Neuromuskulära sjukdomar. Thomas Sejersen, Muskelteamet, Neuropediatriken

Neuromuskulära sjukdomar Thomas Sejersen, Muskelteamet, Neuropediatriken

Vad är muskelsjukdomar? Hur jobbar muskelteamet? Vad kan vi göra nu? Vad kan vi göra imorgon?

Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica Hur jobbar muskelteamet? Vad kan vi göra nu? Vad kan vi göra imorgon?

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet Motorisk enhet: motor neuron och dess innerverade muskler

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet Orsaker: 1. Infektion 2. Inflammation/autoimmuna 3. Ärftliga (hereditära, genetiska)

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet Motor neuron - SMA, polio Axon - Guillain-Barré, HMSN Motorändplattan - Myasteni Muskelfiber - Muskeldystrofier - myopatier

Neuromuskulära sjukdomar: hur vanligt? 1:1500 (barn och vuxna). flertalet ärftliga (>200 olika muskelsjukdomar) I Stockholm (barn): 30 DMD 10 DM1 20 SMA 40 Polyneuropati

Neuromuskulära sjukdomar: symtom muskelsvaghet följdsymtom: andningsproblem, ledstelhet, skolios myotoni, paralys, värk, kramp symtom från andra organ (fr.a. hjärta, glatt muskel, CNS)

Floppy infant Hjärna? Ryggmärg? Motoriska enheten? Fler än ett ställe? 9

Neuromuskulära sjukdomar Vanligt med (lång) fördröjning innan diagnos, både: Parental delay och Doctors delay Svaghet inte alltid det föräldrar / inremitterande primärt undrar över, utan det kan vara... t ex sen motorisk utveckling, dålig koordination, snubblighet, uttröttbarhet eller (och då blir det ännu svårare) försenad kognitiv eller språklig utveckling, andningssvårigheter, smärta, failure to thrive. 10

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet Hur ställs diagnos? Klinisk diagnos (=typisk sjukhistoria/undersökning Neurofysiologi, biomarkörer, muskelbiopsi, MR muskel Genetiskt (riktat specifik gen eller nya generationens sekvensering )

Neuromuskulära sjukdomar - diagnostik Överlappande / begränsad klinisk bild. Mängd olika tillstånd kan likna varandra vad gäller anamnes & symptom & status. Anamnes: Ärftlighet inkl lätta symptom -> normalt i vår familj!, bakgrund (inkl. konsanguinitet). Perinatal anamnes, fosterrörelser. Debutålder, första symptom. Förloppet -> stabilt / progressivt / intermittent. Noggrann utvecklingsanamnes. 12

Diagnostik, fortsatt Status: Inspektera på håll. Dysmorf? Liknar föräldrar? Muskelmassa (atrofi alt hypertrofi)? Rörelsemönster, förflyttning, mimik, tal, andning. Palpera musklerna. Ledrörlighet (kontrakturer?). Reflexer med senan lagom sträckt. (Undersöka föräldrar). 13

Lokalisering: Ansikte Ögon Bulbärt Hals Bål Symptom och/eller fynd: Svårt att knipa med ögonen, svårt att le, svårt att vissla Dubbelseende, ptos, icke-synkrona ögonrörelser Nasalt tal, svagt skrik, dåligt sug, svårt att svälja, hosta vid matning, aspirationstendens Dålig huvudkontroll Skolios, lumbal lordos, utbuktande mage, svårt att sätta sig upp Axelgördel Underarm / hand Bäckengördel Ben / fot Andning Svårt få upp armarna över huvudet, utstående skulderblad Svårt att knyta näve, drop-hand Gower's manöver, svårt med trappor, vaggande gång Drop-fot, tå- / hälgång går ej Paradoxal andning, beroende av accessory andningsmuskler 14

Modifierad* gradering: Beskrivning: 5 Normal styrka 5- Nästintill normal styrka 4+ Minimal, men ändå säker svaghet 4 Rörelse mot tyngdkraft + visst motstånd 4- Tyngdkraft + visst motstånd längre stund 3+ Tyngdkraft + visst motstånd kort stund 3 Normal rörelse mot tyngdkraften 3- Rörelse mot tyngdkraften, ej hela omfånget 2 Rörelse, ej mot tyngdkraften 1 Flimmer, men ingen rörelse 0 Ingen kontraktion *Medical Research Council of Great Britain 15

