Nationella riktlinjer för tjockoch ändtarmscancer. Läkemedel Arbetsdokument

Nationella riktlinjer för tjockoch ändtarmscancer Läkemedel Arbetsdokument

Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer läkemedel Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

Rad: K078 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, radikalt estirperad, indikation för adjuvant cytostatika Åtgärd: Start av adjuvant cytostatika senare än 8 veckor efter kirurgi Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A Risk för recidiv (vg se summering) Effektmått B Risk för förtida död (vg se summering) Effektmått C Effektmått D - Effektmått E - Övrigt 1 Des Guetz G et al 2010 [1] [18] Metaanalys (8 st studier ingår i beräkningen map total överlevnad, 5 st studier ingår i beräkningen map recidivfri överlevnad) Kolorektalcancer (n=13518) (Kolon n=5576; 42%, rektal n=6677; 51%). Stadium II n= 2609, 19% Stadium III n=10202, 75% Data för hela patientpopulationen redovisas. K: Start adjuvant behandling inom 8 veckor* efter kirurgi I1: Start adjuvant behandling senare är 8 veckor* efter kirurgi *Beträffande tidpunkt för beräkning av recidivfri överlevnad, vg se ovan. Antal patienter i K resp Itgruppen (n= 3932) K:n=2326 It: n=1606 Antal patienter i K resp Itgruppen (n=13518) (Data saknas för 801 st patienter hur de fördelas i K eller Itgruppen) K: n=9451 I1: n=3266 K: I1: K: I1: K: I1: 2 Czaykowski et al 2011 [2] Retrospektiv analys Koloncancer stadium III (n=345) K: Start av behandling inom 8 veckor (56 dagar) efter kirurgi Andel med recidiv: K: 48% It; 59% Andel förtida död: K: 42% It; 53% K: I1: K: I1: K: I1:

3 Zeig-Owens et al 2009 [3] Populationsbaserad registerstudie Koloncancer stadium II och III (n= 945) (n= 234). I1: Start av behandling senare än 8 veckor (> 56 dagar) efter kirurg (n=111). K: Start av adjuvant behandling inom 45 dagar efter kirurgi (n= 596) I1: Start av adjuvant behandling senare än 45 dagar efter kirurgi (n= 349) 5 års uppföljning K: Inga data I1: Inga data 5 års uppföljning Andel förtida död: K: 32% I1: 34% 4 års uppföljning K: I1: K: I1: K: I1: 4 Biagi JJ et al 2011 [4] Metaanalys/systematisk översikt Kolorektal cancer stadium II-III (n=15410) K: I1: Fördröjning med start av adjuvant behandling i 4- veckors intervall K: Inga data I1: Inga data Ökad dödlighet med 14% per 4 veckor K: I1: K: I1: K: I1: Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk Relativ effekt/riskreduktion Evidensstyrka

A Recidivfri överlevnad Des Guetz G et al 2010 [18] (n= 3932) Czaykowski et al 2011 (n= 345) [19] Andel med recidiv: K: 48% It; 59% Start adjuvant behandling > 4 8veckor versus < 8 veckor efter kirurgi: HR 0,98 (0,89 1,08). Start adjuvant behandling > 8veckor versus < 8 veckor efter kirurgi: HR 1,19 (0,85 1,67, p=0.3) Låg B Överlevnad Biagi J et al 2011 [17](n=12522) Des Guetz G et al 2010 [18] (n= 13518) Czaykowski et al 2011 (n=345) [19] Andel förtida död: K: 42% It; 53% Fördröjning med start av adjuvant behandling per 4-veckorsintervall: HR 1,14 (1,10 1,18) Start adjuvant behandling > 8 veckor versus < 8 veckor efter kirurgi: HR 1,20 (1,15 1,26; p = 0,001) Start adjuvant behandling > 8veckor versus < 8 veckor efter kirurgi: HR 1,31 (0,93 1,86, p=0,12) Låg Zeig-Owens et al 2009 (n=945) [20]. Biagi JJ et al 2011 [17](n=15410) Start adjuvant behandling > 45 dagar versus < 45 dagar efter kirurgi: HR 1,16 (0,92 1,47) Fördröjning med start av adjuvant behandling per 4-veckorsintervall: HR 1,14 (1,10 1,17)

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Ökad risk för förtida död Antal Antal studier 4 Antal personer 30000 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja, 2 av 4 studier är SÖ Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++ Baseras på subgruppsanalyser av RCT Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Summering av evidensstyrka ++ Låg Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Ökad risk för recidiv Antal Antal studier 4

Antal personer 16800 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja, 2 av 4 studier är SÖ. Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++ Baseras på subgruppsanalyser av RCT Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Summering av Evidensstyrka ++ Låg Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-06-21 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika inom 8 veckor (rad 78) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika mellan 8 och 12 veckor (rad 79) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika efter 12 veckor (rad 80) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: Maria Liljefors Gustavsson Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **)

