EXAMENSARBETE 2009:02 HV Farmakologisk påverkan på placenta och foster under missbruk av opioider och kokain Ann Olsson Helena Dierks Luleå tekniska universitet Hälsovetenskapliga utbildningar Receptarieprogrammet Institutionen för Hälsovetenskap Avdelningen för Medicinsk vetenskap 2009:02 HV - ISSN: 1404-5516 - ISRN: LTU-HV-EX--09/02--SE
Farmakologisk påverkan på placenta och foster under missbruk av opiater och kokain Pharmacology effects on the placenta and fetus during opiate and cocaine abuse Ann Olsson Helena Dierks Luleå Tekniska Universitet Receptarieprogrammet Handledare Staffan Andersson Avdelningen för Medicinsk vetenskap 2009-03-23 1
Innehåll Abstrakt... 3 Abstract... 4 Introduktion... 5 Bakgrund... 5 Placentans fysiologi... 6 Opioider... 6 Kokain... 7 Syfte... 7 Metod... 8 Litteratursökning... 8 Analys... 9 Resultat... 9 Opioiders påverkan på placenta... 9 Opioiders påverkan på foster samt neonatal påverkan... 10 Behandling under fosterstadiet... 10 Behandling av neonatala abstinenssymtom... 11 Kokains påverkan på placenta... 12 Kokains påverkan på foster samt neonatal påverkan... 12 Neonatal farmakologisk behandling... 13 Diskussion... 14 Metoddiskussion... 14 Resultatdiskussion... 14 Slutsats... 16 Tackord... 17 Referenser... 18 Bilaga...21 2
Abstrakt Placentan (livmoderkakan) är ett metaboliskt viktigt organ och under opiat och kokain missbruk påverkas placentan negativt och det påverkar fostrets normala utveckling. Syftet med denna litteraturstudie var att ta reda på hur placenta och foster påverkades av opiater och kokain samt om det fanns någon specifik behandling för foster och barn före respektive efter förlossningen. Nio vetenskapliga artiklar granskades och analyserades enligt SBU:s analysmodell. Resultaten visade att acetylkolinfrisättningen och den viktiga aminosyratransporten till fostrets blodomlopp hämmades vid opiat och kokain missbruk. Detta resulterar i tillväxthämning hos fostret som ger lägre födelsevikt, mindre huvudomfång, kortare barn samt att de föds med neonatal abstinens symtom (NAS) i varierande styrka. Dessa symtom visar sig som irritabelt abnormt skrik, skakningar, diarré, högt blodtryck, svåra att väcka och många andra biverkningar. Behandling av missbrukande kvinnor i ett tidigt skede av graviditeten visar på minskat NAS hos de nyfödda barnen. Den farmakologiska behandlingen av opiatexponerade barn är orala morfindroppar som trappas ut efter ett visst schema. Kokainexponerad nyfödda barn behandlas med diazepam som är en benzodiazepin om det visar sig att barnet är oroligt, annars finns ingen speciell farmakologisk behandling för dessa barn. Nyckelord: Morphine, Cocaine, Placenta, Intrauterine, Fetus, Treatment, Infant. 3
Abstract Placenta is a metabolically important organ and during opiate and cocaine abuse the placenta affects negative and adversely affects normal foetal development. The purpose of this literature review was to find out how the placenta and foetus were affected by opiates and cocaine, and if there was any specific treatment for foetuses and children before and after birth. Nine scientific papers were reviewed and analyzed according to SBU's analysis. The results showed that acetylcholine release and the important amino acid transport to the foetal circulation were impeded in opiate and cocaine abuse. This results in growth inhibition of the foetus which gives a lower birth weight, small head size, short children and that they are born with neonatal abstinence symptoms (NAS) of varying strength. These symptoms are irritable abnormal cry, tremors, diarrhea, high blood pressure, difficulties to arouse, and many other side effects. Treatment of women with abuse in the early stages of pregnancy show decreased NAS of newborns. The pharmacological treatment of the opiate exposed children is oral morphine drops which are successively reduced and put out after a certain pattern. Cocaineexposed newborn infants are treated with diazepam, which is a benzodiazepine, if it turns out that the child is disturbed. Otherwise there is no specific pharmacological treatment for these children. Keyword: Morphine, Cocaine, Placenta, Intrauterine, Fetus, Treatment, Infant. 4
