Vitamin D and Calcium in women 65-71 years

Vitamin D and Calcium in women 65-71 years Outcomes: In the supplemented group DECREASED risk of 2010 Any Fracture Any fracture (17%) Non-vert fracture (13%) Distal forearm (30%) Upper extremities (25%) But none are statistically significant. Upper Extremity Fracture Hazard Ratio (95% CI) Salovaara et al. JBMR 2010

Vitamin D & endast eller med kalcium

2010 Meta-analysis 7 trials Vit D +/- Calcium Dose 400-800 IE/d Vit D alone no effect Combination D + Ca: Any fracture -8% Hip fracture -16% WHY? Necessary to ensure adequate calcium intake as well. Fracture incidence Hip fracture DIPART Trials group. BMD 2010

Vitamin D & höftfraktur

Hip fracture risk and vitamin D supplementation 2010 Setting: Review & meta-analysis of RCT s of vitamin D supplementation & hip fracture. 7 RCT s (400-1100 IU vit D). Participants 65 years and older. Lai JK et al. BMC Public health 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS Lai J et RESEARCH, al. BMC Public MALMÖ, Health SWEDEN 2010

2010 Case-control Studies Case-control studies indicate that hip fracture patients have lower vitamin D levels Lai JK et al. BMC Public health 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS Lai J et RESEARCH, al. BMC Public MALMÖ, Health SWEDEN 2010

Risk of hip fracture and treatment with vitamin D 2010 Randomised Trials Conclusions: Hip fracture not prevented by high or low dose Vit D supplementation. Randomised & observational studies findings on effects of vit D on hip fracture differ. Lai JK et al. BMC Public health 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS Lai J et RESEARCH, al. BMC Public MALMÖ, Health SWEDEN 2010

Vitamin D & betydelsen av dos

Is the anti-fracture effect dose-dependent? 2010 Meta-analysis 12 trials - RTC VitD +/-Calcium N=42 279 Non-vert fx TRIALS WITH DOSES MORE THAN 400 IU 8 trials - RTC N=40 886 Hip fx Bischoff-Ferrari H et al. AIM 2010

Is the anti-fracture effect dose-dependent? 2010 Non-vertebral fracture Hip fracture Non-vertebral fractures -20% Bischoff-Ferrari H et al. AIM 2010 Hip fracture -18%

Oral Vitamin D Once Yearly 2010 This is the 1 st study to demonstrate increased risk of falls associated with any vitamin D intervention and the 2 nd study to demonstrate an increased fracture risk associated with annual high-dose vitamin D therapy in elderly women Sanders K et al. JAMA 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS Sanders RESEARCH, et al. JAMA MALMÖ, 2010, SWEDEN 303 p1815

Among Older Community-dwelling Women, Annual Oral Administration Of High-dose Cholecalciferol 2010 Setting: Double blind, placebo controlled trial; n= 2256 Australian women (70+ yrs). Randomly assigned 500 000 IU of Vit D once per year for 3 years. incidence of 1 st fall in the Vit D group incidence of 1 st fracture in the Vit D group Sanders K et al. JAMA 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS Sanders RESEARCH, et al. JAMA MALMÖ, 2010, SWEDEN 303 p1815

Among Older Community-dwelling Women, Annual Oral Administration Of High-dose Cholecalciferol 2010 Excess falls potentially temporally associated with timing of dose: More falls within the first 3 months after each dosing WHY? Too high dose at one single time? Not sufficiently physiological administration? Sanders K et al. JAMA 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS Sanders RESEARCH, et al. JAMA MALMÖ, 2010, SWEDEN 303 p1815

Dosing of vitamin D for bone health in adults When and how? Daily Weekly Bi-annually Annually Orally Intramuscularly For bone in the elderly For bone health overall Daily 200 to 400 IU 400 to 800 IU 2000 to 3000 IU 4000 to 5000 IU Annually 100 000 IU 150 000 IU 300 000 IU 500 000 IU > 700-800 IU daily > 600 IU daily Continuous oral dosing Target level of serum 25(OH)D >50 nmol/l (50-75 nmol/l) ASBMR Recommendation 2011

