De kongenitala (strukturella) myopatierna

Transkript

1 De kongenitala (strukturella) myopatierna Carina Wallgren-Pettersson Medicinsk genetik, Helsingfors universitet Folkhälsans genetiska institut Folkhälsans genetiska klinik

2 Vid neuromuskulära sjukdomar kan det primära problemet finnas var som helst i den motoriska enheten: Ryggmärgens framhorn Den motoriska nerven Den neuromuskulära synapsen Muskeln

3 Neurologi Biokemi Neurofysiologi Cellbiologi Molekylärgenetik Pediatrik Patologi Medicinsk genetik Multidisciplinärt samarbete

4 Muskelbiopsi Normal Myopati Dystrofi

5 De kongenitala myopatierna Namn enligt strukturella avvikelser i muskelfibrerna

6 Förekomst 0,06 per 1000 levande födda 1/5 av incidensen av Duchennes muskeldystrofi 1/10 av alla neuromuskulära sjukdomar

7 Muskelsvaghet och -hypotoni Oftast kongenital, ibland svår Kan börja senare, ibland med respiratorisk insufficiens

8 De fyra bäst karakteriserade *Nemalinmyopati kongenitala myopatierna *Centronukleär (myotubulär) myopati *Central core disease *Multi-minicore disease

9 Defekter i sarkomerproteiner eller i den kalciumreglerade muskelkontraktionen

10 skeletal muscle extracellular matrix muscle fibre bundle muscle fibre myofibril by Michael A. Ferenczi

11 Selektiv muskelsvaghet Myopatiskt ansikte Halsflexorerna svaga Bulbär svaghet Proximal svaghet Distal komponent initialt eller senare

12 De kongenitala myopatierna påverkar i allmänhet inte direkt och initialt: Hjärtat (undantag: multi-minicore) Lungorna Slät muskulatur Centrala nervsystemet Perifera nervsystemet

13 Perinatal anamnes Fosterrörelser svaga? Slapp som nyfödd? Andningssvårigheter? Ätningssvårigheter? Vårdbehov?

14 Barndomsanamnes Fördröjd motorisk utveckling? Klumpighet? Otydlig artikulation?

15 Motoriska svårigheter Gå i trappor Hoppa och springa Röra sig långa sträckor Stiga upp från stol eller golv Lyfta tungt Gowers manöver

16 Medfödd muskelsvaghet kan sekundärt orsaka: Späd kroppsbyggnad Bröstkorgsdeformitet Tunna revben Felställningar i lederna

17 Minimal mimik, liten mun, liten haka, hög gom pga svaghet i ansiktsmuskulaturen Foto från Victor Dubowitz

18 Vad kan du observera kliniskt? Vaggande gång? Hyperlordos eller skolios? Felställningar i lederna? Droppfot?

19 Fynd vid undersökning Muskelsvaghet Dämpade senreflexer CNS- och perifer neurologi normal

20 Obs! Muskelsvaghet och muskelhypotoni är inte samma sak!

21 Undersökningar Kreatinkinaskoncentrationer (CK) normala eller bara något högre EMG normalt eller myopatiskt, ibland neurogent Muskelbiopsi: histokemi! Magnetundersökning (MRI)? Gentestning

22 Dominans av långsamma (typ 1-) fibrer Typ 1-fibrer ofta små Typ 2-fibrer, om de förekommer, är ofta större Fibertyperna kan vara dåligt differentierade

23 MRI-fynden kan vara specifika Se Heinz Jungbluths publikationer Schessl et al. 2007

24 Diagnos Muskelsvaghet Karakteristiska biopsifynd Oftagentest

25 Gentestning numera ofta möjlig vid kongenitala myopatier Påvisad mutation bekräftar diagnosen bekräftar nedärvningssättet

26 Kongenital myopati Protein Gen Nedärvning Central core disease Ryanodinreceptor 1 RYR1 AD, AR Centronukleär myopati Amfifysin 2 BIN1 AR Dynamin 2 DNM2 AD Ryanodinreceptor 1 RYR1 AD, de novo Centronukleär (myotubulär) myopati Myotubularin MTM1 X-krom. Multi-minicore disease Ryanodinreceptor 1 RYR1 AR Selenoprotein N SEPN1 AR AD = autosomalt dominant, AR = autosomalt recessiv

