Minskar probiotika uppkomsten av atopisk dermatit?

Minskar probiotika uppkomsten av atopisk dermatit? Maria Berg, ST-läkare Vallentuna Husläkargrupp April 2013 Klinisk handledare: Kristina Allerstrand, Specialist i Allmänmedicin, Vallentuna Husläkargrupp, Vetenskaplig handledare: Rune Lindqvist, Specialist i Allmänmedicin, PhD, CeFam,

SAMMANFATTNING Bakgrund Atopisk dermatit (AD) är en av de vanligaste hudsjukdomarna hos barn, och är en prediktor för framtida utveckling av allergiskt utlöst astma och rinit. En förändrad mikrobiell stimulering i industrialiserade länder kan vara en viktig faktor i den ökade förekomsten av allergi och AD. Ett flertal studier har gjorts för att se om probiotika skulle kunna användas som primärprevention mot AD. Syfte Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka den senaste publicerade litteraturen för att se om det finns stöd för att probiotika under graviditet och/eller spädbarnsålder kan minska uppkomsten av atopisk dermatit. Metod En litteratursökning i PubMed gjordes för artiklar publicerade mellan 2007-03-01 och 2013-03-12. Artiklarna granskades med hjälp av SBUs granskningsmall för bedömning av relevans, och bedömdes därefter vidare med hjälp av SBUs mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier (GRADE). Resultat Fyra randomiserade kontrollerade studier inkluderades i litteraturstudien. En studie med hög evidensstyrka visade positiv effekt på utvecklingen av AD, två studier med hög evidensstyrka visade ingen effekt. En studie med medelhög evidens visade positiv effekt. Studierna skiljde sig åt vad gäller tidpunkt för supplementering av probiotika, och även vilka probiotiska bakteriestammar som ingick i studierna. Slutsats Utifrån de fyra inkluderade artiklarna kan ingen säker effekt av probiotika under graviditet och/eller spädbarnstid ses på uppkomsten av AD. Stöd saknas för att några generella rekommendationer om supplementering av probiotika i syfte att minska uppkomsten av AD ska kunna ges. MeSH-termer Probiotics, Atopic dermatitis, Infant, Pregnancy 2

INNEHÅLLSFÖRTECKNING Innehållsförteckning 3 Bakgrund 4 Syfte och frågeställning 6 Metod 6 Etiska överväganden 9 Resultat 9 Diskussion 12 Slutsats 14 Förkortningslista 14 Referenser 15 Artikelmatris 18 Bilagor Bilaga 1. Mall för bedömning av relevans 19 Bilaga 2. Mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 20 3

BAKGRUND Atopisk dermatit (AD) är en inflammatorisk hudsjukdom med kroniskt återkommande förlopp, och kännetecknas av torr hud och klåda. AD förekommer i alla åldersgrupper, men är vanligast före fem års ålder [1]. I den svenska BAMSE-studien (Barn, Allergi, Miljö i Stockholm), fann man att 25 % av nästan 4000 undersökta barn hade AD före två års ålder [2]. Det är således en av de vanligaste kroniska sjukdomarna bland barn. Orsaken till AD är en kombination av gener, miljö, defekt hudbarriär och immunologiska mekanismer. Det finns två former av AD, en som är associerad med IgE-medierad sensibilisering (70-80 % av patienterna), och en form utan IgE-medierad sensibilisering (20-30 % av patienterna) [3]. Förhöjda IgE-nivåer har tidigare visats korrelera med risken att senare i livet utveckla astma [4]. Följder av atopisk dermatit Förutom att AD kan orsaka lidande i form av klåda och störd nattsömn, har studier även visat att många barn med AD har sämre självkänsla till följd av sin sjukdom [5]. AD är även en prediktor för framtida utveckling av allergiskt utlöst astma och rinit, och ingår som symtom i den så kallade atopiska triaden. Man uppskattar att ungefär hälften av de barn som har AD även kommer att utveckla astma, och två tredjedelar kommer att utveckla allergisk rinit [6]. Hygienhypotesen Allergiska sjukdomar har ökat kraftigt i industrialiserade länder under 1900-talet [2]. Man vet inte med säkerhet orsaken till den ökande incidensutvecklingen i västvärlden, men den kanske mest etablerade är den så kallade hygienhypotesen, som lanserades 1989 av David Strachan. Hypotesen går ut på att ett minskat antal infektioner tidigt i livet till följd av minskad familjestorlek, ökad hygien och ökad användning av antibiotika, är associerat med ökande förekomst av allergiska sjukdomar [7,8]. Björkstén et al visade i en studie att 20,4 % av 6-7-åringar i Sverige någon gång hade haft AD i böjveck. Motsvarande förekomst i samma åldersgrupp uppgick till 6,5-12,7 % i Estland, Lettland och Polen, och 3,2-4,0 % i Albanien och Georgien, vilket skulle kunna stödja hygienhypotesen [9]. Även senare studier har visat att i länder med lägre levnadsstandard där man utsätts för ett större antal icke-patogena mikroorganismer tenderar förekomsten av AD vara lägre [10]. En förändrad mikrobiell stimulering i industrialiserade länder kan vara en viktig faktor i den ökade förekomsten av allergi och AD. Särskilt stor betydelse kan bakteriefloran i tarmen ha. Vid födelsen är 4

