Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL Fullständigt kunskapsunderlag Läkemedelsbehandling vid astma Bilaga
Denna publikation skyddas av upphovsrättslagen. Vid citat ska källan uppges. För att återge bilder, fotografier och illustrationer krävs upphovsmannens tillstånd.
Fullständigt kunskapsunderlag Läkemedelsbehandling vid astma Det fullständiga kunskapsunderlaget innehåller dokumentation av sökstrategier, resultat av litteratursökningar och referenslistor för samtliga tillståndsoch åtgärdspar. Resultaten av sökningarna redovisas i tabeller med inkluderade studier, effektsummering och evidensstyrka samt i löpande text med formulerade slutsatser. Detta material har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdspar. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Tabellerna i kunskapsunderlaget har inte blivit korrekturlästa varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Innehåll Läkemedelsbehandling vid astma... 7 Därför belyser vi området... 7 Detta ingår i området... 7 Rad: A01.01... 9 Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2-stimulerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn 6 år... 9 Åtgärd: Tillägg av periodisk behandling med inhalationssteroid... 9 Rad: A01.02... 21 Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2-stimulerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn 6 år... 21 Åtgärd: Tillägg av regelbunden behandling med inhalationssteroid... 21 Rad: A01.03... 33 Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2-stimulerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn 6 år... 33 Åtgärd: Tillägg av kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare... 33 Rad: A01.04... 45 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, vuxna... 45 Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare... 45 Rad: A01.05... 62 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, barn 4 år... 62 Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare... 62 Rad: A01.06... 85 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, vuxna... 85 Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare... 85 Rad: A01.07... 100 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, barn 6 år... 100 Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare... 100 Rad: A01.08... 115 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, långverkande beta-2-stimulerare, otillräcklig effekt, vuxna... 115 Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare... 115 Rad: A01.09... 128 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, långverkande beta-2-stimulerare, otillräcklig effekt, vuxna... 128 Åtgärd: Tillägg av långverkande antikolinergika... 128 Rad: A01.10... 140
Tillstånd: Astma, icke-eosinofil, standardbehandling, otillräcklig effekt, vuxna... 140 Åtgärd: Långtidsbehandling med makrolidantibiotika... 140 Rad: A01.11... 155 Tillstånd: Astma, allergisk, vuxna och barn 6 år... 155 Åtgärd: Allergenspecifik immunterapi (hyposensibilisering)... 155 Rad: A01.12... 182 Tillstånd: Astma, allergisk, svår, okontrollerad trots behandling steg 4, vuxna och barn 6 år... 182 Åtgärd: Tillägg av Omalizumab... 182 Rad: A01.13... 194 Tillstånd: Astma, svår, vuxna... 194 Åtgärd: Bronkiell termoplastik... 194 Rad: A01.14... 217 Tillstånd: Astma, rinitsymtom, vuxna och barn 6 år... 217 Åtgärd: Nasala steroider för astmakontroll... 217 Rad: A01.15... 227 Tillstånd: Astma, rinitsymtom, vuxna och barn 6 år... 227 Åtgärd: Leukotrienhämmare för astmakontroll... 227 Rad: A01.16... 238 Tillstånd: Astma, reflux... 238 Åtgärd: Refluxbehandling för astmakontroll... 238 Rad: A01.17... 251 Tillstånd: Astma, läkemedelsbehandling, graviditet... 251 Åtgärd: Fortsatt läkemedelsbehandling under graviditet... 251 Rad: A01.18... 261 Tillstånd: Astma, exacerbation utan misstänkt bakteriell infektion.. 261 Åtgärd: Antibiotika... 261 Rad: A01.19... 276 Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna... 276 Åtgärd: Teofyllin... 276 Rad: A01.20... 289 Tillstånd: Astma, akut exacerbation... 289 Åtgärd: Bronkdilaterare med nebulisator... 289 Rad: A01.21... 298 Tillstånd: Astma, akut exacerbation... 298 Åtgärd: Bronkdilaterare med spray och spacer... 298 Rad: A01.22... 307 Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna... 307 Åtgärd: Systemisk steroidbehandling... 307