27 Kongenital myopati Protein Gen Nedärvning Nemalinmyopati Alfa-aktin ACTA1 de novo AD, AD, AR Kofilin CFL2 AR Nebulin NEB AR Alfa-tropomyosin TPM3 AD, AR Beta-tropomyosin TPM2 AD, AR Troponin T TNNT1 AR AD = autosomalt dominant, AR = autosomalt recessiv

28 När diagnosen ställts Kardiologisk undersökning Genetisk rådgivning Planering av vård och uppföljning

29 Vården idag Multiprofessionell, förebyggande, habiliterande, symtomatisk Habilitering/rehabilitering är dessa patienters huvudsakliga behandling

30 Viktigast: Regelbunden uppföljning av andningskapaciteten!

31 Internationella rekommendationer (Wallgren-Pettersson et al. 2004) Åtgärda vid behov sväljningssvårigheter för att undvika aspiration Sköt infektioner aktivt!

32 Internationella rekommendationer (Wallgren-Pettersson et al. 2004) Årlig spirometri FVC < 60 % => årlig polysomnografi FVC < 40 % => polysomnografier oftare, överväg noninvasiv ventilering, initialt nattetid

33 Smygande andningsinsufficiens Stor risk för oupptäckt andningssvikt även hos gående patienter Många patienter saknar adekvat uppföljning och behandling

34 Ev. symtom på hypoventilation: Huvudvärk Illamående Sömnighet Svårt att komma igång på morgnarna Ovilja för att äta morgonmål Minskad energi Dåligt humör Frekventa uppvaknanden nattetid Mardrömmar Svettning nattetid

35 ? Nationellt kunskapscentrum behövs!

36 Neonatalt svåra fall Prognosen kan inte fastställas med hjälp av gentest Aktiv behandling indicerad initialt Individuella vårdbeslut i samråd med föräldrarna

37 Skolios Tidig operation att rekommendera vid progressiv skolios Viktig även med tanke på andningen

38 Övrig ledkirurgi Undantagsvis Om konservativ behandling inte hjälper Om verkligen nödvändig Bara vid specialiserade centra Snabb mobilisering!

39 Talterapins mål Befrämja normalt sväljande och undvika aspiration Befrämja spontant och tydligt tal

40 Fysioterapins mål Upprätthålla muskelstyrkan Upprätthålla ledernas rörlighet Upprätthålla rörelseförmågan Förebygga skolios och ryggvärk Upprätthålla andningskapaciteten, assistera hostning Upprätthålla förmågan till dagliga aktiviteter (ADL)

41 Mekaniska hjälpmedel För att upprätthålla livskvalitet och oberoende Rullstol ofta i förpuberteten Assisterad hostning, non-invasiv ventilering

42 Yrkesval Fritt från fysisk belastning Fritt från tobaksrök och andra toxiska ämnen Undvik hög infektionsrisk

43 Graviditet och förlossning Många patienter har fött barn Muskelsvaghet, ev. kontrakturer, andningskapacitet bör beaktas Noggrann planering behövs Neurolog, obstetriker och anestesiolog bör samarbeta Uppgifter samlas in internationellt

44 Nemalinmyopati Nemalinkroppar (rods) i muskelfibrerna Grek. nema = tråd Gömöris trikromfärgning, toluidinblått på plastsnitt Inte patognomona

45 Nemalinmyopati: klinisk klassifikation Svår kongenital form (+Amish) Intermediär form Typisk form Lindrig barndomsform Vuxenformer Övriga former

46 Nemalinmyopati: gener Sex gener identifierade Två huvudsakliga: nebulin och aktin En sjunde gen existerar

47 Defekter i sarkomerens tunna filament A-band Kofilin Myopalladin α-aktinin Z I A M A I Z Teletonin/ Plektin Desmin Myotilin Aktin Titin Tropomyosin/ Troponin Myosin Tropomodulin Nebulin

48 Den exakta mekanismen som leder till muskelsvaghet är inte klarlagd

49 Nebulin och aktin Nebulingenen gigantisk, 183 exoner, 249 kb Recessiva mutationer, sammansatt heterozygoti Inga hotspots, men del ex 55 hos den Ashkenazi-judiska befolkningen Aktingenen: de novo dominanta missensmutationer vanligast

50 Genotyp-fenotypkorrelationer Vissa fenomen tyder på aktin-mutation: Neonatalt svår nemalinmyopati Aktinansamlingar Intranukleära nemalinkroppar