Tillstånd Åtgärd 1. Colonic Neoplasms[MeSH] 60221 2. colon cancer[tiab] OR colonic cancer[tiab] OR cancer of colon[tiab] OR cancer of the colon[tiab] OR colonic adenocarcinoma*[tiab] OR colon adenocarcinoma[tiab] OR adenocarcinoma of the colon[tiab] 30210 3. 1 OR 2 72409 4. "Chemotherapy, Adjuvant"[Majr] 24176 5. Adjuvant treatment[tiab] OR adjuvant chemotherapy[tiab] OR adjuvant therapy[tiab] 29544 6. "Antineoplastic Protocols"[Mesh] 87529 7. "Time Factors"[Mesh] 880652 8. timing[tiab] OR delay[tiab] OR discontinu*[tiab] OR completion[tiab] 283357 9. 4 OR 5 OR (5 AND 6) 30042 10. 3 AND (7 OR 8) AND 9 Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 136 Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2011-11-23 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika inom 8 veckor (rad 78) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika mellan 8 och 12 veckor (rad 79) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika efter 12 veckor (rad 80) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: Maria Gustavsson Liljefors Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Colonic Neoplasms eplode CDSR: 5 DARE: 27 Central: 1017 HTA: 21 2. "colon cancer" OR "colonic cancer" OR "cancer of colon" OR "cancer of the colon" OR "colonic adenocarcinoma*" OR "colon adenocarcinoma" OR "adenocarcinoma of the colon":ti,ab,kw CDSR: 13 DARE: 10 Central: 885 HTA: 13 3. 1 OR 2 CDSR: 15 DARE: 29 Central: 1518 HTA: 28 4. Chemotherapy, Adjuvant eplode CDSR: 55 DARE: 169 Central: 2522 HTA. 41 5. Adjuvant treatment" OR "adjuvant chemotherapy" OR "adjuvant therapy":ti,ab,kw CDSR: 66 DARE: 66 Central: 4839 HTA: 32 6. Antineoplastic Protocols eplode CDSR: 41 DARE: 269

Central: 8967 HTA: 75 7. Time Factors eplode CDSR:109 DARE: 748 Central: 42348 HTA: 36 8. timing OR delay OR discontinu* OR completion CDSR: 65 DARE: 172 Central:9806 HTA: 67 9. 4 OR 5 OR (5 AND 6) CDSR:97 DARE:177 Central: 6152 HTA: 64 10. 3 AND (7 OR 8) AND 9 CDSR:0 DARE:0 Central: 16 HTA:0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritetterm/er Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Only this term = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central=Cochrane Central Register of Controlled Trials Referenser 1. Des Guetz, G, Nicolas, P, Perret, GY, Morere, JF, Uzzan, B. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer. 2010; 46(6):1049-55. 2. Czaykowski, PM, Gill, S, Kennecke, HF, Gordon, VL, Turner, D. Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: does timing matter? Dis Colon Rectum. 2011; 54(9):1082-9. 3. Zeig-Owens, R, Gershman, ST, Knowlton, R, Jacobson, JS. Survival and time interval from surgery to start of chemotherapy among colon cancer patients. Journal of registry management. 2009; 36(2):30-41; quiz 61-2. 4. Biagi, JJ, Raphael, MJ, Mackillop, WJ, Kong, W, King, WD, Booth, CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011; 305(22):2335-42.

Rad: K080 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, radikalt etirperad, indikation för adjuvant cytostatika Åtgärd: Start av adjuvant cytostatika senare än 12 veckor efter kirurgi Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A Recidivfri överlevnad Effektmått B Överlevnad Median (månader) Effektmått C 5årsöverlevnad (% andel) Effektmått D - Effektmått E - Övrigt 1 Cheung et al 2009[1] 2 Hershman et al 2006 [2] 3 Lima I et al 2011[3] Registerstudie Rektalcancer stadium II/III (n= 6059 totalt) Registerstudie Koloncancer stadium III (n= 4382 totalt) Registerstudie Koloncancer stadium III (n= 1053 totalt) K: Start inom 8 veckor (n=4476). I1: Start efter 12 veckor (n=710). K: Start inom 4 veckor (n=1122) I1: Start efter 12 veckor (n=415) K: Start inom 8 veckor (n= 286). I1: Start mellan 12 till 16 veckor (n=78) K: I1 K: I1: K: I1: K: 78 I1: 54 K: I1: K: I1: K: 61.5 I1: 45.5 K: 56 I1: 40 K: 71 I1: 53.5 K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1:

Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A Cheung et al Recidivfri överlevnad 2009 [1] Hershman et al 2006 [2] Lima I et al 2011 [3] Sammanvägd HR (Ref 1, 2, 3) Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K I) / K ) Start senare än 12 veckor versus inom 8 veckor: HR 1.91 (1.62-2.25). Motsvarar riskminskning HR 1/1.91 = 0.52 med att starta inom 8 veckor. Start senare än 12 veckor versus inom 4 veckor: HR 1.5 (1.1-1.9). Motsvarar riskminskning HR 1/1.5 = 0.67 med att start inom 4 veckor. Start mellan 12 till 16 veckor versus inom 8: HR 1.2 (0.75-1.85, p=0.48). Motsvarar riskminskning HR 1/1.2 = 0.83 med att start inom 8veckor. HR spann 1,2 1,9 Evidensstyrka Låg B Överlevnad Cheung et al 2009 [1] Hershman et al 2006 [2] Lima I et al 2011 [3] Sammanvägd HR (Ref 1, 2, 3) Mer än 12 veckor versus inom 8 veckor: HR 1.65 (1.43-1.90). Motsvarar riskminskning HR 1/1.65 = 0.61 att starta inom 8 veckor. Start senare än 12 veckor versus inom 4 veckor: HR 1.6 (1.3-2.0). Motsvarar riskminskning HR 1/1.6 = 0.63 att start inom 4 veckor. Start mellan 12 till 16 veckor versus inom 8 veckor: HR 1.43 (0.96-2.13, p=0.08). Motsvarar riskminskning HR 1/1.43 = 0.70 med att starta inom 8veckor. HR spann 1,43 1,65 Låg