spädbarnets tarm steril och hög hygien bidrar till att tarmkanalen koloniseras senare [2]. I en studie fann man att barn med allergisk sjukdom hade lägre förekomst av laktobaciller i sin tarmflora än icke-allergiska barn [11]. Probiotika och atopisk dermatit Med tanke på den höga prevalensen av AD, är det angeläget att hitta faktorer som skulle kunna förebygga uppkomsten av denna sjukdom. Ett flertal studier har således gjorts för att se om probiotika skulle kunna användas som primärprevention mot AD. Probiotika definieras enligt WHO som levande mikroorganismer, som när de intas i tillräcklig mängd kan ge hälsoeffekter hos värden [12]. I begreppet probiotika inkluderas ett flertal olika bakteriestammar och arter. De vanligaste är laktobaciller och bifidobakterier, men här ingår även streptokocker, clostridier, E coli Nissle 1917 och Saccaromyces boulardii [12,13]. Till skillnad från probiotika betyder prebiotika före liv, och är föda för den intestinala bakteriefloran [14]. I begreppet ingår fruktos, laktos och olika oligo- och polysackarider, som efter intag via födan kan bidra till ökat antal goda bakterier, som laktobaciller och bifidobakterier. En tidigare Cochrane rapport publicerad 2009 har i en meta-analys kommit fram till att visst stöd tycks finnas för att probiotika kan minska uppkomsten av AD. Studierna har dock visat motstridiga resultat, och författarna poängterar att det behövs ytterligare studier inom området innan man kan komma fram till en generell rekommendation [15]. Rådgivning i primärvården I Sverige förekommer probiotika som tillsats i ett flertal livsmedel, såsom mejeriprodukter, grötpulver och modersmjölkersättningar till barn, juicer, och även som kosttillskott i form av droppar och pulver. Företagen som säljer dessa produkter riktar sig till befolkningen i sin marknadsföring. Läkare och sjuksköterskor i primärvården och på barnavårdscentralen (BVC) förväntas kunna svara på frågor rörande probiotikas eventuella hälsoeffekter från patienter. Det återstår att ta reda på om det finns särskilda probiotiska stammar som kan vara bättre än andra i syftet att motverka uppkomsten av allergisk sjukdom, och även under vilken tidsperiod man i så fall bör supplementera kosten med dessa. Om nyare studier ger tydliga belägg för nyttan med probiotika, skulle denna kunskap kunna bidra till en förändrad syn på prevention av AD. 5

