Importance of Aortic Impedance for Altered Vascular-Ventricular Coupling in Heart Failure

Importance of Aortic Impedance for Altered Vascular-Ventricular Coupling in Heart Failure Anders Sahlén 1,2 MD PhD MRCP(UK); Mikael Norman 3 MD PhD; Aristomenis Manouras 1,2 MD PhD; Kambiz Shahgaldi 1,4 BSc PhD; Reidar Winter 1,4 MD PhD; Lars-Åke Brodin 4 MD PhD 1 Karolinska Institutet, Department of Cardiology, Karolinska University Hospital, 141 86 Stockholm 2 Karolinska Institutet, Department of Clinical Physiology, Karolinska University Hospital, 141 86 Stockholm 3 Karolinska Institutet, Department of Clinical Science, Intervention and Technology, Division of Paediatrics, Karolinska University Hospital, 141 86 Stockholm 4 Royal Institute of Technology, School of Technology and Health, Stockholm

Disposition: 1. Vad är - Kontraktilitet? - Afterload? - Ventrikulo-Arteriell Interaktion? 2. Systolisk hjärtsvikt - Störd ventrikulo-arteriell funktion - Betydelse av ökad arteriell resistens

Hjärtat är en pump! Preload Kontraktilitet Hjärtfrekvens Afterload

Vad är kontraktilitet? Hjärtats kontraktila förmåga utan effekter av hjärtfrekvens och load Braunwald Heart Disease! Gold Standard:! P Slut-systolisk! elastans! Non-invasiv estimering! - EF, SV, SBP, DBP, timing! Chen JACC 2001;38:2028-34! E LV V

Vad är afterload? Gold Standard:! Ratio mellan tryck och flöde i frekvensdomänen! Effektiv arteriell elastans:! ʻlumped indexʼ motsv global afterload! E A =! LVESP! SV! P E A V SV

E A är ett lumped index Karaktäristisk impedans! MAP! Total arteriell resistens =! CO! Z C = Ratio tryck-flöde! - Tryck: tonometri / SphygmoCor! - Flöde: pulsad Doppler i LVOT! SVR = Total arteriell resistens - Z C! SV! Compliance =! PP! Compliance! Aortic pressure! Aortic flow! Systemisk vaskulär resistens!

Ventrikulo-arteriell interaktion 1. A-V coupling bestämmer SV och LVEF! 2. Optimalt slagarbete utförs när E A /E LV = 0.5 1.0! Hayashida Circ Res 1992;71:481-9!

Metoder Patienter! Inklusion: Patienter som genomgått klinisk ekokardiografi med vs. utan nedsatt systolisk VK-funktion! Exklusion: Rytm annan än sinus, valvulär hjärtsjukdom! Metoder:! Ekokardiografi för VK-volymer och timing-intervall! E LV enligt Chen et al. JACC 2001;38:2028-34! E A = LVESP / SV! Z C = ratio mellan tryck och flöde i aortaroten! SVR = MAP / CO - Z C! Arteriell compliance = SV / PP!

Resultat Variable HF n = 7 Non-HF n = 15 Ålder, år 70 ± 11 54 ± 18 0.05 Kön, M/F 6/1 10/5 0.33 SBP, mmhg 120 (115 160) 133 (123 145) 0.59 DBP, mmhg 60 (45 65) 70 (67 85) 0.02 Krea, mm 84 ± 18 82 ± 23 0.84 Hb, g/l 120 (115 151) 143 (133 155) 0.12 Hjärtfrekvens, min -1 83 (63 105) 66 (57 81) 0.26 p

Resultat 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Hayashida Circ Res 1992;71:481-9! 0.0 Figur 1 Ventrikulo-arteriell interaktion.!

Figur 2 Ventrikulo-arteriell interaktion.! Resultat

Resultat Variable Tabell 2 Arteriell och ventrikulär funktion.! HF n = 7 Non-HF n = 15 Slut-systolisk VK-elastans, mmhg/ml 1.69 ± 1.00 2.33 ± 0.43 0.07 Effektiv arteriell elastans, mmhg/ml 2.10 (1.90 4.50) 1.65 (1.40 2.00) 0.03 - Systemisk vaskulär resistens, mmhg s / ml 1.2 (0.9 1.3) 1.4 (1.2 1.6) 0.23 - Karaktäristisk impedans, mmhg s / ml 0.38 (0.37 0.41) 0.21 (0.14 0.24) <0.01 - Compliance, ml/mmhg 0.69 (0.46 0.93) 1.30 (0.89 1.47) 0.07 E A / E LV 1.58 (1.54 2.25) 0.69 (0.66 0.84) <0.01 p Variable HF n = 7 Non-HF n = 15 LVEF, % 22 (17 39) 55 (50 65) 0.02 Slagvolym, ml 45 ± 20 65 ± 31 0.21 Cardiac output, L/min 3.5 ± 1.2 4.1 ± 2.1 0.35 Tabell 3 Pumpverksamhet m.m.! p