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Ökad risk för förtida död Antal Antal studier 3 Antal personer 7087 Är studierna sammanfattade (Ja,studierna ingår i andra i SÖ SÖ) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X Ange ev. uppgradering Stora populationsbaserade registerstudier Summering av Evidensstyrka ++ Låg

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Ökad risk för recidiv Antal Antal studier 3 Antal personer 7087 Är studierna sammanfattade (Ja,studierna ingår i andra i SÖ SÖ) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Stora populationsbaserade registerstudier Summering av evidensstyrka ++ Låg Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-06-21 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika inom 8 veckor (rad 78) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika mellan 8 och 12 veckor (rad 79)

Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika efter 12 veckor (rad 80) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: Maria Liljefors Gustavsson Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Tillstånd Åtgärd 1. Colonic Neoplasms[MeSH] 60221 2. colon cancer[tiab] OR colonic cancer[tiab] OR cancer of colon[tiab] OR cancer of the colon[tiab] OR colonic adenocarcinoma*[tiab] OR colon adenocarcinoma[tiab] OR adenocarcinoma of the colon[tiab] 30210 3. 1 OR 2 72409 4. "Chemotherapy, Adjuvant"[Majr] 24176 5. Adjuvant treatment[tiab] OR adjuvant chemotherapy[tiab] OR adjuvant therapy[tiab] 29544 6. "Antineoplastic Protocols"[Mesh] 87529 7. "Time Factors"[Mesh] 880652 8. timing[tiab] OR delay[tiab] OR discontinu*[tiab] OR completion[tiab] 283357 9. 4 OR 5 OR (5 AND 6) 30042 10. 3 AND (7 OR 8) AND 9 Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 136 Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2011-11-23 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika inom 8 veckor (rad 78) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika mellan 8 och 12 veckor (rad 79) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Start av adjuvant cytostatika efter 12 veckor (rad 80) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: Maria Gustavsson Liljefors Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 11. Colonic Neoplasms eplode CDSR: 5 DARE: 27 Central: 1017 HTA: 21 12. "colon cancer" OR "colonic cancer" OR "cancer of colon" OR "cancer of the colon" OR "colonic adenocarcinoma*" OR "colon adenocarcinoma" OR "adenocarcinoma of the colon":ti,ab,kw CDSR: 13 DARE: 10 Central: 885 HTA: 13 13. 1 OR 2 CDSR: 15 DARE: 29 Central: 1518 HTA: 28 14. Chemotherapy, Adjuvant eplode CDSR: 55 DARE: 169 Central: 2522 HTA. 41 15. Adjuvant treatment" OR "adjuvant chemotherapy" CDSR: 66

OR "adjuvant therapy":ti,ab,kw DARE: 66 Central: 4839 HTA: 32 16. Antineoplastic Protocols eplode CDSR: 41 DARE: 269 Central: 8967 HTA: 75 17. Time Factors eplode CDSR:109 DARE: 748 Central: 42348 HTA: 36 18. timing OR delay OR discontinu* OR completion CDSR: 65 DARE: 172 Central:9806 HTA: 67 19. 4 OR 5 OR (5 AND 6) CDSR:97 DARE:177 Central: 6152 HTA: 64 20. 3 AND (7 OR 8) AND 9 CDSR:0 DARE:0 Central: 16 HTA:0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritetterm/er Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Only this term = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central=Cochrane Central Register of Controlled Trials Referenser 1. Cheung, WY, Neville, BA, Earle, CC. Etiology of delays in the initiation of adjuvant chemotherapy and their impact on outcomes for Stage II and III rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2009; 52(6):1054-63; discussion 64. 2. Hershman, D, Hall, MJ, Wang, X, Jacobson, JS, McBride, R, Grann, VR, et al. Timing of adjuvant chemotherapy initiation after surgery for stage III colon cancer. Cancer. 2006; 107(11):2581-8. 3. Lima, IS, Yasui, Y, Scarfe, A, Winget, M. Association between receipt and timing of adjuvant chemotherapy and survival for patients with stage III colon cancer in Alberta, Canada. Cancer. 2011; 117(16):3833-40.

Rad: K081 Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt estirperad, stadium II utan eller med begränsat med riskfaktorer (cirka 15 20 procents risk för återfall) Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi (intravenös eller peroral) Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 1 Gray et al, QUASAR Collaborative Group, 2007 [1] RCT Kolorektal cancer stadium I/II/III (n=3239 totalt) (K; n=1617 It; n= 1622) I=16 II=2963 (91%) III=260 Kolon=2291(71%) Rektum=817(29%) Kolon II=2146 K: Observation I1: 1994-1997: 5FU/leukovori n (+/-levamisol) 1997-2003: 5FU/leukovori n Effektmått A- Total överlevnad. (Andel med förtida död). Hela patient- Populationen: K;77% It; 81% Mediantid uppföljning 5.5 år (0-10.6 år). Effektmått B Recidivfri överlevnad (Andel med recidiv) Hela patient- Populationen: K; 78% It: 82% Mediantid uppföljning 5.5 år Effektmått C Cancerspecific överlevnad (CSS) (Andel död i coloncancer) K: I1: Effektmått D - K: I1: Effektmått E - K: I1: Övrigt 2 Fiqueredo A et al. Cochrane Rew, Stadium II; n=2963 Kolon=2146 Rektum=817 Koloncancer stadium II K: Observation K: 78.5% (21.5%, K: 78.7% (21.3%, K: I1: K: I1: K: I1:

2008 [2] Studiedata 1986-2007 Inkl 33 RCT + 17 metaanalyser. Inkl observation vs adjuvant behandling med systemisk- 5FUbaserad behandling, peroral behandling, regional terapi, immunterapi mm. 3 O`Connor et al. 2011 [3] 4 Schippinger et al 2007 [4] Populationsbaserad studie (n=43032 totalt) RCT OS; Från rand. till död oavsett orsak, datum sista besök. DFS; Från rand till recidiv, sek malignitet,död utan känt recidiv. CSS; Från rand till Effektsmått A: n= 7097 (16 RCT) Effektmått B: n=8642 (18 RCT) Koloncancer stadium II och III (n=43032) Stadium II utan riskfaktorer (n=6234 = 14%) Stadium II med minst en riskfaktor (n=18613) Stadium III (n=18185) Koloncancer stadium II (n=500) I1: 5FUbaserad behandling +/-levamisol +/-leukovorin +/-mitomycin i 67% av studierna. K: Observation I1: 5Fubaserad behandling, Oklart eakt vilken och osäkert om oaliplatintillägg? K: Observation I1: 5FU/leukovori n Givet 1g/vecka i 6 veckor av 8 veckor. 7 cykler, behandlingstid 56 veckor. n=733/3415) I1: 79.8% (20.2%, n=747/3682) Mediantid uppföljning 5 år Stadium II utan riskfaktorer (n=6234) K: 69.5% (30.5%) I1: 70% (30%) Mediantid uppföljning 5 år K: 76.6% (23.4%) I1: 78.2% (21.8%) Mediantid uppföljning; 7.9 år n=912/4276) I1: 82.3% (17.7%, n=773/4360) Mediantid uppföljning 5 år K: ND I1: ND K: 69.4% (30.6%) I1: 70.2% (29.8%) Mediantid uppföljning; 7.9 år K: I1: K: 84.7% (15.3%) I1: 86.9% (13.1%) Mediantid uppföljning; 7.9 K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: Endast patienter äldre än eller lika med 66 år.

död i coloncancer. år 5 Gill et al 2004 [5] 6 Sakamoto J et al. 2004 [6] Poolad analys 7 RCT Metaanalys 3 RCT Behandling år 1986-1990. Koloncancer stadium II och III Stadium II=1440 Kolorektal cancer stadium I,II,III (n=5233) Kolon = 55% Stadium II =44% I övr framgår inte hur många som har koloncancer, stadium II. K: Observation I1: 5FU+ leukovorin alt + levamisol Behtid: 12 mån 3 studier 6 mån 4 studier K: Observation It; Peroralt 5FU/UFT 1 års tid. Stadium II kolon (n=1440) K: 80% (20%) I1: 81% (19%) Median Uppföljning 5 år K:73.3% (26.7%) It:76.3% (23.7%) Stadium II kolon (n=1440) K: 72% (28%) I1:76% (24%) Median Uppföljning 5 år K:66.7% (33.3%) It:71.2% (28.8%) K: I1: K: I1: K: I1: Effektmåttsdata avser hela populationen.

Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A Total överlevnad. (Andel med förtida död). Gray et al [1]N=3239 K;23% It:19% Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) 4% 4/23=17.4% HR 0.82, KI 95% (0.70-0.95, p=0.008) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Hög Fiqueredo A et al. [2]2008 K: 21.5% It:20.2% 1.5% 1.5/21.5=6.9% HR 0.96, KI 95% (0.87-1.05) O`Connor et al. [3]2011 K: 30.5% It: 30% 0.5% 0.5/30.5=1.6% HR 1.02, KI 95% (0.84-1.25, p=.80) Schippinger at el [4] K: 23.4% It: 21.8% 1.6% 1.6/23.4=6.8% HR 0.88, KI95% (0.61-1.27, p=0.49) Gill et al [5] K:20% It:19% 1.0% 1/20=5% HR 0.855 p=.1127 Sammanvägt HR OS Ref [1, 2, 4, 5] Sakamoto J et al. 2004 [6] K:26.7% It: 23.7% 3% 3/26.7=11% HR 0.89, KI95% 80.80-0.89, p=0.04) HR 0.91

B DFS (Andel med recidiv) Gray et al [1] N=3239 K;22% It;18% 4% 4/22=18% HR 0.78, KI 95% (0.67-0.91, p=0.001) Hög Fiqueredo A et al. [2]2008 K:21.3% It:17.7% 3.6% 3.6/21.3=16.9% HR 0.83, KI95% (0.75-0.91) Schippinger at el [4] K:30.6% It:29.8% 1% 1/30=3% HR 0.95, KI95% (0.69-1.31, p=0.77) Gill et al K:28% [5]T-stadium (T3 alt T4 It:24% tumör) samt histologisk grad har betydelse för recidivrisk och effekt av adjuvant 5FUbaserade kemoterapi (dock relativt få obs i denna studie). 4% 4/28=14% HR 0.831, p=0.049 Sakamoto J et al. [6]2004 Sammanvägt HR DFS Ref [1, 2, 4, 5] C Schippinger at el [4] Cancerspecifik överlevnad (Andel döda med coloncancer) K:33.3% It: 28.8% K:15.3& It: 13.1% 4.5% 14% HR 0.85, KI95% (0.77-0.93, p<.001) HR 0.85 2.2% 14% HR 0.83, KI95% (0.52-1.33, p=0.44)