SYFTE Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka den senaste publicerade litteraturen som studerat sambandet mellan probiotika under graviditet och/eller spädbarnsålder och uppkomsten av atopisk dermatit. FRÅGESTÄLLNING Finns det sedan 2007 nytillkommen vetenskaplig evidens för att probiotika givet under graviditet och/eller under spädbarnstiden (0-2 år) kan minska risken att utveckla atopisk dermatit i familjer med hereditet för atopisk sjukdom? METOD Med hjälp av svensk MeSH togs söktermerna för probiotika och atopisk dermatit fram [16]. Sökning på dessa ord gav termerna probiotics, respektive atopic dermatitis. Söktermen för graviditet gav ordet pregnancy, och termen för spädbarn gav newborn (0-1 månad) respektive infant (1-24 månader). Dessa MeSH-termer användes sedan som sökord i databasen PubMed och kombinerades med AND eller OR enligt Tabell 1. Endast randomiserade kontrollerade studier togs med. Ovan nämnda Cochrane rapport har studerat artiklar skrivna mellan 1966 och februari 2007. Sökningen begränsades därför till att inkludera artiklar från 2007-03-01 och framåt, för att se vilka kunskaper som tillkommit efter att denna skrevs. Sökningen gjordes 2013-03-12. Urval av artiklar begränsades enligt följande inklusions- och exklusionskriterier. Inklusionskriterier 1. Randomiserade kontrollerade studier (RCT) (beaktat under sökningen med hjälp av Pub Med:s filterfunktion). 2. Studier skrivna på engelska eller svenska. 3. Studier där probiotika givits under graviditet och/eller till spädbarn upp till maximalt två års ålder. 4. Både studier av IgE-associerad atopisk dermatit och icke IgE-associerad atopisk dermatit inkluderades. 5. Studier gjorda i familjer med hereditet för allergisk sjukdom (minst en förälder eller syskon med atopisk dermatit, astma, födoämnesallergi eller allergisk rinit). 6. Studier gjorda mellan 2007-03-01 till och med 2013-03-12. 6

Exklusionskriterier 1. Studier där även prebiotika givits tillsammans med probiotika som intervention. 2. Studier där probiotika givits som sekundärprevention eller som behandling mot atopisk dermatit. 3. Studier som har andra primära effektmått än insjuknande i atopisk dermatit. 4. Meta-analyser och översiktsartiklar. 5. Studier som varit finansierade av livsmedelsbolag, eller där artikelförfattare har varit anställd av ett sådant bolag. Tabell 1. Matris med endast MeSH-indexerade termer. Sökord/kombinationer Antal träffar Lästa titlar Lästa abstrakt Lästa artiklar Inkluderade artiklar Probiotics (MeSH) AND atopic dermatitis (MeSH) AND (pregnancy (MeSH) OR newborn (MeSH) OR infant (MeSH)) Limits: Humans, Publications: Clinical Trial, Language: English, Swedish, Date from 2007-03-01 to 2013-03-12 20 20 10 3 3 Den initiala sökningen gav totalt 20 artiklar, varav tre inkluderades i studien. Därefter gjordes en utökad sökning i PubMed med även alternativa sökord som inte är MeSH-termer enligt Tabell 2. Tabell 2. Utökad matris med även icke MeSH-indexerade sökord. Sökord/kombinationer Antal träffar Lästa titlar Lästa abstrakt Lästa artiklar Inkluderade artiklar (Probiotics (MeSH) OR lactic acid bacteria OR lactobacillus OR bifidobacteria) AND (atopic dermatitis (MeSH) OR eczema) AND (pregnancy (MeSH) OR prenatal OR newborn (MeSH) OR infant (MeSH)) Limits: Humans, Publications: Clinical Trial, Language: English, Swedish, Date from 2007-03-01 to 2013-03-12 40 40 26 16 4 7

Den utökade sökningen gav 40 artiklar. Av dessa exkluderades 24 på grund av andra frågeställningar. Tio artiklar exkluderades då de var finansierade av livsmedelsbolag. En artikel exkluderades då en av artikelförfattarna var anställd av det företag som tillhandahöll det specifika probiotikapreparatet i studien. Ytterligare en artikel exkluderades då den endast var en översikt (Figur 1). Totalt inkluderades fyra artiklar, inklusive de tre inkluderade från den första sökningen. 40 artiklar efter sökning i PubMed 24 artiklar exkluderade på grund av andra frågeställningar 10 artiklar exkluderade på grund av finansiering från livsmedelsbolag 1 artikel exkluderad då artikelförfattaren var anställd av ett livsmedelsbolag 4 artiklar inkluderade i studien 1 artikel exkluderad då den endast var en översikt Figur 1. Flödesschema över urvalsprocessen för inkluderandet av artiklar. Sökningen upprepades därefter i PubMed med verktyget Clinical Queries. Där valdes Clinical Study Categories och därefter narrow. Med denna sökning inkluderas endast randomiserade kontrollerade studier, men även ännu icke MeSH-indexerade artiklar. Denna sökning gav inga ytterligare artiklar. Resterande fyra artiklar granskades därefter utifrån SBUs granskningsmall för bedömning av relevans (Bilaga 1). Följande studerades: 1. Studiepopulation. 2. Undersökt intervention. 3. Jämförelseintervention. 4. Effektmått. 8