Rad: A01.23... 319 Tillstånd: Astma, akut exacerbation... 319 Åtgärd: Dosökning av inhalationssteroid, två gånger dosen... 319 Rad: A01.24... 325 Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna... 325 Åtgärd: Dosökning av inhalationssteroid, fyra gånger dosen... 325 Rad: A02.01... 331 Tillstånd: Astma, episodisk, barn 2 5 år... 331 Åtgärd: Inhalationssteroid i samband med astmaepisoden... 331 Rad: A02.02... 341 Tillstånd: Astma, episodisk, barn 6 månader 5 år... 341 Åtgärd: Behandling med leukotrienhämmare... 341 Rad: A02.04... 360 Tillstånd: Astma, okontrollerad, barn 6 månader 5 år... 360 Åtgärd: Inhalationssteroid... 360 Rad: A02.05... 371 Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, barn 6 månader 5 år... 371 Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare... 371 Rad: A02.07... 387 Tillstånd: Astma, akut exacerbation, barn 2 år... 387 Åtgärd: Teofyllin... 387 Rad: A02.08... 399 Tillstånd: Kronisk astma, akut exacerbation, barn 2 år... 399 Åtgärd: Inhalationssteroid, hög dos (> 1 000 µg budesonid eller motsvarande)... 399 Rad: A02.09... 409 Tillstånd: Kronisk astma, akut exacerbation, barn 2 år... 409 Åtgärd: Systemisk steroidbehandling... 409 Rad: A02.10... 419 Tillstånd: Astma, underhållsbehandling med inhalationssteroid, barn > 6 månader... 419 Åtgärd: Monitorering av längdtillväxt... 419
Läkemedelsbehandling vid astma Därför belyser vi området Socialstyrelsen har valt att belysa läkemedelsbehandling vid astma. Denna läkemedelsbehandling har förändrats avsevärt under de senaste årtiondena, vilket har lett till en bättre prognos med färre akutbesök och dödsfall. Trots dessa framsteg visar undersökningar att majoriteten av svenska patienter med astma inte har en välkontrollerad sjukdom. Befolkningsundersökningar visar också att astma fortfarande har ett stort negativt inflytande på livskvaliteten och att sömnstörningar är mycket vanligare hos personer med astma än hos andra. Dessutom är samhällskostnaderna avsevärda för användningen av astmaläkemedel. Socialstyrelsen vill även specifikt belysa astma hos förskolebarn eftersom det finns risk för under- och överbehandling av denna patientgrupp. Dessutom är astma den vanligaste kroniska sjukdomen i åldersgruppen. Astma förekommer hos 6 10 procent av alla barn i Sverige, och patienterna finns både i primärvården och i den sjukhusbundna vården. Det finns ett stort behov av mer kunskap om barns astma eftersom det är många verksamheter inom sjukvården som kommer i kontakt med den berörda gruppen. Luftvägsinfektioner och allergi mot exempelvis pälsdjur och pollen är de vanligaste utlösande orsakerna hos barn. Förskolebarnen är särskilt drabbade av förkylningsutlösta astmaliknande andningsbesvär, vilket är en vanlig anledning till akutbesök och sjukhusvård. Utan läkemedelsbehandling har de flesta barn med astma även besvär vid fysisk ansträngning såsom lek och sport. Astma kännetecknas av stor variabilitet: alltifrån en lindrig episodisk andningspåverkan till en svår kronisk sjukdom med dagliga och återkommande besvär. I dag finns dock effektiv förebyggande och symtomlindrande läkemedelsbehandling samt god kunskap om försämringsfaktorer, så målet med behandlingen är att uppnå god astmakontroll. Detta ingår i området Principerna för läkemedelsbehandling vid astma är väletablerade och Socialstyrelsen har därför valt att koncentrera riktlinjerna på situationer där patienten fortfarande inte har en välkontrollerad astma trots standardbehandling. Vi har även valt att behandla aspekter där kunskapsläget är mer oklart. Det gäller bland annat dosökning av inhalationssteroid vid akut exacerbation (försämringsperiod), läkemedelsadministration av bronkdilaterare vid akut astma och läkemedelsbehandling av gravida. I detta område har även bronkiell termoplastik som åtgärd vid svår astma belysts. Socialstyrelsen har valt att ta upp de mest effektiva och angelägna behandlingsmöjligheterna vid astma hos förskolebarn. Kunskapen är viktig för många som arbetar inom sjukvården och för alla som möter barn med akuta andningsbesvär. Socialstyrelsen har studerat det vetenskapliga underlaget för effekten av läkemedelsbehandling i olika åldersgrupper. Hos förskolebarn är en del
läke medel endast prövade i mycket begränsad omfattning, och i åldersgruppen 1 6 år har underlaget för behandlingseffekt bedömts inom mer begränsade åldersintervall. Socialstyrelsen har undvikit att överföra effekter från studier på skolbarn och vuxna när det helt saknas underlag för att bedöma effekten bland förskolebarn. För skolbarn redovisas de flesta läkemedelsåtgärder tillsammans med vuxna, så som till exempel immunmodulerande behandling, inhalationssteroider inklusive kombinationspreparat, nasala steroider och leukotrienhämmare.