Resultat Variable HF n = 7 Non-HF n = 15 - Compliance, ml/mmhg 0.69 (0.46 0.93) 1.30 (0.89 1.47) 0.07 Variable HF n = 7 Non-HF n = 15 LVEF, % 22 (17 39) 55 (50 65) 0.02 Slagvolym, ml 45 ± 20 65 ± 31 0.21 Cardiac output, L/min 3.5 ± 1.2 4.1 ± 2.1 0.35 p p

Konklusion A. Patienter med systolisk hjärtsvikt har störd ventrikuloarteriell interaktion! B. Detta beror delvis på ökad karaktäristisk impedans! C. Framtida studier behöver karaktärisera dessa förändringar vad gäller patofysiologi och terapi!

Tack!

Afterload?! Afterload:! Opposition to flow at entrance to arterial tree! Periodiska oscillationer! Tryck och flöde = P(t) och Q(t)! Fourier-transformation P(ω), Q(ω)! Z k (ω) = P k (ω)! ; (k = 1,2, N)! Q k (ω)! O Rourke JACC 2007;50:1-13 f 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Parker Med Biol Eng Comput 2009;47:175-84

Sunagawa 1983 Arterio-ventrikulär coupling:! LV! Aortaklaff! Artärträd! LV och artärträd: två elastiska kammare!!- Elastans = stiffness!!- Elastans (mmhg/ml) = 1 / compliance (ml/mmhg)! Effektiv arteriell elastans: lumped index för afterload!

Syfte:! - Undersöka arteriell hemodynamik och arterio-ventrikulär coupling - Hos patienter med med risk för HFpEF p.g.a. hypertensiv hjärtsjukdom - I vila och under fysisk ansträngning

Metoder: 21 äldre kvinnor Långvarig hypertoni Ej: Njursvikt, kärlsjd, förmaksflimmer, klaffsjukdom, rökning, möjligt cykla Inga vaso-aktiva LM eller kaffe/te under minst 24h före us I vila och under lätt belastning (liggande cykling): - Ekokardiografi (LVEF; SV; EDV = SV / LVEF) - Centralt blodtryck och pulsvågform (tonometri: SphygmoCor) - NT-proBNP - Total resistans, Z C, SVR - Arteriell compliance som funktion av tryck Liu Am J Physiol 1986;251:H588-60

I tidsdomänen Karaktäristisk impedans:! Motstånd mot pulsatilt flöde!! Skillnaden mellan tryck och flöde i början av systole!! Dujardin Med Biol Eng Comput 1981;19:565-8! P 2 P 1!!Z C =! Q 2 Q 1! Tryck: carotis-tonometri eller SphygmoCor! Flöde: pulsad Doppler i LVOT!

SphygmoCor:

Non-invasiv estimering av E LV Chen et al 2001! Tids-beroende E LV! Grupp-medelvärden! - LVEF, SV! - SBP, DBP! - Pre-ejection interval! - Total systolic time! JACC 2001;38:2028-34!

Resultat:! Dikotomi utifrån SV-reserv vs. ingen SV-reserv:! Variable Total Res NoRes p Age, years 67 ± 9 68 ± 10 67 ± 7.2 0.27 Creat, µm 72 ± 18 69 ± 19 73 ± 21 0.83 Septum, mm 11 ± 1.7 10 ± 1.3 11 ± 2.1 0.26 Power, W 57 ± 20 59 ± 24 59 ± 16 0.97 Table 1 Basic characteristics of study population.!

Resultat:! Variable Total Res NoRes Exercise Group Inter SV, ml 59 (55 67) 59 (57 68) 59 (53 67) 0.001 0.19 0.001 71 (54 94) 79 (72 105) 57 (53 62) CO, L/min 4.7 ± 1.4 4.8 ± 1.0 4.8 ± 2.0 <0.001 0.07 0.002 10.4 ± 3.3 12.0 ± 3.0 8.4 ± 2.5 Table 2 Basic circulatory data! Variable Total Res NoRes Exerc Group Inter Brachial SBP, mmhg Central SBP, mmhg 162 ± 20 158 ± 19 167 ± 25 <0.001 0.19 0.70 193 ± 18 185 ± 14 202 ± 23 150 ± 19 143 ± 12 156 ± 27 <0.001 0.05 0.53 167 ± 18 156 ± 10 176 ± 23 Table 3 Arterial blood pressures!