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 12728 (2146 stadium II kolon enbart i QUASAR uncertain) Vissa då 1 cochrane + 1 metaanalys ingår 2 RCT, 1 Cochranerev, 1 metaanalys, 1 poolad analys av 7 RCT Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Den riskkategorisering Observationsstudie (++) som görs idag har inte använts Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X Ange ev. uppgradering Limited power (Schippinger et al) Summering av evidensstyrka Hög

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sjukdomsfri överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer 12728 Är studierna sammanfattade Vissa då 1 cochrane + 1 i SÖ metaanalys ingår 2 RCT, 1 Cochranerev, 1 metaanalys, 1 poolad analys av 7 RCT Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X Ange ev. uppgradering Den riskkategorisering som görs idag har inte använts Summering av Evidensstyrka Hög

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Studiekvalitet låg men data för komplikationer från kvarlämnad primärtumör ok Summering av evidensstyrka Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-06-21 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium II utan riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 81) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium II med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehand-

ling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 82) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 83) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (postoperativ cytostatika, 5-FU-behandling intravenös eller peroral) (rad 84) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 88) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III och stadium II med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling, (postoperativ cytostatika, kombination 5- FU/oaliplatin) (rad 89) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium II utan riskfaktorer - Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 91) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium II med riskfaktorer - Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 92) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium III utan riskfaktorer Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 93) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium III med riskfaktorer - Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 94) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: MGL Gör om sökning- ta ev bort stadier, gör fritetblock på rad 5 och ev 8 NOT Medline. Överväg uppdelning kolon rektal. Överväg om Majr på rad 7 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Tillstånd Åtgärd 1. Colorectal Neoplasms[MeSH] 123727 2. colorectal cancer[tiab] OR colorectal malignan*[tiab] OR colon cancer[tiab] OR colonic cancer[tiab] adenocarcinoma of the colon[tiab] OR colorectal adenocarcinoma*[tiab] OR colonic malignan*[tiab] OR rectal cancer[tiab] OR colon carcinoma*[tiab] OR rectal carcinoma*[tiab] OR rectal malignan*[tiab] OR rectal adenocarcinoma*[tiab] OR adenocarcinoma of the rectum[tiab] OR colonic adenocarcinoma*[tiab] OR rectum cancer[tiab] 26329 3. 1 OR 2 129063 4. Fluorouracil[MeSH] 32700 5. 5-fluorouracil[tiab] OR 5-Fu[tiab] OR fluorouracil[tiab] OR fluoropyrimidine[tiab] 29580 6. 4 OR 5 41130 7. "Chemotherapy, Adjuvant"[Majr] 1182 8. Adjuvant treatment[tiab] OR adjuvant chemotherapy[tiab] OR adjuvant therapy[tiab] 29544 9. 8 OR 9 30042 10. stage II[tiab] OR dukes b[tiab] OR stage III[tiab] OR dukes c[tiab] 11. 3 AND 6 AND 9 AND 10 Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 29836 391

Referenser 1. Gray, R, Barnwell, J, McConkey, C, Hills, RK, Williams, NS, Kerr, DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007; 370(9604):2020-9. 2. Figueredo, A, Coombes, ME, Mukherjee, S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (3):CD005390. 3. O'Connor, ES, Greenblatt, DY, LoConte, NK, Gangnon, RE, Liou, JI, Heise, CP, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011; 29(25):3381-8. 4. Schippinger, W, Samonigg, H, Schaberl-Moser, R, Greil, R, Thodtmann, R, Tschmelitsch, J, et al. A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007; 97(8):1021-7. 5. Gill, S, Loprinzi, CL, Sargent, DJ, Thome, SD, Alberts, SR, Haller, DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol. 2004; 22(10):1797-806. 6. Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T, Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin Oncol. 2004; 22(3):484-92.

Rad: K082a Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt estirperad, stadium II med riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-monoterapi (intravenös eller peroral) Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A- Recidivfri överlevnad. Stadium II och III Effektmått B Total överlevnad. Stadium II och III. Effektmått C-. Effektmått F Total överlevnad Stadium II med riskfaktorer 1 O`Connor et al. 2011[1] Populationsbaserad studie (n=43032 totalt) Koloncancer stadium II och III (n=43032) Stadium II med minst en riskfaktor (n=18613 = 43.2%) K: Observation (n=14779) I1:5FUbaserad behandling. (n=3834) K: ND I1: ND K:ND It: ND Stadium II med minst en riskfaktor (n=18613) K:56.1% It:56.7% Stadium III (n=18185) Stadium II utan riskfaktorer (n=6234) Mediantid uppföljning 5 år 2 Gill et al 2004 [2] Poolad analys 7 RCT Koloncancer stadium II och III (n=3302) K: Observation I1: 5FU+ leuko- K; 55% It; 67% Uppföljning K; 64% It; 71% Uppföljning

3 Gray et al, QUASAR Collaborative Group, 2007 [3] 4 Fiqueredo A et al. 2008 [4] 5 Schippinger et al 2007 [5] 6 Sakamoto J et al. 2004 [6] 7 IMPACT investigators 1995 [7] RCT Se RAD 81 Cochrane Rev Se Rad 81 RCT Se Rad 81 Metaanalys 3 RCT Behandling år 1986-1990. Se Rad 81 Poolad analys av 3 RCT Se Rad 83 Stadium II n=1440 Stadium III n= 1862 vorin alt + levamisol Behtid: 12 mån 3 studier 6 mån 4 studier 5 år 5 år 8 Moertel CG et al 1995 [8] Se Rad 83 RCT 9 Glimelius B et al Poolad analys av flera RCT.