Muskelenzymer CK tre gånger övre normalgränsen patologiskt ASAT/ALAT inte bara leverenzymer! CK bör inte mätas direkt efter fysisk ansträngning och inte på en vecka efter t ex muskelbiopsi eller EMG. CK kan vara: Lätt förhöjd vid t ex SMA & LGMD. Kraftigt förhöjd vid t.ex. Duchenne, Beckers, rabdomyolisis. Inom normala gränser vid t ex kongenitala myopatier och mitokondriesjukdomar. Varierande från normal till högt vid t ex polymyosit och dermatomyosit, beroende på sjukdomens aktivitet Normalt CK värde utesluter Duchenne / Becker. 16

Från vilken muskel? Lagom drabbad! Hur stor bit? 0.5 cm Lokalbedövning eller under narkos? Vilka undersökningar? Rutin histologi / ATP produktion / specifika undersökningar? Muskelbiopsi 17

Neurofysiologi EMG: Mäter muskelns elektriska potential. Denervation, myotoni, myopati, reinnervation. Lokalisering. Rot, plexus, nerv, synaps, muskel. EnEG (neurografi): Mäter ledningshastigheten = nervens funktion. Polyneuropati, axonal demyeliniserande, konduktionsblock, sensorisk motorisk. Skadans svårighetsgrad.. Rep. nervstim: Mäter decrement = uttröttbarhet. Myasteni Skadans svårighetsgrad. 18

Muskelbiopsi Lämplig muskel? Lagom drabbad Lokalbedövning eller narkos Ålder, rädsla rutin-histologi, specifika färgningar

MR muskel (helkropp) för kvalitativt och kvantitativt mått drabbad skelettmuskulatur: Mercuri & Muntoni, Lancet 2013 381 (9869):845-60

Correlation muscle fat fraction and 6MWD in DMD

Figure 1. Quantitative fat fraction images of the thigh in LGMD2I patients showing the wide range of severity in fat replacement at baseline, from minimal involvement (a) to sparing of only gracilis and sartorius (e). Willis TA, Hollingsworth KG, Coombs A, Sveen ML, Andersen S, et al. (2013) Quantitative Muscle MRI as an Assessment Tool for Monitoring Disease Progression in LGMD2I: A Multicentre Longitudinal Study. PLoS ONE 8(8): e70993. doi:10.1371/journal.pone.0070993 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0070993

Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet Autosomal dominant (t.ex. DM): Går i arv Räcker med ett förändrat anlag för att bli sjuk 50% risk för varje barn (Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) 23

Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet Autosomal recessiv (t.ex. SMA): Krävs att båda anlagen är förändrade för att individen skall få sjukdomen För varje barn gäller: 25% risk för sjukdom 50% risk för bärarskap (Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) Ökad risk vid kusingifte

Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet X-bundet recessiv (t.ex. DMD): Anlaget på X- kromosomen 50% sjukdomsrisk för pojkar 50% risk för bärarskap för flickor, vilket kan innebära mild sjukdom (Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) 25

www.musclegenetable.fr Genetiska orsaker till muskelsjukdomar C:a 50% av patienter med neuromuskulär sjd nu utan molekylär diagnos

Framsteg genetisk diagnosik: Nästa generations sekvensering Helgenomsekvensering (hela arvsmassan) Helexomsekvensering ( bara DNA som kodar för protein, 30 000 gener) Valda genpaneler Problem: Kostnad ENORM datamängd! Hur skilja sjukdomsframkallande förändring från sällsynta normalvarianter?

Genetisk diagnostik muskelsjukdomar NEXT GENERATION SEQUENCING Next generation sequencing Alla kända gener analyseras på en gång Kostnad kan ev reduceras med faktor 10 mot idag

Genetisk diagnosis NMDs Next generation sequencing

Spinal Muskel Atropfi (SMA) Motor neuron degeneration som ger symmetrisk muskel svaghet och atrofi Deletion SMN1-genen krom 5 Incidens 1:6000 Näst vanligaste autosomalt recessiva sjukdom

Spinal muskelatrofi 3 typer : Typ I (Werdnig-Hoffman) sitter aldrig Typ II står aldrig Typ III (Kugelberg-Welander) står

SMA: stor variation svårighetsgrad Type 1 Type 2 Type 3

Spinal muskelatrofi, typ I - dubbel börda på andning: thorax underutvecklad dålig andningskraft

