STATE-OF-THE-ART Familjär adenomatös polypos (FAP) Definition Familjär adenomatös polypos (FAP) är ett autosomalt dominant nedärvt syndrom som kännetecknas av multipla dysplastiska polyper, främst i kolon och rektum men också i duodenum samt extremt hög risk för kolorektal cancer (CRC). Till syndromet hör också extraintestinala manifestationer. Kombinationen av adenomatösa kolorektala polyper, osteom, desmoid tumör och dermoidcystor är en variant av FAP som brukar benämnas Gardners syndrom [1]. Epidemiologi Incidens Sedan mitten av 70-talet har i medeltal 8 FAP-fall per år diagnosticerats i Sverige. Uttryckt som incidens motsvarar detta 0.9 nya fall per miljon invånare och år [2]. Prevalens I Sverige är prevalensen av FAP f.n.32 per miljon invånare vilket överensstämmer med den i Finland och Danmark, länder vars screeningprogram liknar Sveriges [2-4]. Epidemiologiska data från andra länder är mera svårbedömda eftersom central registrering saknas, men syndromet är spritt över hela världen. Etiologi och patogenes FAP orsakas av mutationer i adenomatous polyposis coli (APC)-genen vilken är belägen på kromosom 5 (5q21) [5-7]. Idag känner man till mer än 200 mutationer som ger upphov till FAP men i varje släkt finns bara en typ av mutation. Mutationens läge i genen (genotyp) påverkar delvis den kliniska bilden (fenotyp) [8]. Mutationer i början av genen ger vanligen upphov till färre kolorektala adenomatösa polyper och senare debut av CRC; s.k. attenuerad FAP [9-10]. Alla anlagsbärare utvecklar med tiden en kliniskt manifest FAP (hög penetrans) men tidpunkten varierar bl.a. p.g.a. genotypiska skillnader enligt ovan [11]. En mutation i APC-genen gör vanligen att proteinet som genen kodar för blir förkortat (trunkerat). APC proteinets funktion är ännu ofullständigt kartlagd men man vet att det bl.a. binder till och bryter ner beta-catenin som stimulerar tillverkningen av bl.a. c- myc, ett s.k. onkogen som stimulerar celltillväxt (proliferation) [12-14]. Minskad nedbrytning av beta-catenin leder därför till ökad proliferation men även andra cellfunktioner som programmerad celldöd (apoptos) påverkas av mutationer i APCgenen. [15]. APC-mutationer förekommer även i sporadiska kolorektala adenom och är vanligt förekommande i sporadiska kolorektala cancertumörer. Detta indikerar att mutationer i APC-genen har en central roll för uppkomsten av CRC. Enligt den s.k. Vogelstein-modellen är APC-mutationer tidiga händelser i den sekvens av mutationer som krävs för att CRC ska utvecklas [16]. Klinik Den typiska klininiken vid FAP är förekomsten av multipla adenomatösa polyper i kolon och rektum. Antalet polyper är stort, ofta över 1000 men vid attenuerad FAP kan polypantalet understiga 100 [9-10]. Polyputvecklingen startar vanligen tidigt och vid 40 års ålder räknar man med att alla anlagsbärare utvecklat adenomatösa polyper [11]. Medianåldern vid CRC-diagnos är låg, c:a 40 år [2,17].
