Biologisk Behandling vid Rheumatoid Artrit Katerina Chatzidionysiou MD, PhD
Rheumatoid Arthritis 0,5-1% of population = 3/1 Who, When What Quis, RA quid, quando, ubi, cur, quem ad modum, quibus adminiculis In what way, by what means Where Why 2
Namn Efternamn May 12, 2016 3
En systemisk inflammatorisk sjukdom Namn Efternamn May 12, 2016 4
Arthritis
Typical RA changes
Maria 53 åå Kvinna, född 1950 Gift, 2 vuxna barn Icke rökare Tidigare hälsoproblem: cervix cancer in situ Hereditet: neg för autoimmuna sjukdomar 2003 smygande debut av värk, stelhet och svullnad i MCP, PIP leder, handleder, axlar, knän. Signifikant morgonstelhet. Trötthet. Namn Efternamn May 12, 2016 8
Klinisk undersökning Symmetrisk polyartrit, små och medelstora leder
Vidare utredning SR 18 (norm <20), CRP 3 Normocytär, normokrom anemi (Hb=112mg/dL) RF neg, anti-ccp pos Röntgen händer och fötter: periartikulär osteoporos, ingen joint-space narrowing, misstänkta erosioner.
Subakut/smygande oligo/polyartrit Symmetrisk Asymmetrisk RA Psoriasisartrit Systemic lupus erythematosus (SLE) Andra systemiska inflamm sjukdomar Pseudgikt Viral artrit Ankyloserande spondylit Psoriasisartrit Sarkoidos Gikt
Diagnos Diagnos?
Take home message # 1 Klassifikationskriterier Diagnoskriterier Klinisk diagnos Namn Efternamn May 12, 2016 13
Tidig RA Sjukdomsaktivitet Funktion Radiologi DAS28 CDAI SADI... HAQ Olika scores Namn Efternamn May 12, 2016 14
Behandling DAS28 = 4.1 = måttlig sjukdomsaktivitet HAQ = 0 Inga säkra radiologiska förändringar Hur skulle ni behandla Maria? 1. Avvakta, hon mår ganska bra 2. Börja med NSAID och paracetamol 3. Börja med lågdos kortison 4. Börja med Methotrexate (cellgift) Namn Efternamn May 12, 2016 15
Take home message # 2 Alla patienter med RA måste få behandling med en DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) så fort man ställer diagnos. Namn Efternamn May 12, 2016 16
Tidigare behandlings-strategi Namn Efternamn May 12, 2016 17
Namn Efternamn May 12, 2016 18
Namn Efternamn May 12, 2016 19
Window of opportunity Symptom Namn Efternamn May 12, 2016 20
Paradigm shift Namn Efternamn May 12, 2016 21
The revolution Tidig diagnos! Nya läkemedel! Tidig insättning av rätt behandling (DMARD)! TREAT TO TARGET! Namn Efternamn May 12, 2016 22
DMARDs: disease modifying antirheumatic drugs Leflunomide (Arava) Hydroxycloroquine (Plaquenil) Sulfasalazine (Salazopyrine) Azathioprine (Imurel) Namn Efternamn May 12, 2016 23
Methotrexate Folate analog, hämmar dihydrofolate reduktas Reduction of cell proliferation Increase of apoptosis of T cells Increase of endogenous adenosine release Alteration of expression of cellular adhesion molecules Influence on production of cytokines, humoral responses, and bone formation. Namn Efternamn May 12, 2016 24
Methotrexate 15-25mg 1 gång/vecka p.o. Eller s.c. Långsam effekt ~ 60% av patienter svarar bra! Illamående, levertoxicitet, Lungtoxicitet OBS!! Graviditet Namn Efternamn May 12, 2016 25
Maria Fick behandling med 20mg Methotrexate p.o. 1 gång/vecka + Prednisolon 15mg (nedtrappning) Namn Efternamn May 12, 2016 26
Kortison vid tidig RA DMARD-naïve patients with era, disease duration 1 year Low-risk patients were randomized to one of two treatment arms: MTX tight step-up (MTX-TSU): 15 mg of MTX weekly, no oral steroids allowed COmbinatie therapie bij Reumatoïde Artritis (COBRA Slim): 15 mg of MTX weekly with a stepdown scheme of daily oral GCs (30 20 12 mg, 5-10-7.5 and 5 mg of prednisone). From W28, GCs were tapered on a weekly basis by leaving out one daily dose each week over a period of 6 weeks until complete discontinuation. Outcome: remission Verschueren P, et al; CareRA study group. Patients lacking classical poor prognostic markers might also benefit from a step-down glucocorticoid bridging scheme in early rheumatoid arthritis: week 16 results from the randomized multicenter CareRA trial. Arthritis Res Ther. 2015 Apr Namn Efternamn
Results - efficacy The mean ± SD AUC DAS28(CRP)was 13.84 ± 4.58 and 11.18 ± 4.25 forthe MTX-TSU and COBRA Slim patients, respectively (P = 0.006). GEE analysis showed a better treatment effect on longitudinal disease activity of COBRA Slim compared with MTX-TSU (P = 0.005).