Rad: A01.01 Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2- stimulerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn 6 år Åtgärd: Tillägg av periodisk behandling med inhalationssteroid Rekommendation Motivering till rekommendation Periodisk behandling med inhalationssteroid har en sämre effekt på astmakontroll än regelbunden behandling.
Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontrolloch interventionsgrupp Effektmått 1 eller fler exacerbationer som kräver orala steroider Effektmått Serious adverse health events Effektmått Minst 1 exacerbation som kräver besök på akutmottagning Effektmått Livskvalitet Effektmått Andel dagar med välkontrollerad astma Effektmått Förändring i daglig användning av β2-agonist Effektmått Längdtillväxt 1 Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM, 2013 (Cochran e) SÖ inkl. 6 RCT Studielängd: 12-52 veckor Sista sökning okt 2012 1211 patienter med läkardiagnosticerad astma Ålder: 1-65 år Majoritet: ej redovisat Akut behandling med bronk dilaterare tillåten K: regelbunden inhalationssteroid I: intermittent inhalationssteroid Budesonid eller vid exacerbation beklometason 6 RCT n: 1204 K: 19 % I: 20 (17-25) % RR 1,07 (95 % KI: 0,87 till 1,32) 6 RCT n: 1055 K: 2 % I: 2 (1-4) % RR 0,82 (95 % KI: 0,33 till 2,03) 6 RCT n: 1055 K: 15 % I: 18 (14-20) % RR 1,08 (95 % KI: 0,9-1,3) 2 RCT n:389 K: -1,71 I: -1,86 SMD = - 0,16 (95% KI: - 0,36-0,04) 3 RCT n: 350 I: 9 % lägre andel än i K medeldifferens = - 0,09 (-0,14 till - 0,04) 3 RCT n: 442 0,12 fler inhalationer per dag i I än i K medeldifferens=0,12 (0,00 till 0,23) 4 RCT n: 532 Förändring i längdtillväxt var 0,41 cm längre i I än i K (0,13-0,69)
Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) 1 eller fler exacerbationer som kräver orala steroider Allvarlig händelse (SAE) Minst 1 exacerbation som kräver besök på akutmottagning 1204 (7 studier) 19 % risk för exacerbation -1 procentenhet 20 % (17-25) risk för exacerbation vid intermittent behandling RR 1,07 95% KI, (0,87-1,32) 1055 (6 studier) 2 % 0% RR 0,82 95% KI (0,33-2,03) 1055 (6 studier) 15 % 3 procentenheter -0,09 MD 0,12 (0,00-0,23) Livskvalitet 389 (6 studier) -1,86 0,15 skalsteg SMD -0,16 95% KI, (-0,36-0,04) Andel dagar med välkontrollerad astma Förändring i daglig β2- agonistbehandling (antal inhalationer) Förändring i längtillväxt 350 (3 studier) 9 procentenheter 442 (4 studier) 0,12 inhalationer MD -0,09 Spännvidd -0,14 till -0,04 MD 0,12 Spännvidd 0,00 till 0,23 532 (3 studier) MD 0,41 Spännvidd 0,13-0,69. ++ Begränsad Stor spridning i interventionsgruppen ++ Begränsad Stor spridning i interventionsgruppen ++ Begränsad. +++ Måttligt stark +++ Måttligt stark +++ Måttligt stark +++ Måttligt stark
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: En eller flera exacerbationer som kräver orala steroider Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Stor spridning i interventionsgruppen Viss osäkerhet (ev. avdrag) Överensstämmelse Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Vida konfidensintervall Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Allvarlig händelse Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Stor spridning i interventionsgruppen Viss osäkerhet (ev. avdrag) Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Minst en exacerbation som kräver besök på akutmottagning Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Livskvalitet Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Överensstämmelse Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Vida konfidensintervall. Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Andel dagar med välkontrollerad astma Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Förändring i behov av daglig β2-agonist (antal inhalationer) Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Vida konfidensintervall. Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Beskrivning av tillstånd och åtgärd Astma är en sjukdom där luftrören är inflammerade och lättirriterade. När luftrören irriteras drar den glatta muskulaturen runt luftrören ihop sig vilket leder till trånga luftrör och andnöd. Andnöden kommer ofta attackvis och däremellan är lungfunktionen helt normal. Astma kan delas in i ickeallergisk och allergisk men blandformer är vanliga. Ibland räcker det med inhalation av luftrörsvidgande medicin vid behov, men oftast behövs även kortisoninhalationer (inhalationssteroidbehandling) för att minska inflammationen och därmed luftrörssammandragningen. Inhalationssteroid ges vanligen regelbundet varje dag, men kan ibland ges periodiskt, det vill säga återkommande, under perioder med astmaförsämring. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid astma hos barn och vuxna som har behov av kortverkande beta-2- stimulerare mer än två gånger per vecka har periodisk behandling med inhalationssteroid jämfört med regelbunden behandling mindre antal symtomfria dagar med i genomsnitt 9 procent mindre andel symtomfria dagar (konfidensintervall 0,14 0,04) (måttligt starkt vetenskapligt underlag) större behov av daglig behandling med beta-2-stimulerare med i genomsnitt 0,12 fler inhalationer per dag (konfidensintervall 0,00 0,23) (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen skillnad på livskvalitet (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen skillnad i risk för en eller flera exacerbationer eller behov av akutmottagningsbesök (begränsat vetenskapligt underlag) mindre påverkan på längdtillväxten hos barn som i genomsnitt var 0,41 cm längre (konfidensintervall 0,13 0,69) (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen skillnad i risk för allvarlig händelse (begränsat vetenskapligt underlag). Resultaten är svårtolkade ur en klinisk synpunkt. Det är något mer fördelaktigt med regelbunden än med periodisk behandling med inhalationssteroider eftersom regelbunden behandling leder till fler symtomfria dagar, men skillnaden är liten. Tillväxten var något lägre hos barn med regelbunden jämfört med periodisk behandling, men skillnaden var bara 4 mm och därför knappast kliniskt betydelsefull. Vilka studier ingår i granskningen? Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling med inhalationssteroid hos barn och vuxna med astma har utvärderats i 1 systematisk översikt [1]. Översikten omfattande 6 randomiserade kontrollerade studier varav 4 var barnstudier. Slutsatserna baseras på 1 204 personer för exacerbationer
som kräver orala steroider, 1 055 personer för allvarliga händelser, 1 055 personer för exacerbationer som kräver besök på akutmottagning, 389 personer för effekt på livskvalitet, 350 personer för andel dagar med välkontrollerad astma, 442 personer för vid-behovsmedicinering och 532 för förändring på längdtillväxt. Patienterna i interventionsgruppen fick periodisk inhalationssteroid medan patienterna i kontrollgruppen fick regelbunden (daglig) behandling med inhalationssteroid. Saknas någon information i studierna? Ingen relevant information saknas i studierna. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar, eftersom vi har sökt efter hälsoekonomiskt underlag men inte funnit något relevant material. Referenser 1. Chauhan, BF, Chartrand, C, Ducharme, FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2:CD009611. Litteratursökning Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-04-08 (slutsökning 150217) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. "Asthma"[Mesh] OR asthma[ti] 2. Intermittent therapy[tiab] OR intermittent treatment[tiab] OR intermittent regimen[tiab] OR intermittent administration[tiab] OR intermittent highdose regimen[tiab] OR intermittent ICS[tiab] OR intermittent inhaled[tiab] OR intermittent[ti] 3. Budesonide[MeSH] OR Glucocorticoids/therapeutic use[mesh] OR ("fluticasone furoate" [Supplementary Concept]) OR ( "fluticasone" [Supplementary Concept] OR "fluticasone propionate-17-carboxylic acid" [Supplementary Concept] OR "fluticasone, salmeterol drug combination" [Supplementary Concept] ) OR budesonide OR corticosteroid* OR glucocorticosteroid* OR inhaled steroid[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone 4. 1 AND 2 AND 3 54 18451 98545 *) 5. 4 Filters: Systematic reviews 6. 4 Filters: Randomized controlled trial 6 (4) 15 (0)
MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-05-28 (slutsökning 150218) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees OR asthma:ti 2. MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees OR MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees and with qualifiers: [Therapeutic use - TU] OR fluticasone or budesonide or corticosteroid* or glucocorticosteroid* or "inhaled steroid" or "inhaled steroids":ti or fluticasone and salmeterol and combination:ti or fluticasone and salmeterol and combination:ab 3. "Intermittent therapy" or "intermittent treatment" or "intermittent regimen" or "intermittent administration" or "intermittent high-dose regimen" or "intermittent ICS" or "intermittent inhaled":ti,ab,kw or intermittent:ti CDSR:180 DARE:244 Central: 14799 HTA: 90 CDSR:204 DARE:266 Central:8237 HTA:29 CDSR:55 DARE:69 Central:2944 HTA:13 4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:2 (2) DARE:1(1) Central:27 HTA:0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials
Rad: A01.02 Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2- stimulerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn 6 år Åtgärd: Tillägg av regelbunden behandling med inhalationssteroid Rekommendation Motivering till rekommendation Regelbunden behandling med inhalationssteroid har en bättre effekt på astmakontroll och vid-behovsmedicinering än periodisk behandling. Kostnaden per effekt är låg till måttlig.
Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontrolloch interventionsgrupp Effektmått 1 eller fler exacerbationer som kräver orala steroider Effektmått Serious adverse health events Effektmått Minst 1 exacerbation som kräver besök på akutmottagning Effektmått Livskvalitet Effektmått Andel dagar med välkontrollerad astma Effektmått Förändring i daglig användning av β2-agonist Effektmått Längdtillväxt 1 Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM, 2013 (Cochran e) SÖ inkl. 6 RCT Studielängd: 12-52 veckor Sista sökning okt 2012 1211 patienter med läkardiagnosticerad astma Ålder: 1-65 år Majoritet: ej redovisat Akut behandling med bronk dilaterare tillåten K: regelbunden inhalationssteroid I: intermittent inhalationssteroid Budesonid eller vid exacerbation beklometason 6 RCT n: 1204 K: 19 % I: 20 (17-25) % RR 1,07 (95 % KI: 0,87 till 1,32) 6 RCT n: 1055 K: 2 % I: 2 (1-4) % RR 0,82 (95 % KI: 0,33 till 2,03) 6 RCT n: 1055 K: 15 % I: 18 (14-20) % RR 1,08 (95 % KI: 0,9-1,3) 2 RCT n:389 K: -1,71 I: -1,86 SMD = -0,16 (95% KI: - 0,36-0,04) 3 RCT n: 350 I: 9 % lägre andel än i K medeldifferens = - 0,09 (-0,14 till -0,04) 3 RCT n: 442 0,12 fler inhalationer per dag i I än i K medeldifferens=0,12 (0,00 till 0,23) 4 RCT n: 532 Förändring i längdtillväxt var 0,41 cm längre i I än i K (0,13-0,69)
Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) 1 eller fler exacerbationer som kräver orala steroider Allvarlig händelse (SAE) Minst 1 exacerbation som kräver besök på akutmottagning 1204 (7 studier) 19 % risk för exacerbation -1 procentenhet 20 % (17-25) risk för exacerbation vid intermittent behandling RR 1,07 95% KI, (0,87-1,32) 1055 (6 studier) 2 % 0% RR 0,82 95% KI (0,33-2,03) 1055 (6 studier) 15 % 3 procentenheter -0,09 MD 0,12 (0,00-0,23) Livskvalitet 389 (6 studier) -1,86 0,15 skalsteg SMD -0,16 95% KI, (-0,36-0,04) Andel dagar med välkontrollerad astma Förändring i daglig β2- agonistbehandling (antal inhalationer) Förändring i längtillväxt 350 (3 studier) 9 procentenheter 442 (4 studier) 0,12 inhalationer MD -0,09 Spännvidd -0,14 till -0,04 MD 0,12 Spännvidd 0,00 till 0,23 532 (3 studier) MD 0,41 Spännvidd 0,13-0,69. ++ Begränsad Stor spridning i interventionsgruppen ++ Begränsad Stor spridning i interventionsgruppen ++ Begränsad. +++ Måttligt stark +++ Måttligt stark +++ Måttligt stark +++ Måttligt stark