Andra vanliga yttringar av sjukdomen är polyper i övre delen av magsäcken (fundic gland polyps), vilka förekommer hos c:a 60% av patienterna. Dessa polyper är benigna, d.v.s. saknar histologiska tecken till dysplasi. En minst lika vanlig manifestation är duodenala adenomatösa polyper. Adenom i Papilla Vateri-regionen löper stor risk att utvecklas till cancer. Risken för cancerutveckling i duodenum är dock lägre och insjuknandeåldern i cancer högre än vad fallet är för kolon och rektum [18]. Desmoidtumörer förekommer i Sverige hos c:a 20% av FAP-patienterna. Tumören utgörs av bindväv och utvecklas vanligen intraabdominellt eller i bukväggen. Tumören metastaserar ej men växer ibland infiltrativt [19]. Mera ovanliga yttringar av såväl benign som malign karaktär förekommer. Till den förra kategorin hör manifestationer från hud (dermoidcystor), skelett (osteom), ögon (pigmentförändringar på näthinnan) och binjurar (adenom). Maligna extraintestinala manifestationer som är associerade med FAP är medulloblastom (Turcots syndrom), hepatoblastom (fr.a. barn upp till 3 års ålder) och papillär thyreoidea cancer (fr.a. kvinnor under 30 års ålder) [20]. Diagnostik och screening Vid misstanke om FAP beroende på antingen att man accidentellt identifierat en individ med multipla adenomatösa polyper i kolon och rektum eller om familjeanamnesen indikerar ökad risk för anlagsbärarskap rekommenderas släktutredning. De som i första hand bör erbjudas utredning är förstagradssläktingar till någon med verifierad eller misstänkt FAP. I Sverige finns ett nationellt register över alla FAP-familjer (Svenska polyposregistret, Kliniken för gastroenterologi och hepatologi, Karolinska sjukhuset, Stockholm). Registrets funktion är bl.a. att tillhandahålla information samt att hjälpa till med familjeutredningar i syfte att identifiera potentiella anlagsbärare vilka därefter kan erbjudas diagnostik och uppföljning enligt nedan. Genetisk diagnostik Genetisk anlagstestning kan användas såväl för att bekräfta diagnosen på basis av den kliniska bilden som för screening av potentiella anlagsbärare (föräldrar, syskon, barn) i en familj. För att anlagsbärardiagnostik i screeningsyfte ska kunna användas fordras att anlaget kan identifieras hos en familjemedlem med säkerställd FAP. Detta är f.n. ej alltid möjligt eftersom mutationen i genen kan vara svår att upptäcka. Med dagens DNA-metoder för kliniskt bruk kan mutationen dock påvisas hos ungefär hälften av anlagsbärarna [21-25]. Endoskopisk diagnostik När genetisk anlagstestning ej ger utslag är man hänvisad till endoskopisk diagnostik. Barn och syskon till personer med FAP rekommenderas rektosigmoideskopi eller koloskopi fr.o.m. 12 års ålder (tidigare om symtom) och därefter, förutsatt att de är polypfria, vart 3:e år t.o.m. 50 års ålder då man alltid bör avsluta kontrollerna med en fullständig koloskopi. Föräldrar under 50 års ålder följs upp enligt samma rutiner. Är föräldrarna äldre än 50 rekommenderas ett koloskopitillfälle. Syskon behöver ej kontrolleras om bägge föräldrarna är äldre än 50 år och polypfria, lever och är mer än 70 år gamla utan kliniska tecken till FAP eller har dött efter 70 års ålder i annan sjukdom [26-29].
Prevention och uppföljning Kolorektal cancer Barn med FAP följs med koloskopi årligen från c:a 12 års ålder. Om polyper hunnit utvecklas exstirperas och skickas ett urval av dessa för histopatologisk bedömning. För att säkert förebygga CRC rekommenderas operation redan i 18-20 årsåldern. Vid tidig debut av avancerad polypos kan det bli nödvändigt att ta ställning till operation redan före 18 års ålder. Patienter med FAP diagnosticerad i vuxen ålder rekommenderas operation så snart som möjligt. Om kirurgi måste senareläggas rekommenderas koloskopi 1-2 gånger per år fram till operation eller livslångt om patienten är inoperabel. Polypantalet medger vanligen inte att alla polyper extirperas i samband med koloskopi. Polyper som avviker storleksmässigt ( >10 mm) eller på annat sätt uppvisar en avvikande morfologi bör alltid extirperas. Patienter som opererats med kolektomi och ileorektal anastomos (IRA) följs med flexibel rektosigmoideoskopi inklusive polypexstirpation minst 2 gånger per år eftersom risken för rektalcancer kvarstår [30-35] Även bäckenreservoaropererade patienter bör följas endoskopiskt eftersom adenomutveckling i själva reservoaren förekommer och rester av rektalmukosa kan finnas kvar speciellt om den ileoanala anastomosen inte är handsydd [36-38]. Kontroll vart annat år är sannolikt tillräckligt. Ett flexibelt instrument ger vanligen bättre överblick och möjlighet att inspektera ileum ovanför reservoaren än ett stelt