Take home message # 3 Allt ni gör skall vara evidensbaserad! Namn Efternamn May 12, 2016 29
Maria Återbesök 3 månader senare Mår inte så bra, fortfarande stel på morgonen (ca 1 timme), ont i fingerleder DAS28 4.1 3.1 (låg sjukdomsaktivitet) Vad skulle ni göra? 1. DAS28 har minskat, fortsätter med MTX 2. Sätta tillbaka kortison 3. Lägga till en annan DMARD 4. Lägga till en biologisk behandling Namn Efternamn May 12, 2016 30
Take home message # 4 Tät uppföljning i början!!! Var 3:e månad minst! Namn Efternamn May 12, 2016 31
Take home message # 5 Mål = remission Sjukdomsaktivitet: Hög DAS28 > 5.1 Måttlig 3.2 < DAS28 5.1 Låg 2.6 < DAS28 3.2 Remission DAS28 2.6 Namn Efternamn May 12, 2016 32
Biologisk behandling i RA D. L. Scott. Clinical Pharmacology & Therapeutics 91, 30-43 (January May 12, 2016 2012) 33
Biologiska DMARDs TNF hämmare Andra biologiska - Rituximab (Mabthera) - Tocilizumab (RoActemra) - Abatacept (Orencia) - Anakinra (Kineret) Namn Efternamn May 12, 2016 34
Biologiska DMARDs anti-tnf Namn Efternamn May 12, 2016 35
Biologiska DMARDs - Rituximab May 12, 2016 36
Namn Efternamn May 12, 2016 37
Methotrexate failure Next step? Trippel behandling vs. Anti-TNF
SWEFOT studie Van Vollenhoven et al., Lancet 2009 Namn Efternamn May 12, 2016 39
SWEFOT studie år 1 Van Vollenhoven et al., Lancet 2009 Namn Efternamn May 12, 2016 40
SWEFOT studie År 2 Van Vollenhoven et al., Lancet 2012
SWEFOT studie År 1 och 2
O'Dell JR et al. N Engl J Med 2013;369:307-318. Namn Efternamn May 12, 2016 43
Maria Fortsatt med MTX 3 månader till 6 månaders kontroll: DAS28 = 4.5 Mår sämre Trippelbehandling: methotrexate + salazopyrine + hydroxyklorokin Namn Efternamn May 12, 2016 44
DAS28-ESR Methotrexate Anti-TNF? 6 MTX, SSL, HQ 5 4 3 2 1 0 3 6 20 23...
2. Behandlingsstrategier efter 1:a TNF hämmare Namn Efternamn May 12, 2016 46
Effektivitet av certolizumab pegol i en stor svensk populations-studie Chatzidionysiou et. al, Scand J Rheum
Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period Gomez-Reino JJ et al. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R29 12/05/2016 48
Effektivitet av 2:a TNF hämmare efter den 1:a ΔDAS28 6 months Primary inefficacy Secondary inefficacy Intolerance -1.2±1.6-1.4±1.6-1.1±1.5 LDA/remission 26% 40% 39% p<0.0001 Chatzidionysiou K. et al., Ann Rheum Dis. Jan 2014 49
2. Behandlingsstrategier efter 1:a TNF hämmare Namn Efternamn May 12, 2016 50
Rituximab vs. Anti-TNF efter anti-tnf svikt (1:a) Primär ineffektivitet (ingen bra respons) Sekundär ineffektivitet (initiallt bra respons men avtaganade effekt) Namn Efternamn May 12, 2016 51
Effectiveness of rituximab, etanercept and anti- TNF mab after failure of one TNF inhibitor DAS28 baseline ΔDAS28 6 months Anti-TNF mab N=161 ETA N=98 RTX N=69 Crude p- value 4.9±1.3 4.9±1.2 5.3±1.3 0.06 (mab vs. RTX) -0.7±1.4-1.4±1.5-1.7±1.2 <0.0001 mab vs. RTX Adjusted p- value 0.013 N total = 328 patients Chatzidionysiou K., van Vollenhoven R. Scand J Rheumatol. 2013 Jan 3.
