Miniprojekt, pedagogisk kurs för universitetslärare III, ht 2004 Mia Wadelius, Institutionen för medicinska vetenskaper Pedagogiken inom ämnet klinisk farmakologi vid läkarlinjen Projektet Mitt projekt är att se över pedagogiken inom undervisningen i ämnet klinisk farmakologi vid läkarlinjen. Undervisningen i klinisk farmakologi är uppdelad på två terminer under medicinåret: en föreläsning och en gruppövning i receptlära på termin 6 och två dagar med föreläsningar samt två grupparbeten i allmän klinisk farmakologi på termin 7. På vår avdelning har vi diskuterat hur vi med enkla medel skulle kunna förändra utbildningen pedagogiskt i avvaktan på den stora utbildningsreformen som beräknas komma inom något år. För att öka studenternas engagemang, har vi har beslutat att på prov stryka en föreläsning i Läkemedel vid nedsatt lever- och njurfunktion på termin 7 och ersätta den med grupparbete kring två fall med lever- och njurfunktion. Föreläsningen är 45 minuter lång och ger en övergripande bild av problemen vid behandling av lever- och njursjuka. Vi kommer att prova fallrelaterad undervisning i ämnet vid nästa kurstillfälle, dvs i januari 2005. Kursen avslutas med en kursvärdering. Det finns ingen egen tentamen, men läkemedelsfrågor tas upp vid den stora tentan efter medicinåret. Fördelen med att undervisa i traditionell föreläsningsform är att man snabbt kan ge en heltäckande bild av ett stort område. Dessutom behövs bara en lärare och en lokal. Det är alltså kostnadseffektivt. Nackdelarna är framför allt att åhörarna ofta blir passiva, vilket leder till ytinlärning. Frågan är vad de verkligen minns efter en traditionell föreläsning! Den stora fördelen med fallrelaterad gruppundervisning är att alla deltagare får komma till tals och tvingas engagera sig i arbetet. Fallrelaterad undervisning ger ett bra tillfälle till djupinlärning genom att kursdeltagarna själva slår i kursböcker, handböcker och söker i databaser. En nackdel är att fallen pga tidsbrist inte kan ta upp hela fältet, utan bara ett begränsat område. Även fallen väljs ut noggrant och studenterna ges dubbel så lång tid som på en föreläsning, kommer det att finnas luckor i deras kunskaper. En annan nackdel är att det behövs fler lärare och lokaler samt tillgång till handböcker och datorer för gruppundervisningen. På klinisk farmakologi tycker vi det är värt att prova att utöka vår gruppundervisning på bekostnad av en föreläsning. Vi hoppas studenterna fyller eventuella kunskapsluckor genom egen läsning eller genom att de träffar på andra fall i sin avdelningstjänstgöring. Vi tycker själva det är betydligt roligare att med gruppundervisning och hoppas att studenterna tycker likadant!