instrument. Duodenal cancer Esofagogastroduodenoskopi (EGD) av FAP-patienter rekommenderas p.g.a. den påtagliga överrisken för duodenalcancer [39-40]. Endoskopiuppföljning vart annat år är från 30 års ålder är vanligen tillräckligt. Vid makroskopiskt normal duodenalslemhinna rekommenderas 2 provexcisioner (px) från proximala delen av duodenum, 1 px från papilla Vateri och 2 px från distala duodenum, eftersom dysplasi kan föreligga i makroskopiskt normal slemhinna, fr.a. i papillregionen. Vid förekomst av duodenala polyper rekommenderas samma intervall mellan undersökningarna med totalt minst 4 px från de stösta polyperna och 1px från papillen. Föreligger svårigheter att identifiera papillen med ett konventionellt gastroskop bör duodenoskop användas. I fall av polyper på eller i omedelbar anslutning till papillen, eller vid förekomst av exofytiska polyper (<10 mm) på andra ställen i duodenum kan tätare EGD-intervall bli nödvändiga. Om de exofytiska adenomenen är > 10 mm stora och histologiskt är tubulovillösa eller villösa med höggradig dysplasi måste kirurgi övervägas speciellt om de är belägna i papillregionen eftersom risken för cancerutveckling är stor [ 41 ]. Övrigt I fysikaliskt status bör vid undersökning av FAP-patient ingå inspektion av hudkostymen (dermoidcystor), palpation av thyreoidea (malignitet) samt palpation av buk (desmoid tumör, hepatoblastom). Föräldrar bör upplysas om att vara observanta på om barnen får gastrointestinala symtom som buksmärtor, blod per anum eller förändrade avföringsvanor, vilket kan indikera hepatoblastom eller en aggressiv fenotyp med tidig kolorektal polyputveckling.
Behandling Kirurgi Kirurgi för att förebygga CRC vid FAP innebär alltid kolektomi med eller utan samtidig proktectomi. Faktorer som är viktiga att beakta vid valet av kirurgi är bl.a. compliance, funktionellt resultat, samt antal kolorektala polyper vid operationstillfället [42,43]. Idag är de två helt dominerande operationsmetoderna kolektomi med anläggande av ileorektal anastomos (IRA) och panproctokolektomi med anläggande av bäckenreservoar och ileoanal anastomos [44-49]. Konvertering från IRA till bäckenreservoar eller ileostomi aktualiseras om polypsituationen i rektum blir sådan att adekvat endoskopisk apolypsanering ej är möjlig, och självfallet i fall av påvisad rektalcancer. När det gäller duodenala adenom saknas internationellt consensus avseende profylaktisk kirurgi. Den vanligaste typen av adenom i duodenum är små flacka polyper som ibland är konfluerande och kan täcka relativt stora ytor; dessa adenom förefaller ha låg risk att utvecklas till cancer. Indikation för endoskopisk polypextirpation är mycket tveksam p.g.a. hög recidivfrekvens [50]. Större exofytiska adenom som oftast är tubulovillösa eller villösa och vanligen är lokaliserade på eller invid Papilla Vateri har en högre risk att malignifiera varför profylaktisk extirpation måste övervägas. Flera tillvägagånssätt finns beskrivna allt från endoskopisk mucosectomi till omfattande kirurgi ad modum Whipple [51,52]. Vissa hävdar att man ska bedriva cancerprofylaktisk kirurgi med samma självklarhet som när det gäller kolon och rektum medan andra argumenterar för en mera återhållsam inställning [53]. Mindre desmoider som inte ökar i storlek vållar sällan patienten några besvär varför dessa kan lämnas utan åtgärd även om radikal kirurgi är möjlig. Växande desmoider opereras ofta även om större intraabdominella sådana sällan går att radikaloperera. Dessutom finns alltid en risk för att operationstraumat inducerar desmoidbildning och därmed förvärrar patientens situation på sikt. Kemoterapi Det finns idag ingen farmakologisk behandling som kan ersätta kirurgi vid FAP. NSAIDs som sulindac har visat sig minska såväl storlek som antal av kolorektala adenom, men fortfarande saknas säkra belägg för att cancerrisken minskar [54-58]. Även celecoxib som är en s.k. cox-2 hämmare har visat sig ha liknande effekter [59]. Effekten av NSAIDs på duodenala adenom är mer tveksam. Desmoider svarar ibland på tamoxifen och denna terapi prövas därför ofta, fr.a. på större intraabdominella desmoider där möjligheten till radikal kirurgi är mycket begränsad [60]. Patientinformation Informationsfolder för patienter och anhöriga kan rekvireras från Svenska polyposregistret. Dokumentansvarig Ansvarig för innehållet i detta dokument är jan Björck, Svenska polyporegistret, Karolinska universitetssjukhuset. Referenser 1 Gardner EJ. Mendelian pattern of dominant inheritance for a syndrome including intestinal polyposis, osteomas, fibromas and sebaceous cysts in a human family group. L. Gedda (Ed) Novant anni delle Leggi Mendeloine, 1955; 321-9.