5. Studielängd. Samtliga fyra artiklar bedömdes utifrån dessa kriterier relevanta, och granskades vidare med hjälp av SBUs mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier (GRADE), enligt följande kolumner: 1. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel (bias). 2. Bristande överensstämmelse mellan studierna. 3. Granskning av studiens överförbarhet. 4. Granskning av precision. 5. Granskning av publikationsbias. 6. Granskning av effektstorlek. 7. Granskning av dos-responssamband. ETISKA ÖVERVÄGANDEN Vid sökning och urval av artiklar har artiklar inkluderats oavsett om interventionen visar på effekt av probiotika eller ej. Det finns risk att studier som inte kunnat påvisa något samband mellan probiotika och insjuknande i AD möjligen inte i samma utsträckning har blivit publicerade, vilket i så fall påverkar slutresultatet. Då artiklar som har sponsrats av livsmedelsbolag skulle kunna tänkas utgöra en bias på grund av intressekonflikt, har sådana artiklar exkluderats. Av samma skäl har artiklar där författare varit anställda av sådana bolag exkluderats. RESULTAT Totalt fyra studier inkluderades i studien. Samtliga var randomiserade, placebo-kontrollerade dubbelblinda studier. En studie var från Finland, Rautava et al [17] 2012, en var från både Australien och Finland, Boyle et al [18] 2010, en var gjord i Korea, Kim et al [19] 2009, och en var från Singapore, Soh et al [20] 2009, se separat artikelmatris. Det totala antalet mödrar/spädbarn i studierna var 856, varav 472 fick probiotika och 384 fick placebo. Urvalet av deltagare var väsentligen lika mellan studierna, med likartade inklusionsoch exklusionskriterier. Det som skiljde studierna åt var vilken typ av probiotikastam som gavs som intervention, längden på interventionen, och huruvida detta gavs till modern under graviditet och amning eller även till spädbarnet. Inga allvarliga biverkningar noterades. 9

Metoder och resultat i de inkluderade studierna I Rautavas studie rekryterades 241 mödrar/spädbarn, där mödrar med allergisk sjukdom och atopisk sensibilisering fick antingen (1)Lactobacillus rhamnosus och Bifidobacterium longum (LPR + BL999), (2) L paracasei och B longum (ST11 + BL999), eller (3) placebo. Detta började ges till modern två månader före beräknad förlossning, och fortsatte under de två första månaderna under amning. Det primära effektmåttet var den kumulativa incidensen av AD under barnets första två år. Sekundära effektmått var kroniskt persisterande AD och allergisk sensibilisering påvisad genom pricktest. Barnen undersöktes vid en, tre, sex, tolv och tjugofyra månader. Pricktest gjordes vid sex, tolv och tjugofyra månader. Totalt 205 (85 %) barn fullföljde studien. Totalt tio mödrar slutade amma innan barnet var två månader, men inkluderades i slutresultatet enligt intention-to-treat principen. Risken att utveckla AD under de två första åren var signifikant reducerad i de båda probiotikagrupperna. Ingen effekt sågs på utvecklingen av atopisk sensibilisering hos barnen. I Boyles studie rekryterades 250 gravida kvinnor där antingen kvinnan själv, fadern eller ett äldre syskon till fostret hade allergisk sjukdom. Hälften av kvinnorna fick Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) från graviditetsvecka 36 fram till förlossningen, och den andra hälften fick placebopreparat under samma period. Det primära effektmåttet var den kumulativa incidensen av AD under barnets första år. Sekundära effektmått var allergisk sensibilisering, IgE-associerad AD, dermatitens svårighetsgrad och gastrointestinala och respiratoriska symtom. Barnen undersöktes vid tre, sex och tolv månader. Pricktest gjordes vid 12 månader. Tvåhundratolv (85 %) deltagare fullföljde studien. Resultaten beräknades utifrån intention-totreat. Man såg ingen minskad förekomst av AD hos de barn vars mödrar fått LGG jämfört med placebo, inte heller av IgE-associerad AD. I Kims studie rekryterades 112 gravida kvinnor där antingen kvinnan själv, fadern eller ett äldre syskon hade allergisk sjukdom. Hälften av kvinnorna fick en mix av Bifidobacterium bifidum (BGN4), Bifodobacterium lactis (AD011), och Lactobacillus acidophilus (AD031) åtta veckor före beräknad förlossning, och den andra hälften fick placebopreparat under samma period. Detta fortsatte att ges tre månader efter förlossning under amning. Spädbarnet fick samma intervention från fjärde månaden till sex månaders ålder. Det primära effektmåttet var prevalensen av AD vid tre, sex och tolv månaders ålder, samt den kumulativa incidensen av AD under barnets första år. Sekundära effektmått var allergisk sensibilisering, IgE- 10