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: En eller flera exacerbationer som kräver orala steroider Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Stor spridning i interventionsgruppen Viss osäkerhet (ev. avdrag) Överensstämmelse Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Vida konfidensintervall Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -2 X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Allvarlig händelse Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Stor spridning i interventionsgruppen Viss osäkerhet (ev. avdrag) Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -2 X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Minst en exacerbation som kräver besök på akutmottagning Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -2 X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Livskvalitet Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Överensstämmelse Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Vida konfidensintervall. Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Andel dagar med välkontrollerad astma Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Förändring i behov av daglig β2-agonist (antal inhalationer) Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallellgruppsstudier, dubbelblin- Vissa begränsningar (ev. avdrag) dade. Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Vida konfidensintervall. Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 X X X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Beskrivning av tillstånd och åtgärd Astma är en sjukdom där luftrören är inflammerade och lättirriterade. När luftrören irriteras drar den glatta muskulaturen runt luftrören ihop sig vilket leder till trånga luftrör och andnöd. Andnöden kommer ofta attackvis och däremellan är lungfunktionen helt normal. Astma kan delas in i ickeallergisk och allergisk men blandformer är vanliga. Ibland räcker det med inhalation av luftrörsvidgande medicin vid behov, men oftast behövs även kortisoninhalationer (inhalationssteroidbehandling) för att minska inflammationen och därmed luftrörssammandragningen. Kortison ges vanligen regelbundet varje dag, men kan ibland ges periodiskt, det vill säga återkommande, under perioder med astmaförsämring. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid astma hos barn och vuxna som har behov av kortverkande beta-2- stimulerare mer än två gånger per vecka har regelbunden behandling med inhalationssteroid jämfört med periodisk behandling större antal symtomfria dagar med i genomsnitt 9 procent större andel symtomfria dagar (konfidensintervall 0,14 0,04) (måttligt starkt vetenskapligt underlag) mindre behov av daglig behandling med beta-2-stimulerare med i genomsnitt 0,12 färre inhalationer per dag (konfidensintervall 0,00 0,23) (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen skillnad på livskvalitet (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen skillnad i risk för en eller flera exacerbationer eller behov av akutmottagningsbesök (begränsat vetenskapligt underlag) större påverkan på längdtillväxten hos barn som i genomsnitt var 0,41 cm kortare (konfidensintervall 0,13 0,69) (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen skillnad i risk för allvarlig händelse (begränsat vetenskapligt underlag). Resultaten är svårtolkade ur en klinisk synpunkt. Det är något mer fördelaktigt med regelbunden än med periodisk behandling med inhalationssteroider eftersom regelbunden behandling leder till fler symtomfria dagar, men skillnaden är liten. Tillväxten var något lägre hos barn med regelbunden jämfört med periodisk behandling, men skillnaden var bara 4 mm och därför knappast kliniskt betydelsefull. Vilka studier ingår i granskningen? Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling med inhalationssteroid hos barn och vuxna med astma har utvärderats i 1 systematisk översikt [1]. Översikten omfattande 6 randomiserade kontrollerade studier varav 4 var barnstudier. Slutsatserna baseras på 1 204 personer för exacerbationer
