetamin 40 20 0 Paracetamol Oklar genes Hepatit B Cancer Hepatit A Budd-Chiari Graviditet antal % Andra läkemedel Ischemisk hepatit * Autoimmun hepatit Wilsons sjukdom Svampförgiftning Andra orsaker (Björnsson E et al Läkartidningen 2007)
Presumed causes and outcomes in 308 patients with acute liver failure. (USA) (Ostapowicz G et al Ann Intern Med. 2002;137:947-954)
Fall 2 En kluring Kvinna 35 år Asiatiskt ursprung, väger 42 kg (BMI 17,5) Söker akuten med 3 v anamnes på ÖLI På akuten 40 feber Ätit dåligt senaste månaden, druckit ½ - 1 flaska vin dagl Semester i Thailand för 2 mån sedan Har på rtg en lobär pneumoni 110901 Asat 66 Alat 22 Alp 6,2 Gt 11 Bil 27 PK 1,8 Alb --- HB 66 CRP 77
Tänkbara förklaringar till leverpåverkan Sekundärt till infektionen Alkohol Viral infektion NSAID alt paracetamol pga inf Tumör 110901 110902 16:30 Asat 66 262 Alat 22 92 Alp 6,2 6,2 Gt 11 11 Bil 27 55 PK 1,8 >8 Alb --- HB 66 CRP 77
Tänkbara förklaringar till leverpåverkan Sekundärt till infektionen Alkohol Viral infektion NSAID alt paracetamol pga inf Tumör 110901 110902 16:30 Asat 66 262 Alat 22 92 Alp 6,2 6,2 Gt 11 11 Bil 27 55 PK 1,8 >8 Alb --- HB 66 CRP 77 Acetylcystein dropp Ocplex, fibrinogen, konakion, antibiotika, blod, plasma Ultraljud steatotisk lever
110901 110902 16:30 110902 21:20 110903 00:10 110903 05:50 110903 12:10 110904 00:10 110905 110907 110912 Asat 66 262 163 130 91 67 38 14 3,0 1,3 Alat 22 92 56 52 47 42 35 28 15 4,5 Alp 6,2 6,2 4,1 4,1 4,0 3,9 3,8 3,9 3,9 2,9 Gt 11 11 7,9 7,8 7,7 7,8 7,9 7,7 7,9 9,7 Bil 27 55 54 60 57 60 74 98 40 22 PK 1,8 >8 1,7 2,0 2,0 2,2 2,2 1,8 1,4 1,1 Alb --- HB 66 CRP 77
110901 110902 16:30 110902 21:20 110903 00:10 110903 05:50 110903 12:10 110904 00:10 110905 110907 110912 Asat 66 262 163 130 91 67 38 14 3,0 1,3 Alat 22 92 56 52 47 42 35 28 15 4,5 Alp 6,2 6,2 4,1 4,1 4,0 3,9 3,8 3,9 3,9 2,9 Gt 11 11 7,9 7,8 7,7 7,8 7,9 7,7 7,9 9,7 Bil 27 55 54 60 57 60 74 98 40 22 PK 1,8 >8 1,7 2,0 2,0 2,2 2,2 1,8 1,4 1,1 Alb --- HB 66 CRP 77 Ischemisk leverskada Gastroskopi sår i esofagus, inga varicer, inga ventrikel ulcus
Fall 3 Det oförutsägbara Man 50 år Rem till kir akut X sjukhus pga ikterus sedan 7 dgr. Tid frisk, ryggbesvär sedan 2 v, behandlad med ALP 14 Diklofenak, tilltagande trött sedan 10 dgr med ASAT lätt 1,1 smärta under hö arcus. Kanarieöarna i juni. ALAT 1,2 AT gott och opåverkat, temp 37,7, bltr 140/90, frekv 75, Tromb 9 palp förstorad öm lever. Ultraljud; förstorad lever o mjälte. Ej kir, överförs till med akut. Bil 223 Gt 5,5 Hb 162 vita 17 CRP <8 Amylas 0,2 Kreat 93 pos nitur
Fall 2 forts Överförs till IVA i Malmö efter en vecka AT psykiskt oklar, andningspåverkad, temp 39,3. Bltr syst <40, ingen urin prod, hypovolem på UKG, Efter odl Njursvikt ges Tienam Kolloider, SAG, alb, Voluven Bikarb, noradrenalin Asystoli Andningssvikt Resp, Prisma Cirkulationssvikt Leversvikt Sepsis Cerebralpåverkan Koagulationssvikt Kir konsult akut buk? Ph <7,16 Laktat 20-18 Pk 1,6 (plasma) Alb 18 ALP 7,0 ASAT 1,7 ALAT0,8 Glc 3,9-1,8 Kreat 301
Fall 2 forts
Idiosynkrasi Läkemedel Eliminering Leverskada Reaktiva metaboliter Ofarligt Lätt ALAT stegring ger ingen vägledning om det leder till allvarlig leverskada ALAT? Adaption Progressiv leverskada