Introduktion Bakgrund Placentan (moderkakan) är känd som livets träd. Placentan är ett organ som har många unika funktioner och den fungerar som en barriär mellan modern och fostret. De multipla funktionerna i placenta gör den till ett metabolt mycket aktivt organ (Hagberg, Marsal, Westgren, 2008). Det debatteras med jämna mellanrum om den gravida kvinnan och vad som kan vara skadligt för fostret. Idag vet man att de flesta droger passerar placenta barriären. Det kan ske genom diffusion, aktiv transport och mekaniska skador i barriären. Detta kan på olika sätt påverka fosterutvecklingen ogynnsamt (Brody, 1993). Förr i tiden så var missbruk under graviditet inte så vanligt men idag ser det annorlunda ut. Enligt Westström, Åberg, Anderberg, Andersson (2005) missbrukade 40 000 kvinnor narkotika, varav två tredjedelar använde centralstimulerande medel och en tredjedel använde opiater. Sverige har inga exakta siffror på hur många gravida kvinnor som missbrukar tung narkotika under sin graviditet, enligt Hagberg et al. (2008) så finns det drygt 2000 kvinnor som använder tung narkotika i barnafödande ålder i Sverige. Centralstimulerande medel och opiater påverkar placentan och dess funktioner som i sin tur leder till att fostret påverkas negativt. De nyfödda barnen föds små, de har problem med skakningar (tremor), abstinens och många andra biverkningar. Av intresse är därför att kartlägga vad som påverkas i placenta vid missbruk av droger och om barnet kan få någon behandling för sina biverkningar. 5
Placentans fysiologi Placentans struktur är trädliknande. Den består av rikt förgrenade korionvilli (korionplattans vävnad), det intervillösa rummet och deciduan (bilaga 1). Villusträden som mynnar ut från korionplattan där fosterhinnorna fäster innehåller stödjevävnad med blodkärl samt cyto- och syncytiotrofoblastceller. Från fostrets sida tillförs blod med lågt syrgas- och näringsinnehåll via umbilikalärtärerna som delar sig och bildar av de finaste grenarna ett kappilärnät i toppen av villusträdet. Korionvilli omspolas av moderns blod och därigenom sker syresättning och tillförsel av nya näringsämnen till blodet igen som återtransporteras till fostercirkulationen via placentavener. Från den maternella sidan går spiralartärer till det intervillösa rummet med syresattblod, återförseln till det maternella systemvenerna sker via vener från intervillösa rummet. Detta system är helt unikt då det saknas kapillärer (Brody 1993; Hagberg at al., 2008). Opioider Morfin tillhör gruppen opioider som utvinns ur opiumvallmon. Det används som smärtlindrande och ångestdämpande läkemedel inom sjukvården. Morfinets mest negativa biverkningar är andningsdepressioner, trötthet, illamående, klåda, förstoppning och kräkning. Morfin utvecklar tolerans vilket gör att högre doser av substansen krävs för att få effekt. Detta kan leda till ett beroende av morfinet. Morfin påverkar opioidreceptorerna det finns tre receptorer, µ receptorer förmedlar i första hand smärtlindring på en nivå ovanför ryggmärgen det vill säga förlängda märgen, hjärnstammen, storhjärnan eller lillhjärnan. δ receptorerna ger smärtlindring på spinalnivå. Κ receptorerna förmedlar perifer smärtlindring. Biverkningar som andningsdepression, eufori, beroendeutveckling, dysfori är vanligt förekommande när dessa tre receptorer påverkas av opioider (Rang, Dale, Ritter, Moore, 2003). Ur morfin framställs heroin genom en kemisk process. Den har en kraftigare vanebildande effekt då den är tre gånger starkare än morfinet. Det blir en snabb tolerans och efter en kort tids användning uppträder abstinenssymtom. Vanlig tillförsel är via injektioner det förekommer även sniffning och rökning (Simonsen & Aarbakke, 2006a). 6