associerad AD samt dermatitens svårighetsgrad. Spädbarnen undersöktes vid tre, sex och tolv månaders ålder. Vid 12 månaders ålder togs ett blodprov från spädbarnet för att mäta total IgE och specifikt IgE mot de vanligaste födoämnesallergenerna. Endast 68 (60,7 %) mödrar/spädbarn fullföljde studien. Analyserna gjordes per-protocol, det vill säga endast de som fullföljde studien ingick i slutresultatet. Ingen signifikant skillnad på förekomsten av AD sågs vid tre och sex månader. Vid 12 månader var prevalensen av AD signifikant reducerad i probiotikagruppen. Likaså var den kumulativa incidensen av AD under de första 12 månaderna signifikant reducerad i probiotikagruppen. Med tanke på det stora bortfallet i studien gjordes en analys av de spädbarn som avbröt efter minst tre månader, och således fanns med i minst en uppföljande undersökning. Av dem hade 20 % AD i probiotikagruppen och 54,5 % i placebogruppen vid den sista fullföljda undersökningen. I Sohs studie rekryterades 253 spädbarn med minst en förstagradssläkting med allergisk sjukdom att få mjölkersättning med eller utan tillsats av Bifidobacterium longum (BL999) och Lactobacillus rhamnosus (LPR) dagligen de första sex månaderna. Föräldrar som ville helamma sitt spädbarn kunde därför inte delta i studien. Det primära effektmåttet var incidensen av AD, och det sekundära effektmåttet var allergisk sensibilisering. Spädbarnen undersöktes vid ett, tre, sex och tolv månaders ålder. Blodprov togs vid 12 månaders ålder för att mäta total IgE, och pricktest gjordes likaså. Efter 12 månader var 245 (97 %) spädbarn fortfarande med i studien. Incidensen av AD mellan grupperna skiljde sig inte åt. Förekomsten av allergisk sensibilisering var likaså densamma i grupperna. Evidensstyrka av inkluderade studier Evidensstyrkan bedömdes utifrån GRADE-systemet (se Bilaga 2). Kims studie bedömdes ha måttlig evidensstyrka, Rautavas, Boyles och Sohs studie bedömdes samtliga ha hög evidensstyrka. Kims studie försvagades av det stora bortfallet under studien, och det fanns inga uppgifter om de som avbröt studien hade likartade baslinjevariabler jämfört med de som fullföljde studien. Det var ungefär lika många som fullföljde studien i de båda grupperna, 33 i probiotikagruppen, och 35 i placebogruppen. DISKUSSION 11