Take home message # 6 Tänk på bakomliggande immunologiska mekanismer Namn Efternamn May 12, 2016 53
Mer optimal användning av biologiska! Prognostiska faktorer! individualiserad behandling Rätt kombination med traditionella DMARDs Rätt dos Namn Efternamn May 12, 2016 54
Results (1): Mean ΔDAS28 (bars:sem )during the first6 months for seropositive and seronegative patients. N=2019 Chatzidionysiou K. et al., Ann Rheum Dis. 2011 Sep;70(9):1575-80. 55
Results: Effectiveness of treatment across treatment groups: DeltaDAS28 22,3% 17,1% 7,8% 52,8% RTX + MTX RTX + LEF RTX monotherapy RTX + other N=2265 p=0.02 RTX + LEF vs. RTX alone p=0.05 RTX + LEF vs. RTX alone, p=0.06 RTX + LEF vs. RTX + MTX Chatzidionysiou K. et al., Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):374-7. 56
Take home message # 7 Tänk på ekonomi! Behandling med biologiska läkemedel kostar i genomsnitt cirka 140 000 kronor per år och person. Behandling med enbart traditionella läkemedel kostar bara ett par tusenlappar per år. Namn Efternamn May 12, 2016 58
Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis. Proportions of non-failure patients in period 2. *OR 7.2 (95% CI, 1.7 29.8), P=0.007 vs. PBO; OR 1.7 (95% CI, 0.5 5.4), P=0.362 vs. ETN25; OR 4.2 (95% CI, 1.0 17.0), P=0.044 vs. PBO. Modified intention to treat population used. P values calculated using GEE analysis. ETN, etanercept; MTX, methotrexate; PBO, placebo. van Vollenhoven RF et al. Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Apr 14.
Biologic-free remission? Är det möjligt? Randomized, controlled, open-label, pilot study Randomized in a 1:1 ratio to Continue with adalimumab + MTX (arm AM) Discontinue adalimumab and continue with MTX monotherapy (arm M) for 52 weeks Week 52 Randomization Baseline Arm AM: Adalimumab 40 mg eow + MTX 10 m g/week Adalimumab 40 mg eow + MTX Arm M: MTX 10 m g/week Flare= DAS28 2.6 or DeltaDAS28>1.2 Rescue arm : adalimumab reinstituted in case of flare* Chatzidionysiou et. al, RMD open 60
Kan man sätta ut behandlingen? Namn Efternamn May 12, 2016 61 Chatzidionysiou et. al, RMD open
Utsättning av biologisk behandling Namn Efternamn May 12, 2016 62
Framtiden Namn Efternamn May 12, 2016 63
Säkerhet av biologiska DMARDs Namn Efternamn May 12, 2016 64
Take home message # 8, 9 En fullständig behandling är inte bara läkemedel!!! Kom ihåg att RA är en systemisk sjukdom!!! Namn Efternamn May 12, 2016 65
Take home message # 10 Förut Idag Namn Efternamn May 12, 2016 66
Pat Johan 25 åå Ont i ryggen sedan 2 år, sämre och sämre
Anamnes Frisk Morfar med psoriasis Ryggvärk, sämre på morgonen när han vaknar och på kvällen Stel när han sitter eller ligger Bättre när han tränar Trött, har gått ner i vikt 1-2 kg Hudutslag på armbågar Inga magtarm besvär Svullnad tår
Hud
Ledstatus - daktylit
Ledstatus entesit / tendinit
Ryggstatus Shober s test
Utredning? Namn Efternamn May 12, 2016 74
Behandling? NSAID DMARDs MTX, SAL Biologiska DMARDs anti-tnf, anti-il17 Namn Efternamn May 12, 2016 75
Namn Efternamn May 12, 2016 76
IL-17 blockad i psoriasisartrit Namn Efternamn May 12, 2016 77
Nya behandlingar Ännu tidigare diagnos Förbättring av behandlingsstrategier Mer individualiserad behandling Namn Efternamn May 12, 2016 78
Tack för er uppmärksamhet!