Neuromuskulära Sjukdomar hos Barn NHR konferens om muskelsjukdomar 22 mars 2011

Transkript

1 Neuromuskulära Sjukdomar hos Barn NHR konferens om muskelsjukdomar 22 mars 2011 Thomas Sejersen, Muskelteamet, Neuropediatriken och Myopathy research group, Center for Molecular Medicine

2 Neuromuskulära Sjukdomar hos Barn Vad kan vi göra nu? Vad kan vi göra imorgon?

3 Vad kan vi göra nu? Optimera diagnostik och behandling: Utveckla riktlinjer för bäst kända sätt att diagnosticera och behandla. Skapa databas för framtida studier! Etiskt tillstånd för nationell databas neuromuskuläre sjukdomar. DMD först. Kvalitetsregister 2010.

4 Neuromuskulära sjukdomar Motor neuron - SMA, polio Axon - Guillain-Barré, HMSN Motorändplattan - Myasteni Muskelfibern - Muskeldystrofier: DMD, CMD - Kongenitala myopatier

5 Neuromuskulära sjukdomar Motor neuron - SMA, polio Axon - Guillain-Barré, HMSN Motorändplattan - Myasteni Muskelfibern - Muskeldystrofier: DMD, CMD - Kongenitala myopatier

6 Vårdprogram muskelsjukdomar -Varför? Allvarliga, relativt sällsynta Kunskap från många områden Behandling ska ej bero på bostadsort Gemensamma principer underlag stora kliniska studier nya behandlingar

7 TREAT-NMD, internationellt nätverk för muskelsjukdomar, arbetar för care guidelines : SMA: samarbete med ICC DMD: samarbete med CDC CMD: samarbete med CURE-CMD Kongenitala myopatier: samarbete med BuildingStrength

8 Vårdprogram, Likartad princip för alla muskelsjukdomar: Hur? Samla evidens från litteraturen när den existerar Bilda expert paneler Bred representation Delphi-lik metod för att nå konsensus Vetenskaplig publikation Insatser för spridning och implementering

9 Spinal Muskel Atrofi (SMA) Motor neuron degeneration leder till symmetrisk muskel svaghet och atrofi Deletion SMN1-genen kr 5 Incidens 1:6000 2:a vanligaste autosomalt recessiva sjukdomen

10 SMA stor variation i svårighet: Type 1 Type 2 Type 3

11 Standards of care för SMA Fem områden: diagnos andning GI och nutrition ortopedi och (re)habilitering palliativ vård Tre funktionella nivåer: icke-sittare sittare gångare

12

13 SMA riktlinjer -Rekommendationer i korthet: Care Area Diagnosis and Care for the Newly Diagnosed Patient Pulmonary Care GI and Nutritional Care Orthopedic Care and Rehabilitation Palliative Care Recommendations for Clinicians o If SMA is suspected, order a blood test to confirm or rule out the disease (SMN gene deletion test can confirm 95% of all SMA cases) o If SMA is confirmed, develop a care plan with the patient and family and collaborate with a multidisciplinary care team o Routinely perform pulmonary assessments o Teach caregivers techniques to assist with airway clearance o Practice vigilance and plan carefully to prevent problems o Work with the family to develop a plan for routine care & care for acute respiratory illness o Monitor growth velocity o Evaluate patient for swallowing difficulties and problems with reflux or constipation o Work with family to develop personalized feeding plan o Develop a physical/occupational therapy plan to help patient achieve and maintain highest level of function and independence o Consider use of assistive devices, tools, and exercise to support breathing, eating, work, and play and slow or prevent complications of SMA o Evaluate and treat scoliosis before severe respiratory complications develop o Work with patient and family to develop a plan for medical emergencies o Connect families with hospice and bereavement support

14

15 Duchennes muskeldystrofi Progressiv muskel svaghet X-bunden recessiv ärftlighet (1:4000 pojkar) Symtom från 4 års ålder CNS + hjärta engagerade Rullstol från 10 å.å. Död vid tidig ålder om obehandlad From Erb et al, Nervenheilkd 1:13, 1891