Den strukna föreläsningens innehåll: Läkemedel vid nedsatt njur- och leverfunktion Vid behandling av patient med nedsatt njurfunktion Förändras läkemedlets effekter / kinetik av nedsatt njurfunktion? Kan läkemedlet ytterligare försämra njurarnas funktion? Hur mäts njurens exkretoriska funktion Inulinclearence Cr-EDTA clearence Iohexolclearence Kreatininclearence Cystatin C S-kreatinin Stadier i njurfunktionsnedsättning Normal njurfunktion: GFR c:a 80 ml / min Måttlig njurinsufficiens: GFR 24-50 ml/min Serumkreatinin 150 250 µmol/l Avancerad njurinsufficinens: GFR 10 25 ml/min > 250 µmol/l Terminal njurinsufficinens: GFR < 5 10 ml/min Plasmakoncentration C ss = F x D Cl x T C ss = Jämviktskoncentration (Steady State) F = D = Fraktion av lm som når systemkretsloppet (biotillgänglighet) Dos Cl = Clearance (l/h) T = Doseringsintervallet (h) Biotillgänglighet (F) Uremisk gastroenteropati kan leda till förändrad biotillgänglighet av läkemedel. Vattenlösliga farmaka (t ex vissa antibiotika, furosemid) tas då upp sämre. Lipidlösliga farmaka påverkas inte nämnvärt (t ex digitoxin) Clearance (Cl) Utsöndringen minskar av lm i oförändrad form för t ex digoxin. Metabolism, kan öka pga induktion av metaboliserande enzym i levern. Flertalet metaboliter är inaktiva, undantag ex vis digitoxin, petidin och morfin Plasmaproteinbindning Bindningen till plasmaproteiner kan bli lägre: t ex för fenytoin, digitoxin, valproat. Orsak: endogena substanser blockerar bindningsställen på albumin Dos och Tid Minskning av de enskilda doserna, bra för t ex digoxin (liten terapeutisk bredd, toppar undviks) Förlängning av doseringsintervallet, bra för t ex aminoglykosider vid måttlig njursvikt (gynnsamt med toppar för att få effekt samt för att minska risken för nefrotoxicitet) Kombination av 1 och 2 Ökad känslighet för läkemedel
Njurinsufficienta patienter kan även ha ökad känslighet för vissa läkemedel, exempelvis antidepressiva, trots normala plasmakoncentrationer. Viktiga frågor innan behandling Har patienten nedsatt njurfunktion? Har läkemedlet huvudsakligen en renal elimination? Dosjustering aktuell om läkemedlet utsöndras till ca 70 % eller mer via njurarna (se s 965 LB 03/04). Har läkemedlet liten terapeutisk bredd? Potentiell nefrotoxicitet? Nedsatt leverfunktion Inga lättolkade prediktiva test för att bedöma hur läkemedelshalterna i blod ändras vid nedsatt leverfunktion. Stigande PK, stigande bilirubin, fallande albuminkoncentration. Vid behandling av patient med leversjukdom Förändras läkemedlets effekter / kinetik av sjukdomen? Kan läkemedlet ytterligare skada levern? Biotillgänglighet (F) Hög clearanceläkemedel; metaboliseras i hög grad under första passagen genom levern. Biologisk tillgänglighet (alltså F) ökar för dessa vid nedsatt leverfunktion pga: Nedsatt metabol kapacitet i levern Shuntning av portablodflödet förbi levern kan förekomma (cirrhos) Högclearanceläkemedel Peroralt morfin kan vid nedsatt leverfunktions ge lika höga plasmakoncentrationer som vid intravenös tillförsel. Risk för toxicitet vid engångsdoser. Andra exempel på högclearanceläkemedel är neuroleptika som haloperidol och perfenazin samt klometiazol. Lågclearanceläkemedel För så kallade lågclearanceläkemedel varierar effekten av nedsatt 1:a passagemetabolism. vilket stärker indikationen för TDM. Generellt dock lägre risk för toxicitet vid engångsdoser. Exempel: Ampicillin Diazepam Furosemid Elimination Leverclearence = leverblodflöde + extraktionsgrad Ofta är båda dessa komponenter nedsatta vid kronisk leversjukdom Detta leder till förlängd halveringstid, längre tid till steady-state och högre koncentration av läkemedel som metaboliseras i levern Proteinbindning Många läkemedel är i plasma bundna till albumin. Vid grav leversjukdom har man en nedsatt proteinbindning och därmed en ökad mängd fritt (aktivt) läkemedel i blodet. Oftast mäter man total mängd läkemedel vid TDM. Relationen mellan fritt och bundet läkemedel kan vara förskjuten. Viktigt för exvis fenytoin som normalt är proteinbundet till c:a 90% Man bör vid grav leversjukdom analysera koncentrationen av läkemedlets fria fraktion Ändrad farmakologisk effekt av några läkemedel (disproportionate pharmacological response) Ökad effekt: Benzodiazepiner (sedation), loopdiuretika (kaliures) NSAID (antidiures) Minskad effekt: Loopdiuretika (diures), beta-blockerare Ökad toxicitet: aminoglykosider (njurar)
Beror på fysiologiska förändringar som finns när läkemedlet ges Läkemedelsinducerad leverskada kan induceras av t ex: Paracetamol Sulfonamider Karbamazepin Halotan Sammanfattning, njure Kreatinin- eller iohexolclearance ger god ledning hur ett givet läkemedels steady-state koncentration kommer att påverkas av individs njurfunktion Läkemedlets terapeutiska bredd samt graden av elimination via njurarna avgör om dosreduktion behövs. Sammanfattning, lever För läkemedel som metaboliseras i levern leder leversjukdom oftast till ökad plasmakoncentration, särskilt vid behandling med högclearanceläkemedel. Det finns inga tester som kvantitativt kan förutsäga hur koncentrationen av ett läkemedel ändras.