Läkemedelsreaktioner Typ av reaktion Effekter på cellen Exempel på farmaka Hepatocellulär Kolestatisk Direkt effekt på eller produktion av enzym ledande till bristande cell eller membran funktion, ct-cells svar Skada på kanalikulära membran och transport proteiner diklofenak, lovastatin, isoniazid Immunoallergisk IgE medierat halotan, fenytoin Granulomatös Makrofag och lymfocyt infiltration av lever lobolus östrogen, erytromycin, klorpromazin sulfa, diltiazem, quinidin Microvesikulärt fet Påverkan på mitokondrier tetracyklin, ASA Steatohepatit Multifaktoriell tamoxifen, amiodaron Autoimmun Cytotoxiskt lymfocytsvar riktat mot komponenter i hepatocytmembranet Nitrofurantoin, metyldopa, lovastatin Fibros Aktivering av stellate celler metotrexat, högdos av vit A Vaskulär kollaps Ischemisk eller hypoxisk skada kokain, amfetamin Onkogen Stimulerar till tumör bildning P-piller, androgener Blandad reaktion Cytoplasmatisk och kanalikulär skada, direkt gallgångsskada amoxicillin-klavulansyra, karbamazepin, ciklosporin, troglitazon
Akut leversvikt är inte en sjukdom utan ett syndrom där svårighetsgraden är relaterad till omfattningen av levercellsskadan. Koagulationsrubbning Cirkulationssvikt Respirationssvikt Metabola rubbningar Njursvikt Encefalopati Dödsorsak Hjärnödem ischemi inklämning Infektioner (sepsis) multiorgansvikt
Cirkulatorisk påverkan Leverencefalopati Lågt systemblodtryck Nedsatt perifer kärlresistens till följd av perifer vasodilatation. Ökad hjärtminutvolymen Ofta nedsatt vävnadsperfusion pga perifer shuntning av blod Nedsatt vävnadsperfusion och nedsatt metabolism av laktat i den sjuka levern kan resultera i laktatacidos. Nedsatt perifer cirkulation och förhöjt s-laktat är prognostiskt negativt. Grad 1 Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring. Grad 2 Uttalad slöhet, sömnig, men kontaktbar vid tilltal. Grad 3 Stuporös, men kontaktbar vid kraftig stimulering. Grad 4 Koma, okontaktbar vid smärtstimulering. Kramper kan förekomma. Vid grad 1 eller 2 överlever en majoritet utan levertransplantation. De som når stadium 3 eller 4 har stor risk för utveckling av hjärnödem och/eller multiorgansvikt.
Hjärnödem Kliniska tecken: Hypertension (systemisk) Hyperventilation Bradycardi Muskelrigiditet Abnorm pupillreaktion "Decerebrate rigidity Vanligaste dödsorsaken hos patienter med akut svår leversvikt. Sepsis och andra infektiösa tillstånd Ökad infektionsbenägenhet (dominans av gram+ bakterier vanligtvis S.aureus liksom svampinfektioner vanligtvis Candida albicans). Sepsis förekommer ofta utan känt primärfokus. Ofta saknas tecken som leukocytos och CRP
Njurpåverkan Oliguri förekommer hos cirka 50% och indikerar sämre prognos. Njurpåverkan kommer tidigt vid paracetamolinducerad leverskada. I de flesta fall föreligger funktionell njursvikt (hepatorenalt syndrom alt akut tubulär nekros). Koagulopati Nedsatt syntes i levern av koagulationsfaktorer är den vanligaste orsaken. Vid multiorgansvikt och sepsis är DIC-syndrom med trombocytopeni vanligt förekommande. Blödningar från magtarmkanalen och andra lokaler korrelerar till lågt trombocytantal.