16 Vårdprogram DMD

17 Följ sjukdomsstadier:

18 DMD sjukdomsstadier: Stage 1: Presymptomatic Stage 2: Early Ambulatory Stage 3: Late Ambulatory Stage 4: Early Nonambulatory Stage 5: Late Nonambulatory May be diagnosed at this stage if CK found to be elevated by chance or if positive family history Gowers maneuver Increasingly labored gait May be able to self propel for some time Upper limb function and postural maintenance increasingly limited Waddling gait May show developmental delay but no gait disturbance May be toe walking Losing ability to climb stairs and rise from the floor Able to maintain posture Can climb stairs May develop scoliosis

19

20

21

22

23 Vad kan vi göra nu? Optimera diagnostik och behandling: Utveckla riktlinjer för bäst kända sätt att diagnosticera och behandla. Skapa databas för framtida studier! Etiskt tillstånd för nationell databas neuromuskuläre sjukdomar. DMD först. Kvalitetsregister 2010.

24 Nationellt register för neuromuskulära sjukdomar -Varför? 1. Kunskap om situation i landet förutsättning för rätt insatser 2. Kontinuerlig uppföljning för utvärdering effekt av förändrad behandling 3. Underlag för kliniska prövningar koppling internationell databas!!

25 TREAT-NMD Beredskap för kliniska prövningar: patient register En global databas med patienter med genetiska och kliniska data nödvändiga för rekrytering till kliniska studier Fördelar för registrerade patienter: Feedback på standards of care och nya behandlingsmetoder Känsla av tillhörighet del av internationellt samarbete Inte känna sig utanför när kliniska prövningar utvecklas En länk till det vetenskapliga samhället

26 TREAT-NMD Beredskap för kliniska prövningar: patient register En global databas med patienter med genetiska och kliniska data nödvändiga för rekrytering till kliniska studier Fördelar från industrin: Patientunderlag lättillgängligt Klar bild av marknaden Möjlighet att genomföra kliniska studier Rekrytering av patienter till kliniska studier

27 SMA DMD DM SMA SMA DMD DM

28 Databas för SMA Personal data of patient (name, birth date, address) Diagnosis (SMA, other, not determined) Mutation/Deletion of SMN1 gene Motor function: ambulation Feeding function: gastric/nasal tube Scoliosis surgery Ventilatory function (Ventilator use) SMN2 copy number Mandatory Highly encouraged

29 Databas för DMD/BMD Personal data of patient (name, birth date, address) Diagnosis (DMD, BMD, IMD, SCarrier, not Mandatory determined) Mutation/Deletion Motor function: ambulation Medication: steroids Scoliosis surgery Cardiac involvement Highly encouraged

30 Nationell databas för DMD -vad krävs? 1. Formulär med gemensamma data Europa Svensk översättning TREAT-NMD protokoll 2. Plattform (server, program m.m) NKO (Nationellt kompetenscentrum Rörelseorganens Sjukdomar) 3. Styrgrupp Muskelteam, SMDF 4. Tillstånd PUL, etisk ansökan, datainspektion 5. Finansiering SMDF, Natl Kvalitetsregisteransökan, RBU, NHR

31 Nationell databas för DMD -Vad ska med? Diagnos Motorisk funktionsnivå Kortisonbehandling Skolios Hjärta Andning Muskelbiopsi Andra register Hereditet Ålder senaste kliniska undersökning

32 Nationell databas för DMD -vad krävs? 1. Formulär med gemensamma data Europa Svensk översättning TREAT-NMD protokoll 2. Plattform (server, program m.m) NKO (Nationellt kompetenscentrum Rörelseorganens Sjukdomar) 3. Styrgrupp Muskelteam, föräldrarepresentant SMDF 4. Tillstånd, regler PUL, etisk ansökan, datainspektion 5. Finansiering SMDF, Natl Kvalitetsregisteransökan, RBU, NHR, Allmänna arvsfonden

33

34

35

36

37 Patient registries Professional report (geneticist, physician) National database/ registry Curator Mandatory items TREAT-NMD global database Patient report (self-report) geneticist, physician Highly encouraged items Pseudonymised (encrypted) data