Av de tre studierna med hög studiekvalitet visade två ingen effekt av probiotika, medan den tredje studien visade positiv effekt på utvecklingen av AD. Studien med måttlig evidensstyrka visade positiv effekt av probiotika. I Boyles studie där ingen effekt kunde ses gavs probiotika endast under de fyra sista graviditetsveckorna, och inte alls postnatalt. Man gav även endast en probiotikastam. I Sohs studie gavs å andra sidan probiotika endast postnatalt till spädbarnet, vilket inte heller visade någon effekt. I Rautavas studie gavs en kombination av två olika probiotikapreparat, och detta gavs både pre- och postnatalt till modern under amning. Kims studie var upplagd på ett liknande sätt, och båda dessa visade alltså på en positiv effekt på utvecklingen av AD. De tidigare studier som gjorts och som visat positiv effekt, har samtliga givit probiotika både pre- och postnatalt [21-23]. Det verkar alltså som om den preventiva effekten av probiotika skulle vara som störst om den börjar ges redan under graviditeten. Det finns också publicerade data om att probiotiska lactobaciller ökar bifidobakteriers bindning till tarmens mukosa [24], och alltså skulle kunna ha synergistiska effekter. Detta skulle kunna förklara den positiva effekt som sågs i Rautavas och Kims studie. Förutom Sohs studie har ytterligare en studie gjorts tidigare där probiotika givits endast till spädbarnet, och denna kunde inte heller visa på någon positiv effekt vad gäller uppkomsten av AD [25]. De inkluderade studiedeltagarna skiljde sig till viss del åt avseende amning kontra tillförsel av mjölkersättning i studierna, vilket kan tänkas påverka slutresultatet. Till exempel exkluderades alla de barn till mödrar som ville helamma i Sohs studie, eftersom komjölksbaserad ersättning gavs till samtliga studiedeltagare. I Rautavas och Kims studie inkluderades istället endast de som hade intentionen att amma i minst två respektive tre månader. Om amning i sig har betydelse för uppkomsten av AD kan det ha påverkat slutresultatet i studierna. Jämförelse med en meta-analys En stor meta-analys av Pelucchi et al publicerades 2012 där studier från 2001 till oktober 2011 inkluderades [26]. Denna ingick inte i litteraturstudien då endast originalstudier inkluderades. Frågeställningen var om probiotika under graviditet och/eller spädbarnstiden kan reducera uppkomsten av AD och IgE-associerad AD under småbarnsåren. Man inkluderade 18 publikationer baserat på 14 studier och fann att probiotika minskade risken att utveckla AD med i genomsnitt 20 % (RR 0,79; 95 % CI 0,71-0,88). Motsvarande RR för IgE-associerad AD var 0,80 (95 % CI 0,66-0,96). Studierna bedömdes som genomgående homogena, och var samtliga RCT-studier. De fann inga väsentliga skillnader i effekt beroende 12

på när probiotika hade givits eller vilken typ av probiotika som använts som intervention. Risken att utveckla AD var något lägre om mer än en typ av probiotika användes, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (RR 0,96; 95 % CI 0,85-1,1). Författarna till meta-analysen bedömde alltså att det inte förelåg några skillnader i resultat beroende på om probiotika givits endast till modern, till både modern och spädbarnet, eller endast till spädbarnet. Om man granskar studierna kan man dock konstatera att av de inkluderade studierna är tre utformade så att probiotika endast givits direkt till spädbarnet, och ingen av dem kunde påvisa någon statistiskt signifikant riskreduktion [20, 25, 27]. I meta-analysen har även studier inkluderats som har varit sponsrade av livsmedelsbolag, såsom Bio Gaia, Valio och Semper, som teoretiskt skulle kunna påverka utfallet i studierna. Styrkor och svagheter En styrka med denna litteraturstudie är att endast randomiserade kontrollerade studier ingått i sökningen, vilka anses ha högt bevisvärde. En annan styrka är att endast studier som inte sponsrats av livsmedelsbolag har inkluderats, vilket minskar risken för bias på grund av intressekonflikt. En svaghet med studien är att endast fyra artiklar inkluderats, vilket minskar möjligheten att dra några säkra slutsatser. Studierna har även skiljt sig åt när det gäller vilken typ av probiotikastam som givits, samt under vilken tidsperiod supplementering med probiotika skett. Kvaliteten av de inkluderade studierna har bedömts utifrån SBU:s mallar, och är en subjektiv bedömning där en annan bedömare skulle kunna komma till en annan slutsats. Framtida studier Mer forskning behövs för att visa vilken eller vilka probiotikastammar som eventuellt kan vara mer effektiv att förebygga AD, samt under vilken tidsperiod och i vilken dos dessa i så fall bör ges. Det vore även värdefullt med fortsatta studier om supplementering av flera probiotikastammar kan vara mer effektivt än endast en probiotikastam. SLUTSATS 13