Metabola rubbningar Laktatacidos - i tidigt skede Hypoglykemi Metabolisk alkalos - ofta associerad till hypokalemi Hypoxi - hyperventilation, aspiration, lunginfektioner
Fall 4 Kunde slutat illa Man född -65 Druckit ca 12 burkar 3,5% öl dagligen i flera veckor Tagit 15 g paracetamol x 2 med 9 tim mellanrum Illamående, buksmärtor, kräkningar
Fall 4 forts 0 12 24 30 36 42 54 66 10 dgr Bil 23 60 60 84 95 94 112 117 200 165 Asat 21 70 132 102 224 500 390 190 6,6 3,2 Alat 16 47 82 74 176 270 300 200 82 48 Gt 4,5 4,5 5,3 6,7 Pk 1,1 2,0 3,2 3,5 5,8 5,7 5,4 5,2 2,2 1,6 Tromb 54 29 49 60 63 48 182 TCO 2 26 25 29 Kreat 101 129 92 92 97 93 80 101 97 Paracetamol 735 245 <66 <66
Vid läkemedelsintoxikation Tänk på att patienten inte alltid vet, vill, eller kan ange vilken typ av läkemedel och vilken dos, som intagits. Utgå alltid i akutfasen, från att det kan föreligga behandlingskrävande förgiftning med paracetamol. Analysera alltid S-paracetamol på alla patienter vid misstanke på intoxikation. 140 120 100 80 60 40 20 0 Ischemic hepatitis Indeterminate Other drugs Paracetamol Hepatitis B Wilson dis Mushroom pos Cancer Hepatitis A Budd-Chiari AIH Other Pregnancy
Vid läkemedelsintoxikation Paracetamolförgiftning är en av de vanligaste intoxikationerna vid överdosering av läkemedel. Pga sin levertoxicitet och sitt initialt relativt symtomfria intervall är det en lömsk och allvarlig intoxikation. Toxiska effekter hos vuxna ses redan vid 15-20 g och hos personer med måttligt till högt alkoholintag, vid 10 g. Riskfaktorer vid ringa överdosering är; alkoholism och behandling med enzyminducerande läkemedel, såsom tex antiepileptika.
Symtom Buksmärtor Illamående Kräkningar Samtliga uppträder några timmar efter tablettintag och kan pågå 1-2 dygn. Leverskada uppkommer på andra till tredje dygnet.
Behandling Var liberal med behandling, i synnerhet vid samtidig alkohol konsumtion. Ett lågt paracetamol värde kan ha varit högt. Ev ventrikeltömning + kolsuspension
Acetylcystein enligt FASS (Startdos + fortsättningsbehandling 1+2). Alltid som intravenös infusion Förlängd behandling med fortsättningsdos 2 tills S-paracetamol alt PK normaliserats eller om behandlingen påbörjades mer än 10 timmar efter tablett intag.
Övrig behandling Korrektion av elektrolytstörningar Undvik hypoglykemi Upprätthåll god diures. Timdiures v.b. Motverka hypotension Undvik hypoxi Antibiotika vid minsta misstanke om infektion
King s-college kriterier för levertransplantation Paracetamol ph <7.25 12 h efter beh start eller alla tre av följande: PK >6.5 S-kreatinin >300 Encefalopati grad III-IV alternativt Laktat > 3,5 4 h efter beh start Övrigt PK >6.5 eller minst 3 av följande: Ikterus >7d innan Debut av encefalopati Ogynnsam etiologi Ålder <10 eller >40 S-bilirubin >300 PK >3.5
Utredning vid oklar leversvikt Hb, Lpk, tpk, diff, hematokrit Leverstatus (2 ggr/d) Elstatus, kreatinin (2 ggr/d) Blodsocker (2 ggr/d) PK, APTT s-paracetamol Intoxprover eller den toxikologiska screening som är möjlig Arteriell blodgas Blododling (aerob och anaerob) Urinodling och mikroskopisk analys av urin Hepatitprover: anti-hav IgM HbsAg, anti-hbc IgM, HBV- DNA anti-hcv, HCV-RNA anti-hev anti-eb IgM(Epstein Barr) anti-hsv (Herpes simplex) anti-vzv (Varicella zoster virus) Autoantikroppar: ANA (anti-nucleär antikroppar) SMA (antikroppar mot glattmuskelceller) AMA (antikroppar mot mitokondrier) Ceruloplasmin
Forts utredning vid oklar leversvikt Undersökningar Ultraljud av lever med Doppler för bedömning av blodflöde till och från levern CT buk för att utesluta ascites och malignitet UKG Lungröntgen CT hjärna
DIFFERENTIALDIAGNOSER Sepsis med multiorgansvikt Överdos av läkemedel (narkotika) Cirkulationssvikt med svår leverpåverkan Hjärnödem vid herpesencefalit med samtidig leverpåverkan
MARS (molecular adsorbent recycling system) (Läkartidningen nr 47, 2003)
MARS (molecular adsorbent recycling system)
Sammanfattning - principer för handläggning Tidig misstanke PK!! Sätt ut läkemedel! Noggrann övervakning och uppföljning. Erfarenhet!! Tidig kontakt med transplantationsenhet!
Sammanfattning - principer för handläggning (forts) Särskild vaksamhet avseende - hypoglykemi -sepsis - intrakraniell tryckstegring N-acetylcystein (förbättrar blodflöde och O 2 - extraktion) Koagulationspreparat enbart vid blödning eller behov av invasiva åtgärder