51 Långsam progression, regeneration Myopatiska förändringar med tiden Småningom också kompensatorisk hypertrofi och segmentell reinnervering

52 Members of the ENMC International Consortium on Nemaline Myopathy United Kingdom Australia France Germany Prof. Francesco Muntoni Dr. Kathryn North Dr. Norma Romero Prof. Hans H. Goebel Prof. Caroline Sewry Dr. Edna Hardeman Dr. Heinz Jungbluth Dr. Kristen Nowak Dr. Peter Gunning Belgium The Netherlands Spain Finland Dr. Baziel van Engelen Dr. Martin Lammens Dr. Carmen Navarro Dr. Katarina Pelin Prof. Olli Carpén Italy U.S.A. Brazil Sweden Dr. Berardino Porfirio Dr. Alan H. Beggs Dr. Mariz Vainzof Prof. L-E Thornell Dr. Claudio Graziano Prof. Susan Iannaccone Japan Prof. Ikuya Nonaka Co-convenors Dr. Carina Wallgren-Pettersson, Finland Prof. Nigel G. Laing, Australia

53 Centronukleär myopati: Internationellt konsortium sedan 1993 Foto av Anders Oldfors

54 Myotubulär vs centronukleär myopati HE: Små runda muskelfibrer med centrala kärnor, påminner om fetala myotuber Radiala stråk i autosomala fall? Foto: Juhani Rapola och Anders Oldfors

55 Centronukleär myopati forts. NADH: centrala områden med ackumulering av oxidativ aktivitet

56 Alla former av centronukleär myopati: Defekter i organisationen av T-tubuli och SR

57 Mutationer i MTM1-genen I allmänhet mycket svår sjukdom, men prognosen kan variera X-kromosomal centronukleär (myotubulär) myopati

58 Autosomala former Kliniskt i allmänhet lindrigare än den X-kromosomala Generna identifieras nu Variabiliteten definieras

59 Dominant ärftlig centronukleär myopati: Dominanta missensmutationer i dynamin-2-genen (DNM2) > 10 familjer beskrivna Första symptomen i ungdomen eller den tidiga vuxenåldern Distal svaghet och kontrakturer De flesta bevarar gångförmågan

60 Dynamin-2-relaterade formen forts Oftaptos Oftalmoplegi hos en del Fischer et al. 2006, foto Norma B. Romero och Marc Bitoun

61 Radiala stråk vid NADH-färgning Fischer et al. 2006, foton Dr. Norma B. Romero och Marc Bitoun

62 Hos en del av patienterna med DNM2-relaterad CNM: Respiratoriska problem Lindriga kognitiva svårigheter Smärta vid ansträngning som första symtom Perifera känseln nedsatt Cores i biopsin

63 Recessivt ärftlig centronukleär myopati Homozygota missens- eller avkortande mutationer i amfifysin 2-genen (BIN1) 3 konsangvina familjer beskrivna Kongenital eller barndomsform Proximal svaghet, varierande svårighetsgrad Inga radiala stråk Foto Dr. Anders Oldfors Nicot et al 2007

64 Central core disease Områden med låg oxidativ aktivitet längs med hela muskelfibern, NADH-färgning Foto Dr. Heinz Jungbluth

65 Central core disease Kan ha kongenital höftluxation, achilles-kontraktur, styvhet och svaghet efter ansträngning Respiratoriska problem ovanliga Ansikts- och bulbär svaghet lindrigare Risk för malign hypertermi vid anestesi!

66 Central core disease Oftast dominant ärftlig Missensmutationer i RYR1-genen Svårare fall kan vara recessiva

67 Multi-minicore disease Multipla välavgränsade områden med låg oxidativ och ATP:as-aktivitet Cores kortare än fiberlängden NADH-färgning

68 Multi-minicore disease Stel ryggrad, skolios Parentes -lår (pga atrofi) Tidiga andningsproblem Oftalmoplegi hos en del Kardiomyopati hos en del

69 Multi-minicore disease I allmänhet recessivt ärftlig Avkortande mutationer i SEPN1-genen Europeiska grundarmutationer i SEPN1-genen RYR1-mutationer - overlap

70 Kongenital fibertypsdisproportion Entitet?? Typ 1-fibrer (12 %) 25 % < typ 2 Vanligt vid kongenitala myopatier, förekommer vid andra muskelsjukdomar Samma gener som vid övriga kongenitala myopatier börja med ACTA1

71 Kombinationer av strukturella avvikelser hos samma patient Trikrom: nemalinkroppar NADH: cores

72 Samma mutation olika svårighetsgrader, samma gen - olika histologi Modifierande genom? Sampling bias? Muskelns olika reaktionssätt på samma defekt?