Resultat:! Variable Total Res NoRes Exercise Group Inter LVEF, % 68 ± 13 72 ± 13 64 ± 11 0.11 0.02 0.15 73 ± 12 80 ± 8 65 ± 10 LVEDV, ml 95 ± 24 91 ± 26 100 ± 22 0.01 0.87 0.02 104 ± 27 106 ± 26 101 ± 29 LVESV, ml 36 ± 18 28 ± 16 46 ± 15 0.21 <0.01 0.28 32 ± 17 21 ± 11 46 ± 14 Table 4 Left ventricular function!

Resultat:! Variable Total Res NoRes Exerc Group Inter E LV, mmhg/ml 3.4 (2.8 4.1) 3.4 (2.5 4.0) 3.3 (3.0 4.2) 0.001 0.60 0.27 4.5 (4.0 5.2) 4.2 (3.9 4.3) 5.2 (4.8 6.0) V 0, ml -3.7 (-13.3-0.7) -11.6 (-33.7-4.0) -1.6 (-3.2 +5.8) 1.00 0.79 <0.01-6.0 (-22.0 +6.2) -21.9 (-22.7-6.7) +7.9 (-4.0 +11.4) E A, mmhg/ml 2.4 ± 0.6 2.3 ± 0.5 2.5 ± 0.8 0.38 0.09 0.001 2.5 ± 0.8 2.1 ± 0.5 3.0 ± 0.8 Table 5 Measures of vascular-ventricular coupling.!

Resultat:! Variable Total Res NoRes Exerc Group Inter SVR, mmhg s/ml 1.51 ± 0.45 1.36 ± 0.18 1.72 ± 0.63 <0.001 0.001 <0.001 0.73 ± 0.26 0.56 ± 0.14 0.97 ± 0.18 Z C, mmhg s/ml 0.08 ± 0.03 0.06 ± 0.02 0.10 ± 0.03 0.03 0.02 0.50 0.10 ± 0.05 0.08 ± 0.03 0.12 ± 0.06 Table 6 Arterial haemodynamics!

Resultat:! Compliance (ml/mmhg) 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Res Rest Interac/on p = 0.03 Res Exerc NoRes Rest Pressure (mmhg) NoRes Exerc 120 130 140 150 Figure 1 Compliance as function of pressure!

Konklusion: 1. Den arteriella cirkulationen hos patienter med hög risk för att utveckla hjärtsvikt kännetecknas av: a) Högt tryck särskilt i centrala artärer b) Ökade reflektioner c) Hög resistans d) Lågt flöde 2. Flödet bestäms av samspel mellan a) Artärernas funktion b) Kammarens fyllnadsförmåga 3. Differentiella effekter på arteriell eftergivlighet

p = 0.005 1.25 TnT+ baseline E A / E LV 1.00 0.75 TnT- peak 0.50 TnT- baseline TnT+ peak p = 0.006 v v 50 60 70 LVEF (%) v

Bakgrund - 1,8 miljoner människor i Sverige har högt blodtryck - Högt blodtryck är den enskilt viktigaste åtgärdbara riskfaktorn för kardiovaskulär sjukdom i världen - Högt blodtryck är den främsta riskfaktorn för hjärtsvikt - 10% av alla 70 års ålder har hjärtsvikt WHO, Socialstyrelsen

Typer av hjärtsvikt Systolisk hjärtsvikt = nedsatt pumpkraft - Andelen av hjärtats volym som kramas ut minskar: - Ejektions-fraktionen går ner - Orsakas ofta av hjärtinfarkt/er som förstör muskeln Diastolisk hjärtsvikt = bevarad pumpkraft - Andelen av hjärtats volym som kramas ut är oförändrad: - Ejektions-fraktionen är bevarad - Orsakas ofta av blodtryckssjukdom

Två typer av hjärtsvikt Höger kammare Vänster kammare Höger förmak Vänster förmak Svikt med sänkt pumpkraft Normalt hjärta Svikt med normal pumpkraft

Symptom vid hjärtsvikt Symptom kan bero på - Framåtsvikt : hjärtat levererar inte de blodvolymer kroppen behöver - Bakåtsvikt : blodet blir stående när inte hjärtat pumpar runt det Relativt ospecifika symptom - Andfåddhet - Jag orkar ingenting - Svullnad kring anklarna: ödem - Symptom kommer under ansträngning! För diagnos - Samtal & undersökning - Hjärt-ultraljud - Blodprover (hjärthormonet NT-proBNP)

