Disposition. Ospecifikt/Nativt försvarf. Östrogen, Immunförsvaret. och infektionssjukdomar. korthet Östrogen och östrogenreceptorn östrogen

Transkript

1 Östrogen, immunförsvaret och infektionssjukdomar Disposition Immunförsvaret i allmänhet och korthet Östrogen och östrogenreceptorn Hur påverkar p östrogen immunförsvaret? Kliniska exempel Peik Brundin, doktorand, ST-läkare Institutionen för f r klinisk mikrobiologi Enheten för f r infektionssjukdomar Umeå Universitet Immunförsvaret Skyddar mot sjukdom Infektioner (bakterier, virus, svamp, parasiter) Tumörer Vävnadsskada genom sårls rläkning Immunförsvaret Yttre barriär Fysisk, kemisk och biologisk barriär Nativt försvarf Adaptivt/Förv rvärvat rvat försvarf Immunförsvaret Ospecifikt/Nativt försvarf Nativt immunförsvar Ospecifikt Maximal respons snabbt Cellmedierat och humoralt Inget immunlogiskt minne De flesta livsformer Adaptivt immunförsvar Specifikt mot antigen Fördröjning innan maximal respons Cellmedierat och humoralt Immunologiskt minne Enbart käkförsedda ryggradsdjur PAMPs Pathogen-associated associated molecular patterns Patogena signaler el stressignaler från n skadad cell. TLR (peptidoglykaner( peptidoglykaner, lipoarabinomannan,, LPS) Inflammation signalkaskad med många m celler och signalvägar gar inblandade. Typiska symtom: Rodnad, svullnad, värmev rmeökning, smärta och försf rsämrad funktion. Skyddar organismen mot svårare skada Komplementsystemet Biokemisk kaskad, 20-talet protein Cytolys, Kemotaxi, Opsonisering

2 Ospecifikt/Nativt försvarf Cellmedierat ospecifikt försvar f av vita blodkroppar = leukocyter. Fagocyter Eliminerar patogena celler, avvikande eller skadade kroppsegna celler Makrofager, Dendritceller, Neutrofiler Mastceller, basofiler, eosinofiler, natural killer-cells Adaptivt försvarf Leukocyter i det adaptiva försvaret f = lymfocyter B-celler = Antikroppar, dvs humoralt försvarf T-celler = Cellmedierat försvarf Adaptivt försvarf Adaptivt försvar f T-celler = Cellmedierat försvarf T-cells receptorn (T-cell) och MHC (målcell) interagerar T-hjälparceller (CD4 + ) TH1/TH2 MHCII, uttrycks påp antigenpresenterade celler (APC, Makrofager, B-celler, B dendritiska celler) Cytotoxiska T-celler (CD8 + ) MHCI, uttrycks påp alla celler med cellkärna. Adaptivt försvar f Adaptivt försvar f

3 Adaptivt försvar f Antikroppar 3 olika verkningssätt Neutralisering Binder till bakterietoxin som neutraliseras (IgA) Opsonisering Antikropp-patogen patogen-komplex underlättar fagocytos Komplementaktivering Östrogen och ER Östrogenreceptorn Östrogen steroidhormon Effekt via ER, östrogenreceptorn ER finns i två subtyper ERα,, klonad 1985 (Walter et al,, 1985; Greene GL et al,, 1986; Green S et al,, 1986) ERβ,, klonad 1996 (Kuiper( et al,, 1996). Östrogen verkar via både b ERα och ERβ, med ett differentierat genuttryck i flera olika vävnader. vnader. 17-β Estradiol (E2) binder med hög h g affinitet till både b ERα och ERβ. Östrogenreceptorn Östrogenreceptorn ERα och ERβ är nuklearreceptorer binder direkt till hormone response elements i genernas promotorregioner Reglerar genuttrycket. Långsam L effekt. Bevis finns även för f r membranbundna receptorer. (Moriarty et al.,, 2006) Snabb effekt. (Carlsten, 2005)

4 Östrogen- Fysiologiskt viktig Reproduktionsfysiologi Normal utveckling för f r anläggning av organ Tumörsjukdomar Könsskillnad i prevalens -möjlig koppling till könshormonerk Autoimmuna (F>M) och kardiovaskulära ra sjukdomar (F<M). Flera studier med fokus påp könshormoner och deras receptorer som etiologisk bakgrund till dessa sjukdomar. (Owens, 2002; Whitacre, et al. 1999; Klein, 2000). Östrogen påverkar p immunologiska processer. Östrogen och immunförsvaret Humoral och cellmedierad respons, nativt och adaptivt försvarf ER uttrycks i olika immunceller CD4 + och CD8 + T-celler, makrofager och dendritiska celler Inhiberar produktion av proinflammatoriska cytokiner (TH1): IL-12, TNF-α och IFN-γ Stimulerar produktion of anti-inflammatoriska inflammatoriska cytokiner (TH2): IL-10, IL-4 4 and TGF-β. Östrogen och immunförsvaret Östrogen försvagar f och förstf rstärker rker klinisk bild vid TH1- respektive TH2- medierade sjukdomar. (Salem, 2004) Östrogen och testosteron kan motverka varandras effekter påp immunförsvaret. Östrogen, ER och autoimmunitet Färre symptom från n RA och MS under graviditet trots höga h östrogennivåer. er. Paradoxal effekt Experimentellt visat att E2 via ERαdämpar inflammation i lungorna. Både hanar och honor Effekt avtar med åldern (oberoende av kön) (Vegeto( et al., 2010)