Utifrån de fyra inkluderade artiklarna kan ingen säker effekt av probiotika under graviditet och/eller spädbarnstid ses på uppkomsten av AD. Studierna visar motstridiga resultat, och kan därför inte användas som grund för några generella rekommendationer om supplementering av probiotika i syfte att minska uppkomsten av AD. FÖRKORTNINGSLISTA LPR Lactobacillus rhamnosus BL999 Bifidobacterium longum ST11 Lactobacillus paracasei LGG Lactobacillus rhamnosus GG BGN4 Bifidobacterium bifidum AD011 Bifidobacterium lactis AD031 - Lactobacillus acidophilus REFERENSER 14

1. BMJ Group. Atopic dermatitis. [senast uppdaterad 2013 Jan 18]; hämtad 12 mars 2013 från www.bestpractice.bmj.com 2. Bråbäck L, Åberg N. Epidemiologi. I: Foucard T, Hedlin G, Wennergren G: Allergi och astma hos barn, tredje upplagan. Södertälje: AstraZeneca. 2005: 46-61. 3. Leung D, Boguniewicz M, Howell M, Nomura I, Hamid Q. New Insights into Atopic Dermatitis. The Journal of Clinical Investigation 2004; 113(5): 651 657. 4. Burrows B, Martinez F D, Halonen M, Barbee R A, Cline M G. Association of Asthma with Serum IgE Levels and Skin-test Reactivity to Allergens. The New England Journal of Medicine 1989; 320(5): 271 277. 5. Lewis-Jones S. Quality of Life and Childhood Atopic Dermatitis: The Misery of Living with Childhood Eczema. International Journal of Clinical Practice 2006; 60(8): 984 992. 6. Jonathan M, Paller A. Atopic Dermatitis and the Atopic March. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2003; 112 (6): 118 127. 7. Strachan D P. Hay Fever, Hygiene, and Household Size. BMJ (Clinical Research Ed.) 1989; 299(6710): 1259 1260. 8. Strachan D P. Family Size, Infection and Atopy: The First Decade of the Hygiene Hypothesis. Thorax 2000; 55 (1): 2 10. 9. Björkstén B, Dumitrascu D, Foucard T, Khetsuriani N, Khaitov R, et al. Prevalence of Childhood Asthma, Rhinitis and Eczema in Scandinavia and Eastern Europe. The European Respiratory Journal: Official Journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 1998; 12 (2): 432 437. 10. Flohr C, Lindsey Y. Atopic Dermatitis and the Hygiene Hypothesis Revisited. Current Problems in Dermatology 2011; 41: 1 34. 15

11. Björkstén B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The Intestinal Microflora in Allergic Estonian and Swedish 2-year-old Children. Clinical and Experimental Allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 1999; 29(3): 342 346. 12. FAO/WHO. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Córdoba, Argentina; 2001. 13. Benno P, Ernberg I, Midtvedt T, Norin E, Zachrisson K. Probiotika tarmens vänner eller fiender? Läkartidningen 2010; 107 (13-14): 907-909. 14. Benno P, Midtvedt T, Norin E, Zachrisson K. Prebiotika är föda för tarmfloran till glädje och sorg för värden. Läkartidningen 2010; 107 (13-14): 904-906. 15. Osborn D A, Sinn J K. Probiotics in Infants for Prevention of Allergic Disease and Food Hypersensitivity. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2007; 4. 16. Karolinska Institutet. Svensk MeSH [senast uppdaterad 2013 Jan 31]; hämtad 12 mars 2013 från: http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm 17. Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012; 130 (6): 1355 1360. 18. Boyle R J, Ismail I H, Kivivuori S, Licciardi P V, Robins-Browne R M et al. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66 (4): 509 516. 19. Kim JY, Kwon J H, Ahn S H, Lee SI, Han Y S et al. Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Pediatric Allergy and Immunology: Official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology 2010; 21(2): 386 393. 16