Hjärtsvikt med bevarad kraft Hjärtsvikt Flertalet är lika patienter farligt har oavsett bevarad ejektions-fraktion! pumpkraft Andel Överlevnad med bevarad pumpkraft (%) Uppföljning, År år Svår Måttlig Lindrig

Hjärtsvikt med bevarad kraft Varför får man det? Hjärtsvikt med bevarad pumpkraft Kontroller - Bakåtsvikt? Zile NEJM 2004;350:1953-9

Hjärtsvikt med bevarad kraft eller framåtsvikt? Slagvolym Kontraktionskraft: elastans Wachter Eur Heart J 2009;30:3027-36 Störd fyllnad Normal fyllnad Sohn JASE 2007;20:171-6 U = R I

Kärlsystemets fysiologi Aortas eget motstånd Aorta: reservoar Perifera kärls motstånd Stela artärer ökar pulsvågshastigheten: - Puls går snabbt ner genom artärträdet, reflekteras i periferin - Återvänder före det att aorta-klaffen stängt - Reflektioner ökar därför motståndet mot kammarens arbete

Kärlsystemets fysiologi Aortas eget motstånd Motståndet mot kontinuerligt flöde är: - Perifer kärl-resistans Motståndet mot pulsatilt flöde är: - Aortas eget motstånd (Z c : karaktäristisk impedans) - Reflekterade vågor i artärträdet (wave intensity NA)

AHEAD: arteriell hemodynamik & diastolisk funktion Hypotes: - Patienter med hjärtsvikt med bevarad pumpkraft skiljer sig åt från patienter med okomplicerad blodtryckssjukdom: - Under fysisk ansträngning - I arteriell funktion - I samspelet mellan artärträd och kammare

AHEAD: arteriell hemodynamik & diastolisk funktion Metoder: - Patienter: - Kvinnor med högt pulstryck (>65 mmhg: stela artärer) - Rekryterade med hjälp av diagnos-koder (e.g. högt blodtryck, I11.0), från RiksSVIKT (nationellt hjärtsviktsregister) - I sinusrytm (ej förmaksflimmer) - Med förmåga att utföra fysiskt arbete - Ej diabetes eller kranskärlssjukdom

AHEAD: arteriell hemodynamik & diastolisk funktion Metoder: - Blodprover inkl NT-proBNP - Ultraljud av halskärl: wave intensity - Ultraljud av hjärtat - Rekonstruktion av centralt blodtryck - Liggande cykling: under belastning nytt ultraljud och BT

Centralt blodtryck och flöde Aortaklaffen stänger U = R I U R = I Aortas motstånd = Tryck Flöde

AHEAD: delresultat Demografi (17 kvinnor) Ålder, år Blodtryck (övertryck), mm Hg Blodtryck (undertryck), mm Hg Pulstryck, mm Hg Ekokardiografi LV ejection fraction, % E decelerations-tid (långsam fyllnad), ms e (vävnads-relaxation), cm/s Ultraljud på halspulsådern Elastisk modulus E p, kpa W 1, W/m 2 /s 2 W 2, W/m 2 /s 2 Negative area, mm Hg m s -2 66 ± 10 158 ± 16 85 ± 9 72 ± 15 61 ± 10 202 ± 56 6.5 ± 2.1 185 ± 71 10 ± 8 1.3 ± 1.7 76 ± 62

AHEAD: delresultat Predictors of longer E-deceleration time Univariable Multivariable Variable Negative area e QTc QRS T angle LV ejection fraction LV end-systolic elastance Heart rate Systolic blood pressure r 0.62 0.50 0.53 0.59 0.52 0.61 0.68 0.51 p 0.01 0.049 0.042 0.02 0.038 0.013 0.004 0.038 β 0.71 0.42 p <0.01 0.02 R 2 = 0.36 p<0.01 Abdula et al. Artery Society meeting 2010; Abstract

AHEAD: delresultat Demografi (21 kvinnor) Ålder, år Blodtryck (övertryck), mm Hg Blodtryck (undertryck), mm Hg Pulstryck, mm Hg Ekokardiografi LV ejection fraction, % E decelerations-tid (långsam fyllnad), ms e (vävnads-relaxation), cm/s Ultraljud på halspulsådern Elastisk modulus E p, kpa W 1, W/m 2 /s 2 W 2, W/m 2 /s 2 Negative area, mm Hg m s -2 66 ± 10 158 ± 16 85 ± 9 72 ± 15 61 ± 10 202 ± 56 6.5 ± 2.1 185 ± 71 10 ± 8 1.3 ± 1.7 76 ± 62