De olika typer av T celler är specialiserade på att identifiera och bekämpa patogen på olika sätt. En av de väsentligaste skillnaderna mellan effektor och naiva T celler är att de inte behöver co-stimulering längre. Olika kemotaktiska faktorer samt förändringar i adhesion molekyler attraherar CD8 T celler till inflammationen. Mängder av CD2 och LFA-1 uttrycks på ytan av CD8 T cellen; de möjliggör en stabil bindning till vanliga celler som inte har så många adhesionsmolekyler. Kontakten mellan CD8 och target cell är ganska kort, CD8 T cellen dödar och går vidare. CD4 T cellens kontakt med MØ eller B-celler är mycket mera långvarig. T-celler använder sig av cytokiner och cytotoxiner för att döda och för att kommunicera. Cytokiner produceras av alla T-celler och används för att kommunicera med target celler och förändra deras beteende. Cytotoxiner som produceras endast av CD8 T celler används för att döda på ett mycket specifikt sätt target celler. 1
Kontaktytan mellan en T-cell och en target cell. En antigen-specifik TCR kontrollerar hur effektor signaler kommer fram till target celler på 3 olika sätt: Stabil bindning till target cellen, samt skapande av en tight kontaktyta, där effektor molekylerna kan koncentreras. Omorientera hela produktion apparaten + cytoskeleton inom T-cellen så att hela produktionsenergin fokuserar på target cellen. Triggar produktion och utsöndring mot target cellen. 2
Cytokines are small soluble proteins secreted by one cell that can affect the behavior or properties of the cell itself or of another cell. CD8 T celler släpper ur IFNγ, som blockerar viral replication eller kan i vissa fall döda viruset. Th2 Th1 IL-4, IL-5 + B cells IL-10 - makrofager IFNγ + makrofager LTα + makrogager TNFβ - B cells Cytokiner tillhör tre stora strukturella familjer: Hematopoietin Receptor Familjen (IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, etc...). TNF-receptor Familjen (CD40, Fas, CD30, CD27...). Kemokine-receptor Familjen (CCR1-5, CXCR1-4). Cytokiner: 1) autocrine: påverkar de cellerna som tillverkar dem (t.ex. IL-2). 2) paracrine: påverkar celler inom den närmaste omgivningen (t.ex. IL-2). 3) endocrine: transporteras t.ex. via blodet till andra områden där andra celler påverkas. JAK: Janus Kinas familj STAT: Signal transducer and activator of transcription Många cytokiner som skapas av T-celler är interleukiner (IL). Viktiga membranbundna cytokiner: TNF-α CD40L FasL (messenger of death) 3
Vägen från cytokin/cytokin receptor bindning och aktivering till aktivering av transkription faktorer går relativt snabbt via kinaser. 4
Virus måste ta över cellens produktionsmekanismer för att själv kunna överleva genom att producera virioner. När de är väl inne i cellen, blir de omöjliga att nås av antikroppar. Det enda sättet att ta koll på dem är att förstöra hela den infekterade cellen. CD8 T celler försöker kontrollera infektioner som t.ex. virus, intracytoplasmiska bakterie invasioner och några specifika protozoa infektioner (Toxoplasma Gondii). CD8 T cellerna måste gå en balansgång mellan att döda infekterade celler och undvika att eliminera normala celler. De löser, oftast, detta genom en otrolig effektivitet samt en stark specificitet för det som skall dödas. CD 8 T celler släpper ut massor med cytokiner: t.ex. IFN-γ som inhiberar virus replication, ökar MHC klass I uttryck, aktiverar MØ... CD8 effektor cellen är en mycket specifik serial killer. CD8 T celler inducerar apoptos i target cellerna. apoptos = programmerad cell död. Den nukleära DNA fragmenteras i 200bp bitar av nukleaser. CD8 T celler dödar sina target celler genom att injicera dem med produkter som kan programmera apoptos inom 5 minuter. All DNA som finns i cellen inkluderat virusets tuggas sönder. 5
Lytic granules: börjar att fyllas med cytotoxiner så fort CD8 T cellen aktiverats. GA: Golgi apparatus. MTOC: Microtubule Organizing Center. CAM: Cell Adhesion Molecule. Perforiner + granzymer (serin proteaser som aktiverar apoptos). Fas/fas ligand triggar den programmerade cell döden (apoptos) 6
Det är Th1 celler som dirigerar makrofagernas destruktiva aktioner = kallas för makrofag aktivering. Mest av tiden, så kan makrofagerna ta hand om infektionen själva utan någon T cellsinblandning. Makrofager tillhör (med neutrofiler) det konstitutiva svaret, men också det adaptiva svaret genom deras kapacitet att processera och presentera patogen petider på MHC klass II till Th1. Vissa bakterier kan tyvärr överleva: Mycobakteria är riktig läskiga små saker som bär ansvaret för tuberkulos och lepra. De förökar sig i makrofagernas fagolysosomer, och undviker på detta sätt antikropp och T cells igenkännande. De överlever i den fientliga fagolysosom miljön genom att inhibera fusionen av lysosom vesiklar med fagolysosom vesiklar där de förökar sig. 7
Makrogafer (och neutrofiler) deltar i det konstitutiva svaret genom att vara närvarande. 1) Engulfering + direkt föstörelse genom användandet av egna granuler som innehåller olika enzymer, proteiner och peptider (toxic oxygen radicals, peroxider, NO, lipid mediatorer, platelet activating factors ). 2) Fagocyterna producerar cytokiner (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNFa ) som rekryterar andra celler till inflammationsområdet. 3) Receptorerna på makrofager (men inte neutrofiler) spelar en viktig roll för antigen intagning samt processering. En av Th1 viktigaste roller är att aktivera makrofager. Detta sker genom en dubbelsignal som består av 1) IFN-γ, 2) CD40L/CD40. CD8 kan i vissa fall också aktivera makrofager som fått en signal 1 från specifika bakteriedelar. CD8 utsöndrar IFN-γ som ger signal 2. 8
Th0 Th1 IL-4 Antimikrobiella molekyler. Macrophage Chemoattractant Protein. 9
Granuloma skapas när ett patogen är motståndskraftig mot makrofag aktivitet. I t.ex. Tuberculos kan stora friska cellulära område isoleras från all näring och förstöras. Antikroppen binder till patogen och skickar en intracellulär signal. Antikroppen internaliserar patogen som följs av antigen presentation på MHC II till Th2 celler som i sin tur ger en co-signal 1 (CD40/CD40L). Då börjar B-cellen att proliferera. Th2 utsöndrar också 3 olika cytokiner IL-4, IL-5 och IL-6 som driver på proliferationen. 10
11