1 0 1 1 2005 [9] Se Rad 83 Dahl O et al 2009 [10] Se Rad 83 Taal BG et al [11] Se Rad 83 Behandling 1991-97. RCT RCT Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A DFS Andel med recidiv. Gill et al 2004 [2] K; 45% It; 33% Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) 12% HR 0.70, KI95% 80.63-0.78), p=< 0.0001) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Hög Gray et al N=3239 [3] K;22% It;18% 4% HR 0.78, KI95% (0.67-0.91, p=0.001) Fiqueredo A et al. 2008 [4] Schippinger at el [5] K:21.3% It:17.7% K:30.6% It:29.8% 3.6% 3.6/21.3=16.9% HR 0.83, KI95% (0.75-0.91) 1% 3% HR 0.95, KI95% (0.69-1.31, p=0.77)

Sakamoto J et al. 2004 [6] K:33.3% It: 28.8% 4.5% 14% HR 0.85, KI95% (0.77-0.93, p<.001) IMPACT investigators 1995 [7] Stadium III: K:56% It: 38% Stadium III: 18% Stadium III: 32% HR 0.55, KI95% (0.44-0.70, p<.0001) B Total överlevnad. Andel med förtida död. Stadium II med riskfaktorer Moertel CG, 1995 [8] Dahl O et al 2009 [10] Taal Bg et al 2001 [11] Sammanvägt HR DFS 5FU vs kirurgi enbart Ref [2-5, 7-8, 11]) O`Connor et al. 2011 [1] (n==43032 totalt, stadium II med minst en riskfaktor=18613) Gill et al 2004 [2] K;53% It:37% K: 63% It; 42% K:49.5% It; 42% K:43.9% It:43.3% K: 36% It; 29% 16% 40% HR 0.59, (p<.0001) 21% 33% p=0.012 (HR anges ej för jämförelsen) 7.5% 15% Redovisas i publikation en RRR: 21% (SD 8) (p = 0.012) HR uppskattat till 0.70. HR 0.73 (variation mellan HR rad 83 = 0.61 och HR rad 81 = 0.85) 0.6 0.6/43.9=1.4% HR 1.03, KI95% (0.94-1.13, p=.47) 7% HR 0.74, KI95% (0.66-0.83, p=< 0.0001) Hög OBS! Data gäller enbart patienter > 66 år.

Gray et al N=3239 [3] Fiqueredo A et al. 2008 [4] Schippinger at el [5] Sakamoto J et al. 2004 [6] IMPACT [7] Moertel CG, 1995 [8] K;23% It:19% K: 21.5% It:20.2% K: 23.4% It: 21.8% K:26.7% It: 23.7% Stadium III: K: 36% It: 24% K;45% It; 29% 4% HR 0.82, KI95% (0.70-0.95, p=0.008) 1.5% 1.5/21.5=6.9% HR 0.96, KI95% (0.87-1.05) 1.6% 6.8% HR 0.88, KI95% (0.61-1.27, p=0.49) 3% 11% HR 0.89, KI95% 80.80-0.89, p=0.04) Stadium III: 12% Stadium III: 33% HR 0.70, KI95% (0.53-0.92, p=.018) 16% 33% HR 0.67 (p<.0007) Glimelius B et al 2005 (n=708) [9] Taal Bg et al 2001 [11] K; 52% It; 45% K; 39.5% It; 31.5% 7% 14% HR 0.79 (p.15) 8% 21% Redovisas i publikation en RRR: 25% (SD 9) (p = 0.007) HR uppskattat till 0.75.

Sammanvägt HR 5FU vs enbart kirurgi (Ref [1-5, 7-9, 11]) HR 0.82 (variation mellan HR Rad 83= 0.71 och HR rad 81 = 0.91)

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Överlevnad koloncancer stadium II och stadium III (adjuvant behandling, 5FUmonoterapi) Antal Antal studier 10 1 Pop/observation, 2 metaanalyser, 3 poolade analyser av flera RCTs, 4 RCTs Antal personer 42111 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja delvis Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde X Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Avser endast den populationsbaserade studien som inte ingår i slutgiltiga bedömningen. I övr; vg se kommentarer i löpande tet ang osäkerhet i litteraturen för koloncancer stadium II med riskfaktorer.

Summering av evidensstyrka Hög Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Recidivfri överlevnad koloncancer stadium II och stadium III r (adjuvant behandling, 5FU monoterapi) Antal Antal studier 9 2 metaanalyser, 2 poolade analyser av RCTs, 5 RCTs Antal personer 24443 totalt. Är studierna sammanfattade i SÖ Ja, delvis Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Vg se ovan ang övriga Observationsstudie (++) studiedesigner. Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Vg se kommentarer i löpande tet ang osäkerhet i litteraturen för koloncancer stadium II med riskfaktorer.. Summering av Evidensstyrka Hög För stadium II och III sammantaget.

Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2011-11-23 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium II med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 82) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Colorectal Neoplasms eplode 2. FT/TI, AB, KW 3. 1 OR 2 "colorectal cancer" OR "colorectal malignan*" OR "colon cancer" OR "colonic cancer" OR "adenocarcinoma of the colon" OR "colorectal adenocarcinoma*" OR "colonic malignan*" OR "rectal cancer" OR "colon carcinoma*" OR "rectal carcinoma*" OR "rectal malignan*" OR "rectal adenocarcinoma*" OR "adenocarcinoma of the rectum" OR "colonic adenocarcinoma*" OR "rectum cancer" :ti,ab,kw 4. MeSH Fluorouracil eplode 5. FT/TI, AB, KW 6. 4 OR 5 "5-fluorouracil" OR "5-Fu" OR fluorouracil OR fluoropyrimidine:ti,ab,kw 7. MeSH Chemotherapy, Adjuvant eplode 8. FT/TI, AB, KW 9. 7 OR 8 10. 3 AND 6 AND 9 11. FT/TI, AB, KW 12. FT/TI, AB, KW 13. 10 AND 11 14. 10 AND 12 "Adjuvant treatment" OR "adjuvant chemotherapy" OR "adjuvant therapy":ti,ab,kw "stage II" OR "dukes b" :ti,ab,kw "stage III" OR "dukes c":ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-09-22 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium II med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 82) Söknr Termtyp *) Söktermer 15. MeSH Colorectal Neoplasms[MeSH] 16. FT/TIAB colorectal cancer[tiab] OR colorectal malignan*[tiab] OR colon cancer[tiab] OR colonic cancer[tiab] adenocarcinoma of the colon[tiab] OR colorectal adenocarcinoma*[tiab] OR colonic malignan*[tiab] OR rectal cancer[tiab] OR colon carcinoma*[tiab] OR rectal carcinoma*[tiab] OR rectal malignan*[tiab] OR rectal adenocarcinoma*[tiab] OR adenocarcinoma of the rectum[tiab] OR colonic adenocarcinoma*[tiab] OR rectum cancer[tiab] 17. 1 OR 2 18. MeSH Fluorouracil[MeSH] 19. FT/TIAB 5-fluorouracil[tiab] OR 5-Fu[tiab] OR fluorouracil[tiab] OR fluoropyrimidine[tiab] 20. 4 OR 5 21. MeSH "Chemotherapy, Adjuvant"[Majr] 22. FT/TIAB Adjuvant treatment[tiab] OR adjuvant chemotherapy[tiab] OR adjuvant therapy[tiab]

23. 8 OR 9 24. 3 AND 6 AND 9 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 25. FT/TIAB stage II[tiab] OR dukes b[tiab] 26. FT/TIAB stage III[tiab] OR dukes c[tiab] 27. 3 AND 6 AND 9 AND 11 Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 28. 3 AND 6 AND 9 AND 12 Limits: Humans, Randomized Controlled Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. O'Connor, ES, Greenblatt, DY, LoConte, NK, Gangnon, RE, Liou, JI, Heise, CP, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011; 29(25):3381-8. 2. Gill, S, Loprinzi, CL, Sargent, DJ, Thome, SD, Alberts, SR, Haller, DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol. 2004; 22(10):1797-806. 3. Gray, R, Barnwell, J, McConkey, C, Hills, RK, Williams, NS, Kerr, DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007; 370(9604):2020-9. 4. Figueredo, A, Coombes, ME, Mukherjee, S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (3):CD005390. 5. Schippinger, W, Samonigg, H, Schaberl-Moser, R, Greil, R, Thodtmann, R, Tschmelitsch, J, et al. A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007; 97(8):1021-7. 6. Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T, Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin Oncol. 2004; 22(3):484-92. 7. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet. 1995; 345(8955):939-44. 8. Moertel, CG, Fleming, TR, Macdonald, JS, Haller, DG, Laurie, JA, Tangen, CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Annals of internal medicine; 1995. p. 321-6. 9. Glimelius, B, Dahl, O, Cedermark, B, Jakobsen, A, Bentzen, SM, Starkhammar, H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer: a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol. 2005; 44(8):904-12. 10. Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group. Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76. 11. Taal, BG, Van Tinteren, H, Zoetmulder, FA, group, N. Adjuvant 5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III. British Journal of Cancer; 2001. p. 1437-43.

Rad: K082b Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt estirperad, stadium II med riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 1 Andre T et al 2009 MOSAIC [1] RCT Koloncancer stadium II och III (n=2246) Stadium II = 40% Stadium III = 60% Antal Stadium II högrisk framgår inte i publikationen. (Ur ett uppföljande abstrakt Teieira L et al framgår n= 503). K: Leukovorin (200mg/m2) följt av 5FU (400mg/m2) följt av 5FU (600mg/m2) som 22 tim-infusion. givet 2 dagar på varandra. Behandlingen uppepas var 14e dag, totalt 12 cykler. (n= 1123 ) I1: Som kontrollgruppen med tillägg av oaliplatin (85mg/m2) dag 1 i varje cykel. (n= 1123 ) Effektmått A- Recidivfri överlevnad. Stadium II och III Stadium II + III K: 67.4% It; 73.3% Uppföljning 5 år. Effektmått B Total överlevnad. Stadium II och III Stadium II + III K:76.0% I1: 78.5% Uppföljning 6 år. Effektmått F Total överlevnad Stadium II med riskfaktorer 2 Yothers G et al. 2011. NSABP C_07 [2] RCT I granskningen redovisas stadium II och III samt de data som finns för stadium II högrisk Koloncancer stadium II och III Stadium II = 30% Stadium III = K: Leukovorin (500mg/m2) och 5FU (500mg/m2) dag 1, 8, 15, 22, 29 och 36 under en 6 veckors period följt av 2 veckors uppehåll (total behandlingstid = 8 veckor per cykel). Tre 8- veckors cykler gavs under 24 veckor K; 64.2% It; 69.4% K; 78.4% It; 80.2%