38 Patient registries Professional Professional report Professional report Professional report Professional Professional report report report (geneticist, physician) Patient report Patient report Patient report Patient report Patient Patient report report National database National database National database Mandatory National items database Mandatory National items database Curator Mandatory National items database/ Curator Mandatory items registry Curator Highly encouraged Mandatory items geneticist, Curator Highly items encouraged Mandatory items physician geneticist, Curator Highly items encouraged physician geneticist, Curator Highly items encouraged physician geneticist, Highly items encouraged physician geneticist, Highly items encouraged physician geneticist, items physician TREAT-NMD global database (self-report) Pseudonymised (encrypted) data

39 Vad kan vi göra imorgon? Förbättra diagnostiska redskap Utveckla DNA-chips för snabb diagnos Förbättra behandlingen DMD SMA

41 Framtida möjligheter genetisk diagnostik förbättras! >200 kända gener Muskeldystrofier och HSMN (=CMT) vanligaste grupper (80% av NMD) EU-projekt för genetisk diagnostik: DMD/BMD. Inc. 1/3500 po. Dys genen LGMD. Prevalens 1/ >19 gener CMD. Prevalens 4-5/ >15 gener HSMN. Prevalens 1/2500. >30 gener

42

43 Alla kända gener analyseras på en gång Alla muksldystrofier, alla former CMT, flera former myopati

45 Framtida behandlingar designade för specifika mutationer ( mutation tailored therapy ) PTC124 mot punktmutationer som ger för tidig stoppsignal i Dystrofingenen (15%) Exon skipping: - återställ läsram genom att ta bort valda byggklossar (exon)

46 Avläsning normalt mrna resulterar i fullängds protein Normal Translation Normal Stop Codon Ribosomes Amino acid Protein mrna Full-length Protein PTC124: -bakgrund till hur det fungerar

47 Nonsens mutation (prematurt stop ) hindrar avläsning mrna och resulterar i trunkerat Dystrofin Premature Termination Nonsense (Premature Stop) Codon Normal Stop Codon Protein mrna Truncated Protein ~10% of patients with CF and ~13% of patients with DMD have these disorders due to a nonsense mutation

48 PTC124 får avläsningen av genen att strunta i felaktig stoppsignal PTC124 Nonsense (Premature Stop) Codon Normal Stop Codon YIELD Protein mrna Full-length Protein A nonsense mutation must be present for PTC124 to be active Gene sequencing can determine if a nonsense mutation is present

49 PTC124 inducerar produktion av Dystrofin i muskelceller från möss med DMD Control PTC124* Dystrophin Myosin Standard *10 g/ml for 12 days Welch et al. Nature, April 2007

50 PTC124 Studie Design Double-blind Placebo-controlled Study Open-label Extension Study PTC124 20, 20, 40 mg/kg Eligibility Criteria: Nonsense-mediated DMD Males, 5 years Ambulatory (can walk 75 meters) R/S Randomization & Stratification: Age Steroid use Baseline 6-minute walk distance N=55 N=55 N=55 PTC124 10, 10, 20 mg/kg Placebo 48 Weeks Primary Outcome Measure 6-minute walk distance PTC124 20, 20, 40 mg/kg

51 Resultat PTC124: Positiv effekt av lågdos PTC124, men inte av högdos! Ansökan registrering som läkemedel pågår

52 Genombrott i exon skipping mot DMD:

53 Exon skipping

54

55

56

57

58 Andra strategier terapi mot DMD mda.org:

60 SCORE SMN2 kopior korrelerar med motorisk funktion patienter with SMA II Motorisk funktion korrelerar med antal SMN2 kopior N = 25 smn2 2 copie 44 smn2 > 2 copie SMN2RAGR Tiziano et al

61 Strategier för SMA behandling: Ökning av SMN2: Butyrat (+?) Hydroxylurea (+?) Valproat (-/+) Oligonukleotider (?) (Albuterol) (+?) Gen terapi: Smn1 gen transfer Neuroprotektion: Riluzol (+?) Kreatin (-) Carnitin (-) Gabapentin (-) Stamcellsbehandling: Embryonala stamceller till ryggmärgen (+/- ) = resultat av kliniska studier