Vitamin D & solexponering hos sköra äldre

Vitamin D levels and Frailty 2010 Setting: Prospective cohort study. 6307 American women 69+ years from 4 centers. Frailty status assessed at baseline and an average of 4.5 yrs later. Conclusions: association between frailty and vitamin D status is not linear inverse rather it is U shaped with the odds for frailty increasing at Vit D levels of <20 and >30 ng/ml. Ensrud K et al. JCEM 2010 L U N D U N I V E R S I T Y FACULTY OF MEDICINE, CLINICAL & MOLECULAR OSTEOPOROSIS EnsrudRESEARCH, KE et al. JCEM MALMÖ, 2010, SWEDEN p5266

Vitamin D och institutionsboende patienter Patienter med Alzheimers demens 122 exponerade Ute 15 minuter varje dag 122 aldrig ute Inomhus varje dag Sato et al, 2005

Effekt av 15 min utevistelse om dagen under 1 år 80 70 60 Ute (n=122) Inne(n=122) 50 40 30 20 10 0-10 BMD (mm Al) 25OHD (nm) PTH (ng/l) Fallit (%) Frakturer (%) (Alla skillnader p<0.05) Sato et al, 2005

Vitamin D & Sunlight Sunlight continues to be an important contributor to beneficial effects both in the young and in the elderly Exposure time depends on Sunlight availability Personal factors Minimum 15 minutes a day and increasing with limiting factors clouds and clothing Cost-effective yes Sufficient for all - no

Vitamin D & Skelett & Muskler Kliniska synpunkter När man beslutar om anti-resorptive behandling vid osteoporos Ge vitamin D och kalcium i minst 2 veckor innan man ger första dosen bisfosfonat Detta gör att man kan utvärdera eventuella biverkningar relaterade till kalcium-d vitamin När det är motiverat - analysera 25(OH)D Om låga 25(OH)D värden (<50 och <20-30 nmol/l) överväg större doser vitamin D initialt laddingsdos ex 10 000 IE per vecka Individuella hänsyn (ålder, graviditet etc)

Sammanfattning Vitamin D och muskuloskeletal hälsa Låga vitamin D nivåer är vanligast hos äldre, hos kvinnor med liten solexponering och vid lågt intag från kosten Associerat med ökad risk för fall och Behandling och tillskott skall överstiga 800 IE cholecalciferol per dag Behandling eller intag av tillskott minskar sannolikt risken för fall hos de äldsta Behandling eller intag av tillskott minskar sannolikt risken för fraktur hos de äldsta Evidensen för effekt av vitamin D tillskott hos i övrigt frisk vuxna är tveksam Och uppenbarligen svår att utvärdera

Multi-targeted fracture prevention Physical activity Balance training Coordination training Vision Eyeglasses External hazards Cognitive impairment Social life Falls Reduce Pain meds External protection

Multi-targeted fracture prevention Physical activity Balance training Cognitive impairment Social life Adequate Calcium intake Bone specific medication Coordination training Falls Bone Vision Eyeglasses External hazards Reduce Pain meds External protection

Multi-targeted fracture prevention Physical activity Balance training Coordination training Vision Eyeglasses External hazards Cognitive impairment Social life Falls Reduce Pain meds External protection Vitamin D Nutrition Body weight Reduce Medications overall Adequate Calcium intake Bone Stop smoking Bone specific medication

Multi-targeted fracture prevention Physical activity Balance training Coordination training Vision Eyeglasses External hazards Cognitive impairment Social life Falls Reduce Pain meds External protection Vitamin D Nutrition Body weight Reduce Medications overall Adequate Calcium intake Bone Stop smoking Bone specific medication

Vilka skall ha läkemedelsbehandling vid osteoporos? De som har högst risk De som kan förväntas ha störst nytta