som kräver orala steroider, 1 055 personer för allvarliga händelser, 1 055 personer för exacerbationer som kräver besök på akutmottagning, 389 personer för effekt på livskvalitet, 350 personer för andel dagar med välkontrollerad astma, 442 personer för vid-behovsmedicinering och 532 för förändring på längdtillväxt. Patienterna i interventionsgruppen fick periodisk inhalationssteroid medan patienterna i kontrollgruppen fick regelbunden (daglig) behandling med inhalationssteroid. Saknas någon information i studierna? Ingen relevant information saknas i studierna. Hälsoekonomisk bedömning Den låga kostnaden av regelbunden inhalationssteroidbehandling tillsammans med vissa kliniska fördelar innebär att behandlingsformen, utifrån litteraturen, sannolikt har en låg till måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med periodisk inhalationssteroidbehandling (skattning). Referenser 1. Chauhan, BF, Chartrand, C, Ducharme, FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2:CD009611. Litteratursökning Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-04-08 (slutsökning 150217) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. "Asthma"[Mesh] OR asthma[ti] 2. Intermittent therapy[tiab] OR intermittent treatment[tiab] OR intermittent regimen[tiab] OR intermittent administration[tiab] OR intermittent highdose regimen[tiab] OR intermittent ICS[tiab] OR intermittent inhaled[tiab] OR intermittent[ti] 3. Budesonide[MeSH] OR Glucocorticoids/therapeutic use[mesh] OR ("fluticasone furoate" [Supplementary Concept]) OR ( "fluticasone" [Supplementary Concept] OR "fluticasone propionate-17-carboxylic acid" [Supplementary Concept] OR "fluticasone, salmeterol drug combination" [Supplementary Concept] ) OR budesonide OR corticosteroid* OR glucocorticosteroid* OR inhaled steroid[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone 4. 1 AND 2 AND 3 54 18451 98545 5. 4 Filters: Systematic reviews 6 (4)
6. 4 Filters: Randomized controlled trial 15 (0) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-05-28 (slutsökning 150218) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees OR asthma:ti 2. MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees OR MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees and with qualifiers: [Therapeutic use - TU] OR fluticasone or budesonide or corticosteroid* or glucocorticosteroid* or "inhaled steroid" or "inhaled steroids":ti or fluticasone and salmeterol and combination:ti or fluticasone and salmeterol and combination:ab 3. "Intermittent therapy" or "intermittent treatment" or "intermittent regimen" or "intermittent administration" or "intermittent high-dose regimen" or "intermittent ICS" or "intermittent inhaled":ti,ab,kw or intermittent:ti CDSR:180 DARE:244 Central: 14799 HTA: 90 CDSR:204 DARE:266 Central:8237 HTA:29 CDSR:55 DARE:69 Central:2944 HTA:13 4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:2 (2) DARE:1(1) Central:27 HTA:0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials
Rad: A01.03 Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2- stimulerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn 6 år Åtgärd: Tillägg av kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2- stimulerare Rekommendation Motivering till rekommendation Vid tillståndet har åtgärden inte bättre effekt på astmakontroll och exacerbationer än regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid. Kostnaden per effekt är hög.
Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Hoshino M and Ochtawa J 2012 RCT Dubbelblind randomiserad parallellgruppsstudie Studielängd: 24 veckor Studiedesign Patientpopulation 50 patienter med lindrig måttlig astma Diagnos: 12 % reversibilitet och/eller metakolin PC20 < 8 mg/ml Majoritet kvinnor Akut behandling med kortverkande β2- stimulerare Behandling i kontroll- och interventionsgrupp K: inhalationssteroid monoterapi (23 patienter) I: inhalationssteroid + långverkande β2- agonist (27 patienter) Effektmått Livskvalitet AQLQ: total score: Budesonid: symtom 1,17, aktiviteter 0,54, känslor 1,0, miljö 0,5, total 0,65. Budesonid/ formoterol: symtom 2,08, aktiviteter 1,09, känslor 1,20, miljö 1,37, total 1,13. Effektmått Exacerbationer som kräver sjukhusvård, steroider per os eller ger >30% minskning av morgon-pef Effektmått Dagar med dålig astmakontroll Effektmått Lungfunktion, FEV1 (% av förväntat) Förändring i FEV1 K: 9,2 procentenheters ökning I: 18,6 procentenheters ökning Signifikant skillnad mellan grupperna P<0,05. I: RR minskade med 23 % 2 O Byrne P M et al 2001 (OPTIMA- RCT Dubbelblind, randomi- 698 patienter med lindrig astma, 12 år och uppåt K: placebo Ia: budesonide 100 µg x 2 Ia: 60% mindre risk att få sin första exacerbation Ia: 48% minskning jmf med K (RR = 0,52, 95% CI Förändring i FEV1 K: 1.79 procenten- Kombinationen bud/form signifikant
studien) serad parallellgruppsstudie. Multicenterstudie Studielängd: 12 mån (medelålder 31) Steroidfria sedan 3 mån med postbronkodilator FEV1 80% av ref. Majoritet kvinnor Ib: budesonide 100 µg + formoterol 4,5 µg x 2 jmf med K (RR =0,40, 95% CI =0,27-0,59) Ib: 56% riskreduktion jmf med K = 0,40-0,67) Ib: Ingen signifikant skillnad mot Ia heter Ia: 4,04 Ib: 5,87 Ib signifikant bättre än Ia (P=0,023) bättre än bud endast vad gäller FEV1 och morgon- PEF. 3 Nathan R A et al, 2012 Randomiserad, dubbelblind, placebo kontrolle rad parallellgruppstudie Stuidelän gd: 12 veckor 459 patienter varav 232 var steroidnaiva. Ålder: 12- FEV1 60-85% av referensvärde FEV1 reversibilitet dokumenterad inom senaste 12 mån eller 14,5% 4 behandlingsgrupper. (Antal angivna patienter här = patienter som varit steroidfria i minst 12 veckor innan studien startade): flutikason 100 µg/formoterol 10 µg 1 x 2 (n=59) flutikason 100 µg 1 x 2 (n=60) formoterol 10 µg 1 x 2 (n=58) placebo (n=55) Skillnad i FEV1- ökning mellan flutikasongruppen och flutikason/formoter ol-gruppen (steroidnaiva patienter) var signifikant: 0,212 L, 95% CI: 0,070, 0,354; P=0,004 (dvs FEV1- ökningen var 0,212 L större i flut/formgruppen)
Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Livskvalitet n=50 1 studie #1 0,65 skalsteg 0,48 skalsteg 26% Begränsad ++ Exacerbationer, riskreduktion jämfört med placebo (%) n=698 1 studie #2 #2 60 % #2 4 procentenheter #2: 0,07 Måttligt stark +++ Dvs. lägre riskreduktion med tillägg av formoterol till budesonid (studie #2). Endast i studie #2 jämförs bud resp. bud/form mot placebo Lungfunktion (procentenheter av förväntat FEV1) n=1207 3 studier #1, #2, #3 #1 9,2 procentenheter #2 4,04 procentenheter #1 9,4 procentenheter #2 1,83 procentenheter #1 1,02 till fördel för tillägg av formoterol #2 0,45 till fördel för tillägg av formoterol Stark ++++ #2 K= budesonid (jmf med tabellen med studier där K är samma som K i studien, dvs placebo!) Dagar med dålig astmakontroll n=698 1 studie #2 48 % minskning -6 procentenheter 0,12 till fördel för behandling med enbart budesonid Måttligt stark +++ Kontrollen i studie #2 = placebo men här anges budesonid som kontroll mot vilken budesonid+formoterol jämförs
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Livskvalitet Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ 1 RCT Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Endast en liten studie Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) -2 Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Exacerbationer Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ 1 RCT Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) En studie Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data X Publikations- och/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) X Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lungfunktion Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ 3 RCT Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) X Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) X Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) X ++++
Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Dagar med dålig astmakontroll Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ 1 RCT Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) En studie Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse X Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data X Publikations- och/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) X Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) X Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) X +++