Nya läkemedel Mellansvenskt läkemedelsforum Conventum, Örebro, 150204

Nya läkemedel Mellansvenskt läkemedelsforum Conventum, Örebro, 150204 Johan Jendle Bitr Professor Endokrin och Diabetes Centrum, Karlstad Fakulteten för Hälsovetenskap och Medicin, Örebro Universitet

Agenda SGLT-2 hämmare GLP-1 analoger kombinationsbeh Framtiden.

Ny behandlingsprincip vid DM-2 SGLT-2 hämmare

Glukosproduktion Glukoneogenes 20 25%* Glukos produktion ~70 g/d Glukoneogenes 25 30%* Glykogenolys 45 50%* *post-absorptive state Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42. 4

Normal glukos reabsorption Filtrerad glukos mängd 180 g/d SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 5

Glukos reabsorption vid hyperglykemi Filtrerad glukos mängd 180 g/d SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% När plasma glukos överstiger njurens tröskelvärde (~ 10 mmol/l), räcker ej resorbtionen vilket resulterar i glukosuri Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 6

Glukos utsöndring vid SGLT2 inhibition Filtrerad glukos mängd 180 g/d SGLT2 inhibitor SGLT1 SGLT2 hämmare minskar glukos respobtionen i proximala tubuli, vilket leder till glukosuri* och osmotisk diures *Förlust~ 80 g glukos/d (~ 240 kcal/d). Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 7

SGLT and GLUT transportörer nyckelspelare S1 proximal tubule lumen (filtrate) SGLT 2 Glucose 1 Na + ATPase GLUT 2 Tissue reabsorption SGLT2 Låg affinitet Hög kapacitet S3 proximal tubule lumen (filtrate) SGLT 1 Glucose 2 Na + ATPase Tissue reabsorption SGLT1 Hög affinitet Låg kapacitet GLUT 1 Adapted from: 1. Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32 43; 2. Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285 92; 3. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427 34. 8

SGLT-2 hämmar effekt på HbA 1c Monotherapy 1 Add-on to metformin 2 Add-on to a SU 3 Add-on to insulin 4 Mean change in HbA 1c (%) 0.89* 0.23 0.84* 0.30 0.82* 0.13 0.90* 0.30 *P<0,0001 *P<0,001 *P<0,001 *P<0,0001 Baseline HbA 1c : 7.92% Baseline HbA 1c : 8.06% Baseline HbA 1c : 8.11% Baseline HbA 1c : 8.53% *Note that the corresponding Swedish HbA1c-values for mean baslines HbA1c are 1%-unit lower than expressed in this graph. dapagliflozin (10 mg) Placebo Statistically significant vs placebo using Dunnett s correction. SU, sulphonylurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Forxiga Smpc

Reduktion HbA 1c över tid Adjusted mean change from baseline HbA 1c (%) (n=133) (n=132) Placebo + metformin (Mean baseline HbA 1c 8.13%) dapagliflozin 10 mg + metformin (Mean baseline HbA 1c 7.95%) 0.80% difference +0.02% (95% Cl, 0.20 to 0.23%; n=28) 0.78% (95% Cl, 0.97 to 0.60%; n=57) 0 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Study week Note that the corresponding Swedish HbA1c-values for mean baslines HbA1c are 1%-unit lower than expressed in this graph. Data are mean change from baseline after adjustment for baseline value. Data after rescue are excluded. Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses. CI, confidence interval. Bailey CJ, et al. Poster 988-P. Poster presented at 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, 24 28 June, 2011.

SGLT-2 hämmare ger viktförändring Monotherapy 1 Add-on to metformin 2 Add-on to a SU 3 Add-on to insulin 4 +0.02 Mean change in body weight (kg) 2.2 2.9* 0.9 2.3* 0.7 1.67* 3.2 NS *P<0,001 *P<0,001 *P<0,0001 11 Baseline: 90.19 kg Baseline: 85.89 kg Baseline: 81.10 kg Statistically significant vs placebo by hierarchical testing rule: *p<0.001. Adjusted mean change from baseline using analysis of covariance, excluding data after rescue (last observation carried forward). SU, sulphonylurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15. Baseline: 94.50 kg dapagliflozin (10 mg) Placebo

SGLT-2 hämmar effekt på blodtryck In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies, dapagliflozin 10 mg reduced systolic and diastolic blood pressure versus placebo at Week 24 1 Systolic blood pressure Diastolic blood pressure Dapagliflozin 10 mg Control groups Dapagliflozin 10 mg Control groups Mean change in blood pressure (mmhg) 0.9 mmhg (n=1096) 2.1 mmhg (n=949) 0.5 mmhg (n=1096) 4.4 mmhg (n=949) Baseline blood pressure 2 126 mmhg 129 mmhg 77 mmhg 79 mmhg P-values not available P-values not available Dapagliflozin is not indicated for the management of high blood pressure. Mean seated systolic and diastolic blood pressure were based on a placebo-controlled, pooled analysis from the 24-week, short-term, double-blind treatment period, including data after rescue. N is the number of subjects with non-missing baseline and Week 24 (LOCF) values in the randomised full analysis set. Change in blood pressure was primarily assessed as safety or exploratory efficacy endpoints in the Phase III clinical programme; therefore, the background antihypertensive medications were not controlled. 1. dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; 2. BMS/AZ data on file.