Nationella riktlinjer för f Rörelseorganens sjukdomar

Osteoporos preliminära ra rekommendationer och vetenskapligt underlag Kristina Åkesson Mats Palmér (Faktagruppsordförande), Bo Freyschuss, Ann- Charlotte Grahn-Kronhed, Andreas Kindmark, Dan Mellström, Helena Salminen, Olle Svensson, Maria Sääf, Ove Törring, Kristina Åkesson

WHO-FRAX Bedömning av individuell 10-årsrisk för f r fraktur Primära data hämtade från 9 stora populationsstudier, 170 000 patientår Validerat i 11 oberoende kohorter 7 olika riskfaktorer + bentäthet höft Kalibrerat för olika länder

Ten-year probability of hip fracture in Sweden Fracture probability (%) 20 80 Age (years) Women 70 10 60 50 0-3 -2-1 0 1 T-score (SD) Kanis et al OI 2001

FRAX - WHO Fracture Risk Assessment Tool http://www.shef.ac.uk/frax/index.htm

FRAX FRAX. Available at: http://www.shef.ac.uk/frax/index.htm.

FRAX fördelar och nackdelar + Lättillgängligt Snabb information om absolut frakturrisk Kombinerar bentäthet i höften med riskfaktorer Låg kostnad Väl validerat - Olika frakturer olika riskökning Ger inte risken för kotfraktur Värderar inte antalet frakturer Fallrisk inte inräknad Bentäthet i ländrygg ingår inte Endast personer >40 år Viktiga läkemedel saknas Tar inte hänsyn till mängden kortison

FRAX prioritet Beräkna frakturrisken med FRAX för att ta ställning till om bentäthetsmätning ska utföras (prioritet 5) Beräkna frakturrisken med FRAX om bentäthetsmätning visar ett t-värde på -2 eller lägre för att avgöra behovet av frakturförebyggande behandling (prioritet 4)

Rekommendationer för f behandling med bisfosfonater Personer med mycket hög frakturrisk Behandla med alendronsyra (prioritet 2) Erbjuda behandling med zoledronsyra till personer som har svårigheter att fullfölja behandling med alendronsyra (prioritet 2) Personer med låg frakturrisk (ingen fraktur och FRAX-värde <20 %) Behandla i undantagsfall med alendronsyra (prioritet 9) eller zoledronsyra (prioritet 10)

Denosumab vilken plats har det i behandlingen 2011?

Preosteoclast RANK ligand + OPG (osteoprotegerin) Mature osteoclast No increase in bone resporption

Preosteoclast RANK ligand + RANK Mature osteoclast Bone Resorption At menopause when estrogen is reduced

Osteoprotegerin (OPG) Osteoclast precursors Mature osteoclast Differentiation RANK = inhibition OPG RANKL/ODF OPG Osteoblasts / stromal cells RANKL Estrogen IL-6

Pharmacologic Properties of Denosumab IgG 2 immunoglobulin isotype Model of Denosumab High affinity for human RANK Ligand High specificity for RANK Ligand No neutralizing antibodies detected in clinical trials to date Effects on bone resorption appear reversible Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.

RANKL - inhibition

Effect of 4 Years of Denosumab Treatment on Lumbar Spine BMD Percent Change (LS Mean ± SE) 14 12 10 8 6 4 2 0-2 -4 Placebo 6 mg Q3M 14 mg Q3M 14 mg Q6M 60 mg Q6M 100 mg Q6M 0 6 12 18 24 36 48 Months Miller PD et al. Bone 2008;Epub

Effect of denosumab on fracture Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Effect of denosumab on vertebral fractures Fracture Rate Denosumab 7.2% Placebo 2.3% Risk reduction Clin vfx 68 % Non-vfx 25 % Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Effect of denosumab on time to first hip fracture Fracture Rate Denosumab 0.7% Placebo 1.2% Risk reduction Hip 40% (95% CI 0.37-0.97) P<0.05 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Region Skåne Nytt läkemedel långsam introduktion Erfarenhet genom noggrann uppföljning Rekvisitionsläkemedel