Översikt SMA symtom: I Farawell et al

Internationellt vårdprogram för SMA Fem områden täcks: diagnos andningsvård GI och nutrition ortopedi och (re)habilitatering palliativ vård Tre funktionalla nivåer: icke-sittare sittere gångare www.treat-nmd.eu/care

Palliativ vård Care should be mindful of potential conflict of therapeutic goals Present care options in open, fair, balanced manner Supportive care is not a single binary choice G-tube is better done relatively early Discuss and determine early response to potential life-threatening respiratory insufficience End of life care decisions need to be defined Multi-specialty team approach Appropriate management od terminal dyspnea if choice againt ventilatory support

www.treat-nmd.eu/care

SMA riktlinjer -Rekommendationer i korthet: Care Area Diagnosis and Care for the Newly Diagnosed Patient Pulmonary Care GI and Nutritional Care Orthopedic Care and Rehabilitation Palliative Care Recommendations for Clinicians o If SMA is suspected, order a blood test to confirm or rule out the disease (SMN gene deletion test can confirm 95% of all SMA cases) o If SMA is confirmed, develop a care plan with the patient and family and collaborate with a multidisciplinary care team o Routinely perform pulmonary assessments o Teach caregivers techniques to assist with airway clearance o Practice vigilance and plan carefully to prevent problems o Work with the family to develop a plan for routine care & care for acute respiratory illness o Monitor growth velocity o Evaluate patient for swallowing difficulties and problems with reflux or constipation o Work with family to develop personalized feeding plan o Develop a physical/occupational therapy plan to help patient achieve and maintain highest level of function and independence o Consider use of assistive devices, tools, and exercise to support breathing, eating, work, and play and slow or prevent complications of SMA o Evaluate and treat scoliosis before severe respiratory complications develop o Work with patient and family to develop a plan for medical emergencies o Connect families with hospice and bereavement support

SMA Foundation SMA Pipeline

Oligonukleotid splitsning terapi, t ex Nusinersen: Mutation hämmar bindning av proteiner som krävs för inklusion exon 7 Oligonukleotider återställer bindning av proteiner som krävs för inklusion exon 7

Aktuell status Nusinersen (OSIS-SMN Rx): CHERISH: Fas 3, randomiserad dubbelblind, 117 barn 2-12 år. SMA2. 15 mån. PO: Funktionell skala HFMSE ENDEAR: Fas 3, randomiserad dubbelblind, 111 barn 0-7 mån. SMA1 (2 kopior smn2). 13 mån. PO: Död el perm resp Studie avbruten juli-16 pga positivt utfall interimsanalys (CHOP-INTEND, CMAP). Övergång öppen extensionsstudie. Snabb ansökan open access/compassionate use

Hereditära polyneuropatier (CMT) Grupp av ärftliga sjukdomar med kronisk sensorisk och/eller motorisk polyneuropati Prevalens = 1:2500 > 40 gener (Mutation PMP22 orsakar 70-80%=CMT1A) Symtomdebut vanligen 1:a till 3:e levnadsdecenniet Typiska symtom: långsamt progredierande symmetrisk distal svaghet (armar och ben)

Hereditära polyneuropatier (CMT) Typiska fynd: svaghet o muskelatrofi fötter/händer (dorsalflektion fotled!). Högt fotvalv-pes cavus svaga extremitetsreflexer nedsatt känsel Associerade fynd, t.ex hörselnedsättning

Hereditära polyneuropatier (CMT) Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ I (demyeliniserande) 8 varianter Typ 1A-1F HNPP m fl Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ II (axonal) 25 varianter Typ 2A-2L m fl Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ III Déjerine-Sotta 5 varianter Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ IV 9 varianter Ytterligare 7 syndrom

Hereditära polyneuropatier (CMT) Behandling/habilitering: Sjukgymnastik träning, kontrakturprofylax Hjälpmedel (toe-off) ortos, ortopediska skor, gånghjälpmedel Ortopedi sällan op Smärta muskuloskeletal (paracetamol, NSAID), neuropatisk (karbamazepin, gabapentin) Vägledning utbildning/arbete!