Hypoglykemier SGLT-2 hämmare jmf med SU Patients with 1 episode of hypoglycaemia (%) p<0.0001 3.5% (n=406) 40.8% (n=401) Dapagliflozin 10 mg + metformin 52 weeks Glipizide + metformin Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015 22.

Kombinerad endpoint HbA1c, vikt och hypoglykemirisk

Kortverkande GLP-1 analog och basinsulin analog Frukost Lunch Middag Insulin koncentration Basinsulin analog Kortverkande GLP-1 analog Basinsulin analog + Kortverkande GLP-1 analog 0 4 8 12 16 20 24 Tid (tim) Exenatid Före frukost Exenatid Basinsulin analog Före middag sänggående Jendle et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012:21;1463-74

Medellångverkande GLP-1 analog och basinsulin analog Frukost Lunch Middag Insulin koncentration Basinsulin analog Medellångverkande GLP-1 analog Basinsulin analog + Medellångverkande GLP-1 analog 0 4 8 12 16 20 24 Tid (tim) Basinsulin analog and Liraglutid morgon eller sänggående Jendle et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012:21;1463-74

Långverkande GLP-1 analog och måltidsinsulin Frukost Lunch Middag Lunch Middag Insulin koncentration Måltidsinsulin Långverkande GLP-1 analog Måltidsinsulin + Långverkande GLP-1 analog 0 1 7 Dagar Exenatid QW Måltidsinsulin vid måltider Jendle et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012:21;1463-74

Kombination av GLP-1 RA med långverkande basinsulin FPG reduktion och reglering av PPG vid samtliga måltider Mjuk titrering och färre biverkningar Daglig dosering, en penna Liraglutide Insulin degludec IDegLira

En dos dagligen, fast kombination Max dose 1.8 mg Liraglutide Insulin degludec 50 U Fixed ratio of IDeg (100 U/mL) and liraglutide (3.6 mg/ml)

HbA 1c över tid HbA 1c (%) 8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 6,4 6,2 6,0 5,8 0.0 5,6 HbA 1c 1.28% -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 EOT 7.0% 1.44% 6.9% 1.91%* 6.4% *p<0.0001 vs. IDeg and vs. liraglutide Week 26 Week 52 IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutide (n=414) HbA 1c 1.21% 1.40% 1.84%* EOT 7.1% 6.9% 6.4% *p<0.0001 vs. IDeg and vs. liraglutide Time (weeks) Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data p values are from an ANCOVA model; EOT, end of treatment Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR

GLP-1 kommande indikationer? Fetma DM-2 och Demens/Alzheimers sjd DM-2 och Psoriasis Läkemedelsutlöst fetma (antipsykotika) DM-2 och CSII med dålig metabol kontroll Wolframs syndrom

Behövs nya Diabetesläkemedel?

I USA nu > 50 tillgängliga läkemedel List by Drug Class Alpha-glucosidase inhibitors Acarbose Miglitol Amylin Analog Pramlintide Biguanides Metformin Bile Acid Sequestrant Colesevelam Combo Pill Pioglitazone & Metformin HCL Rosiglitazone & Metformin HCL Pioglitazone & glimepiride Sitagliptin & Metformin HCL Sitagliptin & Metformin HCL XR Linagliptin Metformin HCL Saxagliptin & Metformin HCL Repaglinide & metformin DPP-4 Inhibitors DPP-4 Special Edition Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin Dopamine Receptor Agonist Bromocriptine Mesylate Incretin Mimetics GLP-1 Agonist Topic Center Exenatide Exenatide Liraglutide Albiglutide Dulaglutide

Effekt av olika läkemedel vid diabetes typ 2 HbA1c Blod tryck Kropps vikt CV risk Insulin? Sulfonylurea? Metformin α-glukosidase inhibitorer? Glitazoner (TZDs)? DPP4 inhibitorer? GLP-1 receptor analoguer? SGLT-2 inhibitorer? 30 1. Tahrani AA, et al. Lancet. 2011 Jun 24 [Epub ahead of print]. 2. Tanaka T, et al. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print]. 3. Chu NV, et al. Diabetes Care. 2002;25(3):542-549. 4. Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7):1471-7. 5. Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C45-53.

Effekt av olika läkemedel vid diabetes typ 2 HbA1c Blod tryck Kropps vikt CV risk Insulin? Sulfonylurea? Metformin α-glukosidase inhibitorer? Glitazoner (TZDs)? DPP4 inhibitorer? GLP-1 receptor analoguer? SGLT-2 inhibitorer? 31 1. Tahrani AA, et al. Lancet. 2011 Jun 24 [Epub ahead of print]. 2. Tanaka T, et al. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print]. 3. Chu NV, et al. Diabetes Care. 2002;25(3):542-549. 4. Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7):1471-7. 5. Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C45-53.