2 Björk et al. Epidemiology of familial adenomatous polyposis in Sweden: Changes over time and differences in phenotype between males and females. Scand J Gastroenterol 1999; 34:1230-5. 3 Järvinen HJ. Epidemiology of familial adenomatous polyposis in Finland: impact of familial screening on the colorectal cancer rate and survival. Gut 1992; 33: 357-60. 4 Bulow S. Familial adenomatous polyposis. Dan Med J 1987; 34: 1-15. 5 Bodmer WF et al. Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 1987; 328: 614-6. 6 Groden J et al. Identification and characterization of the adenomatous polyposis coli gene. Cell 1987; 66:589-600. 7 Kinzler KW et al. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science 1987; 253: 661-5. 8 Gayther SA et al. Regionally clustered APC mutations are associated with a severe phenotype and occur at a high frequency in new mutation cases of adenomatous polyposis coli. Hum Molec Genet 1994; 3: 53-6. 9 Spirio L et al. Alleles of the APC gene: An attenuated form of familial polyposis. Cell 1993; 75: 951-7. 10 Smith-Ravin J et al. APC mutation associated with late onset of familial adenomatous polyposis. J Med Genet 1994; 31: 888-90. 11 Bisgaard ML et al. Familial adenomatous polyposis (FAP): Frequency, penetrance, and mutation rate. Hum Mut 1994; 3: 121-5. 12 Su L-K et al. Association of the APC tumor suppressor protein with catenins. Science 1993; 262: 1734-7. 13 Rubinfeld B et al. Association of the APC gene product with beta-catenin. Science 1993; 262: 1731-4. 14 He TC et al. Identification of c-myc as a target of the APC pathway. Science 1998; 281:1509-12 15 Morin PJ et al. Apoptosis and APC in colorectal tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci 1996; 93: 7950-4. 16 Powell SM et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature 1992;359:235-7. 17 Alm T et al. The intestinal polyposes. Clin Gastroenterol 1973; 2: 577-602.
18 Spigelman AD et al. The upper gastrointestinal tract. Phillips R, Spigelman A, Thomson J (Ed.). Familial adenomatous polyposis and other polyposis syndroms. 1994; 106-27. 19 Jones IT et al. Desmoid tuomors in familial polyposis coli. Ann Surg 1986; 204: 94-7. 20 Campbell WJ et al. Familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 1994; 81: 1722-33. 21 Miyoshi Y. et al. Germ-line mutations of the APC gene in 53 familial adenomatous polyposis patients, Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 4452-6. 22 Groden J et al. Mutational analysis of patients with adenomatous polyposis: identical inactivating mutations in unrelated individuals. Am J Hum Genet 1993; 52: 263-72. 23 Powell SM et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993; 329: 1982-7. 24 Petersen GM et al. Screening guidelines and premorbid diagnosis of familial adenomatous polyposis using linkage. Gastroenterology 1991; 100: 1658-64. 25 Cachon-Gonzalez MB et al. Linkage analysis in adenomatous polyposis coli: the use of four closely linked DNA probes in 20 UK families. J Med Genet 1991; 28: 681-5. 26 Vasen HFA et al. The value of screening and central registration of families with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1990; 33: 227-30. 27 Burn J et al. The UK northen region genetic register for familial adenomatous polyposis coli: use of age at onset, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, and DNA markers in risk calculations. J Med Gen 1991; 28: 289-96. 28 Peck DA et al. Familial polyposis in children. Dis Colon Rectum 1972; 15: 23-9. 29 Forbes D. et al. Familial polyposis coli in childhood. Clin Invest Med 1987; 10: 5-9. 30 Bess MA et al. Rectal cancer following colectomy for polyposis. Arch Surg 1980; 115: 460-7. 31 Nudgent KP et al. Rectal cancer risk in older patients with familial adenomatous polyposis and an ileorectal anastomosis: a cause for concern. Br J Surg 1992; 79: 1204-6. 32 De Cosse J et al. Rectal cancer risk in patients treated for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1992; 79: 1372-5.