62 SMA pågående studier: Butyrate: Utah, type 1+2, open, mo (2011) Stanford, type 2+3, open, 14 weks (2009) Hydroxyurea: Taiwan, type 2+3, 2-blinded, 24 mo (2010) Valproate + carnitine: Stanford, type 1, open, 12 mo (2010) Riluzole: France, type 2+3, 2-blinded, 24 mo (2009) Growth hormome: Germany, placebo X-over, 4 mo (2009)

63 DMD Sammanfattning behandlingsstudier: Flertal behandlingsstrategier (anti-inflammatoriska, calpain hämmare, myoblast tillväxt, dystrofin/utrofin stimulerare, gen terapi) i eller nära kliniska prövningar Mutationsspecifik behandling (PTC124/Ataluren mot prematura stop kodon och exon skipping) mest lovande SMA Ämnen tänkta att ge neuroprotektion eller öka smn2 nivå i kliniska prövningar

64 Några bra länkar internet för neuromuskulära sjukdomar: treat-nmd.eu (intern. nätverk muskelsjd) smdf.se (sv. stiftelse forskning DMD, vårdprogram DMD) (muscular dys org) Neuromuscular.wustl.edu (diagnos)

65 Tack!

66 Översikt behandlingsförsök DMD: Nowak & Davies, EMBO Reports 5, 872, 2004 Antisense oligonucleotides PTC124 Aminoglycosides idebenone

67 Strategier för SMA behandling: Ökning av SMN2: Butyrat (+?) Hydroxylurea (+?) Valproat (-/+) Oligonukleotider (?) (Albuterol) (+?) Gen terapi: Smn1 gen transfer Neuroprotektion: Riluzol (+?) Kreatin (-) Carnitin (-) Gabapentin (-) Stamcellsbehandling: Embryonala stamceller till ryggmärgen (+/- ) = resultat av kliniska studier

68 Increase in SMN2: Butyrate (+?) Hydroxylurea (+?) Valproate (-/+) Oligonucleotides (?) (Albuterol) (+?) SMA therapy strategies: Gene therapy: Smn1 gene transfer Neuroprotection: Riluzole (+?) Creatine (-) Carnitine (-) Gabapentin (-) Stem cell therapy: Embryonic stem cells to spinal cord (+/- ) = result of clinical trial

69 Increase in SMN2: Butyrate (+?) Hydroxylurea (+?) Valproate (-/+) Oligonucleotides (?) (Albuterol) (+?) SMA therapy strategies: Gene therapy: Smn1 gene transfer Neuroprotection: Riluzole (+?) Creatine (-) Carnitine (-) Gabapentin (-) Stem cell therapy: Embryonic stem cells to spinal cord (+/- ) = result of clinical trial

70 Increase in SMN2: Butyrate = HDACi Hydroxylurea = HDACi Valproate = HDACi Oligonucleotides (?) (Albuterol) (+?) SMA therapy strategies: Gene therapy: Smn1 gene transfer Neuroprotection: Riluzole (+?) Creatine (-) Carnitine (-) Gabapentin (-) Stem cell therapy: Embryonic stem cells to spinal cord (+/- ) = result of clinical trial

71 HDACi: Histone deacetylase inhibitors A A Histone deacetylases A Tight DNA-chromatin structure Inefficient transcription A A A A HDACi Relaxed chromatin Efficient transcription

72 Oligonucleotide splicing therapy: Mutation inhibits binding of proteins promoting inclusion of exon 7 Oligonucleotides restores binding of proteins that promote inclusion of exon 7

73 Kongenitala myopatier: care standards Online survey of experts opinion 1. Key symtoms/problems? 2. Assessments recommended? 3. Interventions recommended? Workshop, Stanford, May 2010 for building consensus literature review survey discussion specialist group discussion general discussion guideline summary 2 manuscripts (diagnosis, care)

74 Sammanfattning Muskelsjukdomar: - Driv diagnostiken! - Utred/åtgärda kognitiva svårigheter - Motverka kontrakturer o skolios! - OBS risk hypoventilation - OBS risk hjärtengagemang! - Ko-morbiditet neuropsyk diagnoser - Konsultera regionalt muskel-team (Stockholm, Uppsala, Umeå, Örebro, Linköping, Göteborg, Lund- Malmö)