5 Östrogen, ER och infektionssjukdomar Hanar mer känsliga k än n honor för f infektioner av flera olika agens bakterier, virus och protozoer och svamp Steroidhormoner stimulerar och inhiberar delar av immunförsvaret, vilket påverkar: p Morbiditet och mortalitet Klinisk bild Östrogen och sorkfeber Könskillnad i incidens (M>F = 2-5:1) 2 Sex differences in hantavirus infection only become evident after puberty, suggesting that sex steroid hormones, including testosterone in males and estradiol in females may be involved (Hannah et al., 2008) Östrogen och sorkfeber PCA loading plot PBMC från n patienter med bekräftad sorkfeberdiagnos. PCR för att fastställa mrna-uttryck av ERα,, ERβ (wt) och ERβcx PCA scoring plot Sammanfattning sorkfeberstudie PBMC visar uttryck av ERα, ERβcx och mycket låga nivåer av ERβ wt Negativ korrelation mellan ERα och ERβcx Skillnad mellan män m n och kvinnor vid multivariat analys (PCA) av samtliga parametrar. Skillnad i klinisk bild mellan män och kvinnor med sorkfeber.

6 Blodförgiftning = Sepsis Systemic illness caused by microbial invasion of normally sterile parts of the body USA: dör årligen,, ~30% mortalitet. Vid svår sepsis 60-70% mortalitet Massiv immunaktivering, organsvikt Behandling: Antibiotika och intravenös vätska Stötta tta vitala funktioner Dödligheten ökar med 7% för varje timmes fördröjning av antibiotikainsättning ttning. Honor mer motståndskraftiga än n hanar mot stress orsakad av stort trauma eller sepsis (Yu( & Chaudry, 2008). Sänkt kardiell funktion ( ( CO, slagvolym, kontraktilitet, TPR) Acute hepatic response Djurförs rsök k visar: Normal kardiell och hepatisk funktion efter trauma- blödning hos honor i proestrusfas (högaga östrogennivåer) er) Depression av kardiell och hepatisk funktion hos hanar och honor i diestrusfas (lågaga östrogennivåer) er) Estradiol (E2) som givits till hanar och ovariektomerade honor har visat skyddande kardiell effekt efter Trauma-Bl Blödning (Yu & Chaudry,, 2008). Återställd hepatisk funktion (Hsieh( Hsieh, et al., 2008) Positiv E2 effekt medieras via ER. E2 och ER-antagonist positiv E2-effekt. E2 nedreglerar cytokiner associerade med ökad inflammation: ICAM-1 1 (Inter( Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) Neutrofil inbindning till endotel CINC-1 1 and CINC-2 2 (cytokine( cytokine-inducedinduced neutrophil chemoattractant) Erαförhindrar rhindrar ökningen av cytokinproduktionen i Kupffer cell through mitogen-activated protein kinase (MAPK) (Yu( & Chaudry,, 2008) Kupffer cells major source of proinflammatory IL-6, TNFα and antiinflammatory IL-10 10, regulated by MAPK. Increased levels of proinflammatory cytokines susceptibility to sepsis. Erβ-medierat kardiellt skydd via uppreglering av heat shock proteins (HSP) i kardiomyocyter HSP upprätth tthåller homeostas i cellerna vid stress. Chaperone-funktion för r skadade proteiner HSP bidrar till kardiellt skydd (HSP70) och med antiapoptotiska egenskaper (HSP60, HSP70, HSP90).

7 Östrogen Sammanfattning: Östrogen: Inte bara reproduktiva egenskaper Vävnadspecifikt ER-uttryck uttryck,, signalering via både b ERα och Erβ. Försämrad organfunktion vid sepsis. Östradiol och receptoragonister minskar denna försämring. Varför r könsskillnad? k Föröka sig och dö? d Överleva men inte föröka sig? M>F med parasitinfektion Förbrukar hanar mer resurser för f r att föröka f sig påp bekostnad av ett fungerande immunförsvar? Varför är r det en skillnad? Tack! Examples of parasitic disease where M F Parasite Host Measure Sex difference Effect of hormones on susceptibility Babesia microti Mus musculus I F>M E 2 Eimeria sciurorum Sciurus vulgaris P M>F Entamoeba histolytica Homo sapiens I M>F Giardia muris Mus musculus I M>F Leishmania braziliensis Homo sapiens P M>F L. donovani Homo sapiens P M>F L. major Mus musculus I M>F T L. mexicana Mus musculus I M>F E 2 L. guyanensis Mesocricetus auratus I M>F L. panamensis Mesocricetus auratus I M>F T Plasmodium berghei Mus musculus I M>F T, C P. chabaudi Mus musculus I M>F T, C P. falciparum Homo sapiens I, P M>F P. mexicanum Sceloporus occidentalis P M>F Plasmodium spp. Parus major P M>F P. vivax Homo sapiens P M>F Toxoplasma gondii Mus musculus I F>M T, E 2 Trypanosoma cruzi Mus musculus I M>F E 2 Calomys callosus I M>F T, E 2