Lever och njurfall som ersätter föreläsningen: Fall 1. 55-årig man med anamnes på begynnande levercirrhos och tablettbehandlad diabetes. Insjuknade med svåra buksmärtor och opererades akut pga dissekerande aorta aneurysm. Postoperativt kramper och patienten sattes därför in på fenytoin iv. Patienten ligger nu på thoraxintensiven. Trots behandling med höga doser fenytoin i form av Pro-Epanutin injektioner i en vecka ligger fenytoinkoncentrationen på 15 mol/l (terapeutiskt riktområde 40-80 mol/l). Övriga mediciner: Nitroglycerin, Diprivan, Actrapid insulin, Kaliumklorid, Ketogan, Midazolam, Tienam, Fragmin, Sotacor, Adalat, Combivent, Acetylcystein, Heminevrin, Haldol. a) Kan interaktion med annat läkemedel förklara den låga fenytoinkoncentrationen? Slå i FASS, Läkemedelsboken (LB), handböcker eller använd FASS interaktionskapitel på nätet. Inget av patientens läkemedel kan förklara den låga fenytoinkoncentrationen. Av patientens läkemedel interagerar midazolam, nifedipin och haloperidol med fenytoin. midazolam: fenytoin kan sänka koncentrationen av midazolam pga ökad levermetabolism nifedipin: kan enligt enstaka fallrapporter ge ökad fenytoinkoncentration haloperidol: fenytoin kan sänka koncentrationen av haloperidol pga ökad levermetabolism Övriga upplysningar: Patienten är svårt sjuk och har multiorgansvikt. Vikt CRP 105 kg 387 mg/l (ref <10) P-Krea 480 mol/l (ref 69-113) P-Urea P-Albumin 24 g/l 15.8 mmol/l (ref 2.9-9.0) (ref 37-48) P-Bilirubin 32 mol/l (ref 4-21) P-ASAT P-ALAT 4.26 kat/l (ref 0.25-0.60) 1.05 kat/l (ref 0.15-0.83) b) Kan några av de övriga upplysningarna förklara den låga fenytoinkoncentrationen? Slå i FASS, LB, handböcker eller PubMed på nätet. Hypoalbuminemi kan sänka proteinbindningen av fenytoin och ge en låg koncentration av totalfenytoin. Även uremi och svår sjukdom kan sänka proteinbindningsgraden av fenytoin och ge en låg koncentration av totalfenytoin. Dessutom kan patienten ha ett stort dosbehov pga hög kroppsvikt. c) Patienten är trots allt krampfri sedan ett par dagar. Kan han ha en terapeutisk effekt av fenytoin trots låg koncentration? Vad kan mätas? Slå i FASS, LB, handböcker eller PubMed på nätet. Fritt fenytoin, som avspeglar den farmakologiskt aktiva delen av läkemedlet. Normalt sett är 90% av fenytoinet proteinbundet och 10% är fritt. Terapeutiskt riktområde för fritt fenytoin är 4-8 mol/l (detektionsgräns 1). Vid t ex hypoalbuminemi, uremi och svår sjukdom kan en tredjedel av läkemedlet vara obundet, dvs i detta fallet skulle fritt fenytoin kunna ligga på ca 5 mol/l och alltså vara inom terapeutiskt intervall. Referens: Burt M, Anderson DC, Kloss J, Apple FS. Evidence-based implementation of free phenytoin therapeutic drug monitoring. Clinical Chemistry 2000;46:1132-5. Fall 2. Astrid Arvidsson (170701-2468) med nytillkommet förmaksflimmer börjar den 12 augusti medicinera med tablett Digoxin 0.13 mg varje morgon. Hon står sedan tidigare på tablett Furix 80 mg/dygn på