70% (6 mån). (n=1245). I1: Som kontrollgruppen med tillägg av oaliplatin (85mg/m2) dag 1, 15 och 29 i varje cykel.(n=1247) Uppföljning 5 år. Uppföljning 5 år

Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A DFS Andel med recidiv. B Total överlevnad. Andel med förtida död. Stadium II med riskfaktorer Andre T et al 2009 [1] MOSAIC (n=2246 totalt, stadium II 40%) Stadium II och III Yothers et al 2011 [4] (n=2409) Stadium II+III Sammanvägd HR DFS 5FU/LV + oaliplatin vs 5FU/LV enbart (Ref [1, 4]) Andre T et al 2009 [1] MOSAIC (n=2246 totalt, stadium II 40%) Stadium II + III Absolut effekt/risk (K I) Kontroll: 32.6% Interv: 26.7% 5.9% K; 35.8% It; 30.6% K; 25.2% It; 21.8% 5.2% HR: 0.82, KI95% (0.72-0.93) (p=0.002) Relativ effekt/- Evidensstyrka riskreduktion ( (K I) / K ) HR:0.80, KI95% Hög (0.68-0.93, p=0.003) 5 år HR 0,81 (HR spann 0,80 0,82) 3.4% HR: 0.84, KI95% (0.71-1.00, p=.046) 6 år Antal patienter med högrisk stadium II framgår ur senare publicerat abstrakt. Antal patienter och effektdata för enbart högrisk stadium II framgår ur senare publicerat abstrakt.

Yothers et al 2011 [4] (n=2409) Sammanvägd HR K; 21.6% It; 19.8% 1.8% HR:0.88, KI95% (0.75-1.02) 5 år HR 0,86 Effektdata för enbart högrisk stadium II framgår ur senare publicerat abstrakt. OS 5FU/LV + oaliplatin vs 5FU/LV enbart Ref [1, 4]. (HR spann 0.84 0,88)

Evidensgradering enligt GRADE Överlevnad koloncancer stadium II och stadium III (adjuvant behandling, Effektmåttet: 5FUkombinationsterapi med oaliplatin) Antal Antal studier 2 Antal personer 4655 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X Ange ev. uppgradering Små studier. I övr; Vg se kommentarer i löpande tet ang osäkerhet i litteraturen för koloncancer stadium II med riskfaktorer. Summering av evidensstyrka Hög Gäller stadium II och III (Stadium II högriskfaktorer en-

bart finns publicerat i två abstrakt men ännu inte publicerat finalt. Effektmåttet: Recidivfri överlevnad koloncancer stadium II och stadium III (adjuvant behandling, 5FUkombinationsterapi med oaliplatin) Antal Antal studier 2 Antal personer 4655 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X Ange ev. uppgradering I övr; Vg se kommentarer i löpande tet ang osäkerhet i litteraturen för koloncancer stadium II med riskfaktorer. Summering av Hög Gäller stadium II

evidensstyrka och III (Stadium II högriskfaktorer enbart finns publicerat i två abstrakt men ännu inte publicerat finalt. Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-06-21 Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium II utan riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 81) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium II med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 82) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III utan riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 83) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (postoperativ cytostatika, 5-FU-behandling intravenös eller peroral) (rad 84) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 88) Ämne: Patient med radikalt estirperad koloncancer, stadium III och stadium II med riskfaktorer - Adjuvant onkologisk behandling, (postoperativ cytostatika, kombination 5- FU/oaliplatin) (rad 89) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium II utan riskfaktorer - Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 91) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium II med riskfaktorer - Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 92) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium III utan riskfaktorer Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 93) Ämne: Patient med radikalt estirperad rektal cancer, stadium III med riskfaktorer - Adjuvant behandling (cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi resp cytostatikabehandling. 5-FU-baserad kombinationsbehandling) (rad 94) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: MGL Gör om sökning- ta ev bort stadier, gör fritetblock på rad 5 och ev 8 NOT Medline. Överväg uppdelning kolon rektal. Överväg om Majr på rad 7 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Tillstånd Åtgärd 1. Colorectal Neoplasms[MeSH] 123727 2. colorectal cancer[tiab] OR colorectal malignan*[tiab] OR colon cancer[tiab] OR colonic cancer[tiab] adenocarcinoma of the colon[tiab] OR colorectal adenocarcinoma*[tiab] OR colonic malignan*[tiab] OR rectal cancer[tiab] OR colon carcinoma*[tiab] OR rectal carcinoma*[tiab] OR rectal malignan*[tiab] OR rectal adenocarcinoma*[tiab] OR adenocarcinoma of the rectum[tiab] OR colonic adenocarcinoma*[tiab] OR rectum cancer[tiab] 26329 3. 1 OR 2 129063 4. Fluorouracil[MeSH] 32700 5. 5-fluorouracil[tiab] OR 5-Fu[tiab] OR fluorouracil[tiab] OR fluoropyrimidine[tiab] 29580