20. Soh S E, Aw M, Gerez I, Chong Y S, Rauff M et al. Probiotic supplementation in the first 6 months of life in at risk Asian infants-effects on eczema and atopic sensitization at the age of 1 year. Clinical and experimental allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2009; 39 (4): 571 578. 21. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357(9262): 1076 1079. 22. Abrahamsson T R, Jakobsson T, Fagerås Böttcher M, Fredrikson M, Jenmalm M C et al. Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007;119 (5): 1174 1180. 23. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T, Juntunen-Backman K, Korpela R et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007; 119 (1): 192 198. 24. Ouwehand A C, Isolauri E, Kirjavainen P V, Tölkko S, Salminen S J. The mucus binding of Bifidobacterium lactis Bb12 is enhanced in the presence of Lactobacillus GG and Lact. Delbrueckii subsp. bulgaricus. Letters in applied microbiology 2000; 30 (1): 10 13. 25. Taylor A L, Dunstan J A, Prescott S L. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007; 119 (1): 184 191. 26. Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L et al. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology (Cambridge, Mass.) 2012; 23 (3): 402 414. 27. Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatric research 2006; 60 (2): 221 224. 17

Artikelmatris Nr Författare, år, titel, tidskrift, land 1 Rautava et al (2012). Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breastfeeding reduces the risk of eczema in the infant. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Finland. Att undersöka om tillägg av två probiotiska stammar under graviditet och amning kan minska risken att utveckla AD hos spädbarnet Syfte Metod Urval Deltagare Resultat Kvalitet Dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie Gravida kvinnor med atopi och historia av eller aktiv allergisk sjukdom, och intentionen att amma minst två månader. 241 kvinnor /spädbarn, placebo 78 st, LPR+BL999 81 st, ST11+ BL999 82 st. 205 kvinnor och spädbarn fullföljde studien. Risken att utveckla AD under barnets 24 första mån var signifikant reducerad hos spädbarn som fick LPR +BL999 (OR 0,17 %; 95 % CI, 0,08-0,35; p<0,001), och ST11+BL999 (OR 0,16; 95 % CI, 0,08-0,35; p<0,001) Hög 2 Boyle et al (2010). Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy. UK, Australia, Finland. 3 Kim et al (2009). Effect of probiotic mix in the primary prevention of eczema: a double blind, randomized, placebocontrolled trial. Pediatric allergy and immunology. Korea. 4 Soh et al (2009). Probiotic supplementation in the first 6 months of life effects on eczema and atopic sensitization at the age of 1 year. Clinical and experimental allergy. Singapore. Att undersöka om prenatal behandling med LGG kan påverka risken att utveckla AD under barnets första 12 mån. Att studera om en mix av BGN4, AD011 och AD031 till gravida kvinnor 4-8 v före förlossning till 6 mån efter förlossning kan påverka risken att få AD under barnets första 12 mån. Att undersöka om BL999 och LPR givet till spädbarn till 6 mån ålder kan minska risken att utveckla AD under första levnadsåret. Dubbelblind randomiserad kontrolle -rad studie. Dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie. Dubbelblind, placebokontrolle -rad studie. Gravida kvinnor där kvinnan själv, fadern eller ett äldre syskon till fostret hade doktorsdiagnostiserad allergisk sjukdom. Gravida kvinnor där kvinnan själv, fadern eller ett äldre syskon till fostret hade doktorsdiagnostiserad AD. Spädbarn till familjer med historia av allergisk sjukdom och positivt pricktest. Exkluderade familjer som endast ville amma. 250 kvinnor, varav 125 fick placebo och 125 fick LGG. 112 kvinnor /spädbarn, 55 fick placebo, 57 fick probiotika. 253 spädbarn, 126 fick placebo, 127 fick probiotika. 212 kvinnor fullföljde studien. Ingen skillnad i utveckling av AD sågs under barnets första 12 mån. (34 % i LGG-gruppen, 39 % i placebogruppen; RR 0,88; 95 % CI 0,63-1,22). IgE-ass AD (18 % vs 19 %, RR 0,94; CI 95 % 0,53-1,68) 68 st fullföljde studien. Prevalensen AD var signifikant lägre i probiotikagruppen (18,2 % vs 40 %; p=0,048). Kumulativa incidensen under 12 mån likaså (36,4% vs 62,9 %; p=0,029). Incidensen av AD var densamma i probiotikagruppen (22 %) som i placebogruppen (25 %); OR 0,82; CI 95 % 0,44-1,52; p=0,53. Hög Medel hög Hög 18

19

20

21

22

23

24