grund av måttlig hjärtinsufficiens med lätt ödem. Vid kontroll före dosintag på morgonen den 15 augusti är serumdigoxinnivån 1.2 nmol/l (terapeutiskt riktområde <1.4 nmol/l). Serumkreatinin är 170 µmol/l (ref 69-113) och patienten väger 50 kg. a) Hur skall detta digoxinvärde tolkas? Digoxinkoncentrationen är ej ännu i steady-state och kan förväntas öka väsentligt om dosen ej ändras. Hjälp studenterna att hitta information om halveringstider och räkna tiden till steady state (~5xt½). Halveringstiden är förlängd vid nedsatt njurfunktion (se t.ex. FASS). b) Beräkna patientens glomerulära filtration enligt Cockroft-Gaults formel i LB 2003/2004 Formeln finns på sida 403 LB 2003/2004. ~17 ml/min. c) Hur definieras steady-state? Vilken är patientens förväntade steady-state koncentration av digoxin vid oförändrad dosering? Beräkna utifrån en biotillgänglighet av ca 70% och att clearance för digoxin hos denna
patient nu är 2.0 L/h. Formeln hittar man t.ex. i FASS, interaktionskapitlet (allmänna synpunkter) eller i Läkemedelsboken 2003/2004 kapitlet om klinisk farmakologiska principer. (Vid omräkning av resultat till SIenheter gäller att 1µg/L av digoxin=1.3 nmol/l) Diskutera konc effekt sambandet för digoxin, fr a vad gäller risken för biverkningar. Eventuell hypokalemi inducerad av diuretika kan förstärka digitaliseffekten och öka känsligheten för biverkningar. Observera också de nya rönen om låga digoxinkoncentrationer vid hjärtsvikt. C ss =0.70x0.13 mg 1.9 µg/l 2.4 nmol/l 2.0 L/h x 24 h d) Skriv ut ett recept på digoxin i en lämplig dosering för ett års användning. Fyll också i en remiss för koncentrationsbestämning av digoxin och ge patienten information om när hon skall komma för provtagning. Skriv recept på digoxin i dosen 0.13mg, en halv tablett om dagen. Observera att Lanacrist tablett 0.13 mg har skåra, Digoxin Recip däremot ej. Repetera receptskrivningsreglerna, fr.a. hur man fyller i behandlingstid/förpackningsstorlek och hur man itererar. Glöm ej underskrift med namn, tel.nr. och arbetsplats. Fyll i remiss enl. konstens alla regler. Diskutera när steady-state kan förväntas uppnås och betydelsen av provtagning före dosintag. e) I ett senare skede av sin sjukdom är patienten hyggligt kompenserad med digoxin och furosemid. Hon söker vårdcentralen p g a besvärande värk i hals och axlar, och en kollega förskriver nu Naprosyn i dos 750mg/dag. En vecka senare inkommer patienten via akuten med ett begynnande lungödem. Vad tror Du kan ha hänt? Vad gör du nu? Patienter med hög renin-angiotensin II aktivitet är beroende av renal prostaglandinsyntes för att moderera renal vasokonstriktion. Prostaglandinsynteshämmare (NSAID utom ev. sulindak) slår ut renal prostaglandinsyntes vilket resulterar i vätskeretention. Sätt ut Naprosyn, om behov av värktablett pröva paracetamol i första hand. Om behov av NSAID preparat pröva sulindak. Diskutera att nya COX-2-hämmare skiljer sig inte från de äldre NSAID i detta avseende.