73 Övriga kongenitala myopatier Cap-myopati: TPM2,TPM3 Myosin-inlagringsmyopati MYH7 (14q) Myofibrillär myopati

74 Hur uppnå målet specifik terapi? Särskilt svårt vad gäller muskelsjukdomar orsakade av defekter i stora strukturella proteiner

75 Varför är specifik terapi inte inom räckhåll trots att så många specifika orsaker upptäckts? Muskelvävnaden byggs upp i fosterstadiet Stabil vävnad, ca 40 % av kroppens vävnader Gendefekten orsakar proteindefekt i alla muskelfibrer i hela kroppen

76 Förutsättningar för specifik terapi Identifiering av genen Kännedom om proteinets struktur Kännedom om proteinets uppgifter Förståelse av sjukdomens uppkomstmekanismer

77 Terapimöjligheter? Ökat uttryck av annan, liknande gen Avläsningen hoppar över den exon som innehåller mutationen Reparation av gendefekten Genöverföring Stamcellstransplantation Icke-genetiska: läkemedel

78 De flesta muskelsjukdomar är sällsynta Internationellt samarbete behövs

79 EU-finaniserat muskelsjukdoms- Network of Excellence : TREAT-NMD Translational Research in Europe Assessment and Treatment of Neuromuscular Diseases

80 Arbete för att möjliggöra kliniska behandlingsstudier Gemensamma riktlinjer för diagnos och behandling Internationella patientdatabaser Internationellt center för koordinering av kliniska behandlingsstudier

81 Databaser för de kongenitala myopatierna Mutationsbaserade Genotyp-fenotypkorrelationer Beredskap för kliniska behandlingsstudier TREAT-NMD-inspirerade

82 Långa traditioner av muskelforskning i Finland Märta Donner Juhani Rapola Hannu Somer Heikki Lang Kimmo Sainio Pirkko Santavuori Helena Pihko Hannu Kalimo Riitta Herva Björn Falck

83 Folkhälsans genetiska institut: Två grupper för neuromuskulära sjukdomar Bjarne Udds grupp Carina Wallgren-Petterssons grupp

84 Vår forskargrupp Carina Wallgren-Pettersson, PI Vilma-Lotta Lehtokari, Postdoc Mubashir Hanif, Postdoc Minttu Marttila, doktorand Maria Lunkka-Hytönen, doktorand Marilotta Turunen, forskningsassistent Samarbete: doc. Katarina Pelin, doc. Mikaela Grönholm

85 Nemalinmyopati Protein Gen Nedärvning Nebulin NEB AR Alfa-aktin, skeletalt ACTA1 de novo AD, AD, AR Alfa-tropomyosin, TPM3 AD, AR långsamt Beta-tropomyosin TPM2 AD, AR Kofilin CFL2 AR Troponin T, långsamt TNNT1 AR

86 Nemalinmyopati med enbart intranukleära nemalinkroppar, aktinmyopati, cap-myopati Kongenital myopati Gen Nedärvning Nemalinmyopati ACTA1 de novo AD med enbart intranukleära nemalinkroppar, aktinmyopati Cap-myopati TPM2 AD

87 Centronukleär (myotubulär) myopati Protein Gen Nedärvning Dynamin 2 DNM2 AD Amfifysin 2 BIN1 AR Ryanodinreceptor RYR1 de novo AD 1 Myotubularin MTM1 X-kromosomal

88 Central core disease, core-rod-myopati Kongenital myopati Gen Nedärvning Central core disease RYR1 AD, AR Core-rod-myopati RYR1 AD Core-rod-myopati NEB AR

89 Multi-minicore disease Protein Gen Nedärvning Selenoprotein N SEPN1 AR Ryanodinreceptor 1 (Multi-minicore disease med oftalmoplegi) RYR1 AR

90 Kongenital fibertypsdisproportion Protein Gen Nedärvning Alfa-aktin, skeletalt ACTA1 De novo AD Selenoprotein N SEPN1 AR Alfa-tropomyosin, TPM3 AD långsamt Ryanodin-receptor1 RYR1 AR

91 Tack!