Muskeldystrofier Några exempel: Dystrofinopatier: Duchennes muskeldystrofi Beckers muskeldystrofi ( lindrig DMD, samma gen) Emery-Dreifuss (humeroperoneal) muskeldystrofi (EDMD) Facioskapulohumeral muskeldystrofi (FSHD) Limb-Girdle (bäcken-skulder-gördel) muskeldystrofi (LGMD) Kongenitala muskeldystrofier 48

Duchennes muskeldystrofi DMD Incidens c:a 1:3500 födda. Mutationgenen som kodar för Dystrofin; Xp21.2. Bildar dystrofin glykoprotein komplex. Viktigt för cellmembranets stabilitet. Förankrar fiberns kontraktila enheter till cellmembranet och via andra proteinkomplex utanför muskelfibern till angränsande fibrer. Avsaknad av Dystrofin leder till nedsatt stabilitet, ökad inflöde av kalcium och slutligen till celldöd. 49 Bildkälla: www.mda.org

DMD Normal 50 DMD

DMD Dystrofin brist orsakar nedbrytning av muskelceller och successiv bindvävsomvandling och därigenom tilltagande svaghet. Bildkälla: www.mda.org 51

DMD Symptom alltid före 5 års ålder; ofta redan före 3 års ålder. Tågång, snubblighet, försenad grovmotorisk utveckling. Påverkan på glatt muskulatur. Tarmpåverkan med illamående, kräkningar, magont. Lätt att missa! Hjärtpåverkan hos 80%. Vanligt med kontrakturer, främst hamstrings (tågång). 52

DMD Pseudohypertrofi i främst vadmusklerna, ibland axlar (m. deltoideus). Rullstolsburen vid c:a 10 års ålder. Död i (tidig) vuxen ålder (hjärt- eller andningssvikt med/utan pneumoni). (Bildkälla: Fenichel GM, 2007) 53

DMD Gower s sign: Svaghet i höftsträckare Pojken klättrar upp sig själv 54 (Bildkälla: Fenichel GM, 2007)

Beckers muskeldystrofi BMD Incidens 5.4:100.000 per år. Mildare fenotyp, samma bakomliggande genetiska orsak. Dystrofin mängden högre (5-20%) än vid DMD (nära 0%). Förkortad protein med viss funktion. Debut ofta i 5-10 års åldern. Mer långsamt förlopp. 55

DMD behandling Kortison. Ökar styrkan, saktar förloppet, förlänger gående & stående, bättre lungfunktion, minskad förekomst av skolios. Prednisolon 0,75 mg/kg/dygn. Deflazakort 0,9 mg/kg/dygn. Motverka kontrakturer och skolios (när i rullstol). sjukgymnastik, ortoser / korsett, kirurgi. Motverka hjärt- och lungkomplikationer. vaccinera, antibiotika, CPAP / non-invasive ventilator, hostapparat, ACE-hämmare (tidigt!), digitalis, diuretika. Psykologiskt stöd. 56

DMD sjukdomsstadier: Stage 1: Presymptomatic Stage 2: Early Ambulatory Stage 3: Late Ambulatory Stage 4: Early Nonambulatory Stage 5: Late Nonambulatory May be diagnosed at this stage if CK found to be elevated by chance or if positive family history Gowers maneuver Increasingly labored gait May be able to self propel for some time Upper limb function and postural maintenance increasingly limited Waddling gait May show developmental delay but no gait disturbance May be toe walking Losing ability to climb stairs and rise from the floor Able to maintain posture Can climb stairs May develop scoliosis

TREAT-NMD vårdprogram för DMD Diagnosis Medical treatment (cortisone) Nutrition / gastroenterology Respiration Cardiology Orthopaedics Psychosocial Rehabilitation Oral and dental care www.treat-nmd.eu/soc

Bushby K et al, 2009 59

DMD: behandling Rätt undervisning baserad på kognitiv utredning! Prednisolon 0.7 mg/kg/d Motverka kontrakturer/skolios sjukgymnastik, ortroser/korsett, kirurgi Motverka hjärt-lung komplikationer vaccinera, antibiotika, CPAP/ventilator, ACE-hämmare, digitalis, diuretika Psykologiskt stöd

Profylaktisk ACE-hämmarbehandling mot kardiomyopati Duboc et al, Am Heart J. 154: 596-602, 2007

www.treat-nmd.eu

Symtomatisk behandling påverkar!! Exempel överlevnad DMD: Bushby et al. Current Paediatrics (2005) 15, 292-300