33 Matsumoto T et al. Risk of cancer development in the rectal remnant of patients with familial adenomatous polyposis / Gardner«s syndrome. Hepato- Gastroenterology 1995; 42:765-70. 34 Heiskanen J et al. Fate of the rectal stump after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis 1997; 12: 9-13. 35 Björk J et al. Riskfactors for rectal cancer morbidity and mortality in patients with familial adenomatous polyposis after colectomy and ileorectal anastomosis. Dis Colon Rectum 2000; 43:1719-25. 36 Slors JFM et al. Risk of residual rectal mucosa after proctocolectomy and ileal pouch-anal reconstruction with the double-stapeling technique. Dis Colon Rectum 1995; 38: 207-10. 37 Bertoni G et al. First observation of microadenomas in the ileal mucosa of patients with familial adenomatous polyposis and colectomies. Gastroenterol 1995; 109: 374-80. 38 Tytgat GN et al. Reccurent polyps in ileo-anal pouch or rectum in familial adenomatous polyposis. Eur J Cancer 1995; 31A: 1154-9. 39 Sarre RG et al. Gastric and duodenal polyps in familial adenomatous polyposis: a prospective study of the nature and prevalence of upper gastrointestinal polyps. Gut 1987; 28: 306-14. 40 Sawada T et al. Familial adenomatous polyposis: Should patients undergo surveillance of the upper gastrointestinal tract? Endoscopy 1995; 27: 6-11. 41 Björk et al. Periampullary adenomas and adenocarcinomasin familial adenomatous polyposis: Cumulative risks and APC gene mutations. Gastroenterology 2001; 121;1127-35. 42 Iwama T et al. Factors affecting the risk of rectal cancer following rectumpreserving surgery in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1994; 37: 1024-6. 43 Björk et al. Outcome of primary and secondary ileal pouch-anal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 2001; 44: 984-92. 44 Ambroze Jr WL et al. Surgical options for familial adenomatous polyposis. Sem Surg Oncol 1995; 11: 423-7. 45 Madden MV et al. Comparison of morbidity and function colectomy with ileorectal anastomosis or restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1991: 78: 789-91. 46 Ziv Y et al. Surgery for the teenager with familial adenomatous polyposis: ileorectal anastomosis or restorative proctocolectomy? Int J Colorectal Dis. 1995; 10: 6-9.
47 Church JM et al. The ilealpouch-anal anastomosis in challenging patient: stretching the limits. Aust NZ J Surg 1995; 65: 104-6. 48 Reissman Pet al. Functional outcome of the double stapled ileoanal reservoir in patients more than 60 years of age. Am surg 1996; 62: 178-83. 49Tonelli F et al.restorative proctocolectomy or rectum-preserving surgery in patients with familial adenomatous polyposis: Results of a prospective study. World J Surg 1997; 21: 653-9. 50Church JM et al. Gastroduodenal polyposis in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1992; 35: 1170-3. 51 Iwama T et al. Indications for local excision of ampullary lesions associated with familial adenomatous polyposis. J Am Coll Surg 1994; 179: 462-4. 52 Chung RS et al. Pancreas-sparing duodenectomy: Indications, surgical technique, and results. Surgery 1995; 117: 254-9. 53 Bulow S et al. Gastroduodenal polyposis in familial polyposis coli. Dis Colon Rectum 1985; 28: 90-3. 54 Waddell WR et al. Sulindac for polyposis of the colon. J Surg Oncol 1983; 24: 83-7. 55 Labayle D et al Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1991; 101: 635-9. 56 Giardello FM et al. Sulindac and polyp regression. Cancer Meta Rev 1994; 13: 279-83. 57 Yaron NIV et al, Adenocarcinoma in the rectal segment in familial polyposis coli is not prevented by sulindac therapy. Gastroenterology. 1994; 107: 854-7. 58 Lynch T et al. Rectal cancer after prolongd sulindac chemoprevention. Cancer 1995; 75: 936-8. 59 Steinbach G et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342: 1946-52. 60 Gelman EP. Tamoxifen for treatment of malignancies other than breast and endometrial carcinoma. Seminars in Oncology 1997; 24(Suppl. 1): 65-70.