Bild ljus i tunneln Distant hope?

Vad ligger i Pipeline? Nya läkemedelsbehandlingar typ 2 DM Dopamin hämmare GPR40 hämmare Glukagon receptor antagonister Glukokinas aktiverare Fibroblast growth factor 21 receptor aktiverare 11-Beta hydroxysteroid dehydrogenas inhibitor Optisk aktivering av glimepirid (SU) Artificiell pankreas, the cloud Stamcellsforskning/cellshop Immunologisk/Genetisk påverkan/förändring

Dopamin agonister vid DM-2 Bromokriptin (cycloset) är ett ergot-derivat, en dopamin receptor agonist Dopaminaktiviteten har betydelse för glykemisk kontroll Verkningsmekanismen är dock okänd HbA1c sänkningen är liten (2-5 mmol/mol) Cycloset godkänt 2009 av FDA

GRP40 hämmare FFA modulerar Beta-cellfunktionen Lipotoxicitet G-protein kopplade receptorer som deltar i fett- och glukosmetabolismen GLP-1 rec GIP rec GRP40 (FFA 1 rec) GRP120

GRP40 Specifik rec för långa fettkedjor Påverkar insulinsekretion Ev påverkning inkretinsekretion GRP40 rec på betaceller, ileum och i CNS

GRP40 Kliniska studier TAK-875 Fas II studier klara HbA1c red som glimepirid ca 10 mmol/mol 6 ggr lägre risk för hypo Biv i övr ej sign skillnad jmf m SU ( ffa hv, förstoppning)

En strömbrytare

SU som går att stänga av och sätta på

Optisk kontroll SU Betaceller, grönt = insulinsekretion

Optisk kontroll SU

Optisk kontroll SU

Problemen uppenbara och växande BMI 23,4 BMI 41,7

Closed Loop System User Augmented CSII pump LGS Translator Controller (smart phone) Blood Glucose User Data Bluetooth Insulin Infusion Commands Physician Oversight Study Data Study Data Remote Commands Remote Commands Physician Monitor (tablet PC) CLRM Server

Artificial Pancreas DREAM studien

Kommer glukosmätning via kapillära prover försvinna? Orthogonal Redundancy Kombination electrochemisk glukos sensor med optisk glukos biosensor i en enhet Redundancy möjliggör tillräcklig mätnoggrannhet accuracy för att ersätta kapillära prover, samt för closed-loop sensning

Länkad omvårdnad Nedladdning av data automatiskt från insulinpump to CareLink Personal Larm, beh stöd till föräldrar Vem är ansvarig? Vem skall betala? Non CE-marked product

Appar tar över allt mer

Stamcellsforskning Stamcellsforskning

Cellshopen Egna leverceller Autolog cellbaserad behandling Omprogrammering av leverceller Funktionella beta-celler med glukossensning Motstår autoimmuna attacker www.organogenesis.com

Synthetic Vaccine Particle (SVP ) immunotherapi Behandla och förhindra underliggande orsaken till typ 1 diabetes Normalisera immunsystemet och återskapa tolerans mot antigener kopplade till attacker mot insulinproducerande celler Hindra pro-inflammatorisk reaktioner mot specifika antigen utan att skapa en global immun hämning

Genetiska studier DM-1 och DM-2 ej singlegene sjukdom Andras gener kanske är vägen framåt

Back-up slides

Vad händer på insulinfronten? Orala insuliner, helig graal? Möjlig immunomodulerande effekt Skräddarsydda insuliner Analoger med lång duration Degludec PEGylerat LysPro Analoger med mycket kort duration, kombinationsbehandling med hyaluronidas (hyelenex) Smarta insuliner, ersätter basal och bolus

Koppel av GLP-1 analoger Exenatid (Byetta) (Eli Lilly) AZ/BMS Liraglutid (Victoza) NovoNordisk Exenatid QW (Bydureon) (Eli Lilly) AZ/BMS Lixisenatid (Lyxumia) Sanofi Albiglutid (Syncria) GSK Dulaglutid (Trulicity) Eli Lilly Semaglutid NovoNordisk CJC-1134-PC (AvaRx) Conjuchem NN9924 semaglutide (oral) NovoNordisk Exenatide capsule hydrogel Endo Pharmaceutical Solutions Ref: www.clinicaltrials.gov

Ett koppel av SGLT-2 Inhibitorer Läkemedel Producent Registerade Dapagliflozin AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb Empagliflozin Boehringer Ingelheim Canagliflozin Johnson & Johnson Fas III Sergliflozin GSK/Kissei Remogliflozin Astellas/Kotobuki Pharmaceuticals Fas I-II CSG-452A Chugai/Roche SAR-7226 Sanofi TA-7284 Mitsubishi Tanabe/Johnson & Johnson

Direkta kostnader för typ 2 diabetes i Sverige 1. Ringborg A et al. Resource use and costs of type 2 diabetes in Sweden estimates from population-based register data. Int J Clin Pract 2008; 62(5): 708-716. 63