DMD -Nya behandlingsmöjligheter i pipeline

www.mda.org

Dystrofin mutationer vid DMD:

Framtida behandlingar av Duchenns muskeldystrofi designade för specifika mutationer ( mutation tailored therapy ) Translarna (Ataluren) mot punktmutationer som ger för tidig stoppsignal i Dystrofingenen (15%) Exon skipping: -återställ läsram genom att ta bort valda byggklossar (exon)

Exon skipping

Exon 51 skipping in DMD: Two substances in late trials: Drisapersen (Prosensa/Biomarin), Eteplirsen (Sarepta) Phase III Drisapersen (Prosensa/Glaxo) non-conclusive Post-hoc analys + extension study pos effects Phase II Eteplirsen (Sarepta) pos effect, approved FDA

PTC124 får avläsningen av genen att strunta i felaktig stoppsignal PTC124 Nonsense (Premature Stop) Codon Normal Stop Codon YIELD Protein mrna Full-length Protein A nonsense mutation must be present for PTC124 to be active Gene sequencing can determine if a nonsense mutation is present

Resultat Atalurenstudie

Dystrofia myotonica Facies myopatica svårt knipa ögon tung-fascikulationer Incidens: 1/8 000, kongenital svår form 1/20 000

Dystrofia myotonica Multiorgan- sjuka Muskel: myotoni, muskeldystrofi Hjärta: kardiomyopati, arytmier Ögon: katarakt, visuell perseption Endokrina rubbningar Gonader: infertilitet CNS: inlärning, autism-spektrumstörning

Dystrofia myotonika, -mkt olika svårighetsgrader Svår medfödd form Mild medfödd form Barndomsform Klassisk form 10-20/100.000.

Dystrofia myotonika, genetik Autosomalt dominant 19q13 75 63 44

Dystrofia myotonika, genetik Autosomalt dominant 19q13 Anticipation 75 63 44

Anticipation Autosomalt dominant sjukdom: Sjukdomsbebut vid tidigare ålder Ökad sjukdomssvårighet i följande generationer? ascertainment bias 75 63 44

Dystrofia myotonika, genetik Autosomalt dominant 19q13 Anticipation

DM1 är en trinukeotid repeat sjukdom

Muskelsjukdomar: -hur jobbar muskelteamet? Neuropediatrisk mottagning (diagnostik) Neuropediatriska Dagvården funktionella utredningar - vårdprogram Specialmottagningar (Artrogrypos, Ortoped - muskelmott)

Muskelsjukdomar: -funktionell utredning -Målsättning: Råd åtgärder utifrån bedömning grov- och finmotorik, hjärta, hjälpmedel / ADL-situation - Heldag på dagvården (större barn) 2 timmar mottagning (mindre barn) - Sjg, AT, Barnneurolog, HC, hjärta, andning

Överföring till vuxen Muskelteamet ALB 16-åring Ortoped Kardiolog Ortopedingenjör Respiratoriskt centrum Tandläkare HC Ung/vux 86 Muskelteamet, ALB

Överföring till vuxen Kardiolog Rehabmed DS 18-åring Dietist Ortopedingenjör Neurologen KS Ortoped Neurolog Tandläkare HC Ung/vux Respiratoriskt centrum Röda korset BOSSE Primärvård Stockholms sjukhem PUFFA Råd & stöd HS Skärholmen Riksgymnasium 87 Muskelteamet, ALB

Vårdprogram muskelsjukdomar: Duchennes muskedystrofi: www.treat-nmd.eu/care/dmd Spinal muskelatrofi: www.treat-nmd.eu/care/sma Dystrofia myotonica: http://nmisse.wordpress.com/konsensusprogram/ Myastenia gravis: www.snema.se -> Dokument LGMD: www.aan.com/guidelines Kongenital muskeldystrofi: www.treat-nmd.eu/care/cmd Kongenital myopati: via PubMed

Några bra länkar internet för neuromuskulära sjukdomar: treat-nmd.eu (intern. nätverk muskelsjd) smdf.se (sv. stiftelse forskning DMD, vårdprogram DMD) www.mda.org (muscular dys org) Neuromuscular.wustl.edu (diagnos) www.nmis.se (kvalitetsregister för muskelsjukdomar) www.clinicaltrials.gov (klinska prövningar)