Metadon används som behandlingsalternativ av missbrukande blivande mödrar, då främst heroinberoende. Metadon har likvärdig effekt som morfin, dock inte lika bra sedativ effekt som morfinet. Metadon är beroendeframkallande och missbrukaren kan undgå abstinens och rus med hjälp av lämpliga doser. Vid behandling intas metadon peroralt (Simonsen & Aarbakke, 2006b). Buprenorfin har morfin liknande egenskaper och tillhör gruppen syntetiska opioider som i huvudsak används för smärtlindring postoperativt. Buprenorfin är en partiell agonist vilket gör att det inte ger bättre effekt vid högre dosering. Buprenorfin kan inte ges med rena agonister då deras analgetiska effekt reduceras (Simonsen & Aarbakke, 2006b). Kokain Kokain framställs ur den Sydamerikanska kokabuskens blad och är en centralstimulerande alkaloid. År 1860 började kokain renframställas och användes då inom medicin som lokalbedövningsmedel. Idag används inte kokain inom medicinska området utan är narkotikaklassat. Det upptäcktes runt sekelskiftet att kokainet kunde leda till missbruk samt orsaka plötsliga dödsfall. Kokainhydroklorid är ett vitt pulver som intas intranasalt via inandning genom ett rör. Rent kokain röks och då är det ångorna som inandas. Ruset av kokain ger ökad vakenhet, förhöjd självkänsla ökad sexualitet, snabba associationer och tankeflykt. Vid användandet av kokain påverkas det autonoma nervsystemet som ger pulsstegring och förhöjt blodtryck, rytmrubbningar i hjärtat samt vidgade pupiller. Kokain är en mycket beroendeframkallande drog (Nationalencyklopedin, 2009). Syfte Syftet med denna studie är att kartlägga hur opioider och kokain påverkar placenta och foster samt om det finns någon specifik behandling för foster och barn före respektive efter förlossningen. 7
Metod Litteratursökning De informationskällor som har använts för insamlande av material till litteraturstudien är databaser och boklitteratur. Boklitteratur hittades via osystematisk informationssökning på Karolinska institutets Universitetsbibliotek i Solna, via fjärrlån från Luleå Tekniska Universitetsbibliotek samt via kontakt per telefon med familjesociala mottagningen på Huddinge sjukhus. Databaser som användes var PubMed, CINAHL, SweMed+, Swedish MeSH, TOXLINE, LIBRIS och Google Scholar. Dessa databaser har valts utifrån farmakologiskt och medicinskt syfte för att besvara frågeställningarna för litteraturstudien. Boklitteraturen valdes för att kunna beskriva introduktionsavsnittet av vår litteraturstudie, samt ge en förståelse för resultatet av denna undersökning. Primära sökord som användes under sökprocessen var Morphine, cocaine, placenta, intrauterine, fetus, treatment, infant. Alla sökorden översattes från Svenska till Engelska med hjälp av databasen Swedish MeSH. Referenslistor och relaterade artiklar användes för att få uppslag till ytterligare nya artiklar och litteratur av värde. Detta resulterade i de sekundära sökorden, human, pregnancy, opioid, dependence, metabolism, neonatal. Sökorden kombinerades med varandra för att sökningen skulle bli så exakt som möjligt och svara mot syftena i vår frågeställning. Det visade sig att vissa sökord passade bättre ihop än andra. Inklusionskriterierna var: Artiklarna skulle vara på Svenska eller Engelska. De skulle innehålla abstract och/ eller resultat del. De fick inte vara för gamla och skulle innehålla allmän information som motsvarade syftet med litteraturstudien. Studier gjorda på mänsklig placenta Exklusionskriterie var att studier gjorda enbart på djur valdes bort. Artiklarna fick inte vara äldre än från år 1990. 8
Analys Efter granskningen av artiklarna valdes nio vetenskapliga artiklar ut för vidare analys. Elektronisk boklitteratur på engelska och vanlig boklitteratur översattes för att ge läsarna en förståelse för den anatomiska och farmakologiska bakgrunden som behövs för att förstå resultatet av studien. Evidensbedömning utgående från statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), kunskapscentrum för hälso och sjukvård, har använts vid analys av artiklarna. Detta innebar att artiklarna delades in i tre grupper för att bedöma evidensstyrkan (starkt-1, måttligt-2, begränsat vetenskapligt underlag-3) Detta system är under utveckling hos SBU. Man utgår från ett internationellt system, GRADE som graderas hög, medel, låg eller mycket låg som prövas för att det är viktigt med en internationell jämförbarhet inom medicinsk utvärdering. Resultat De databaser som hade flest relevanta artiklar för denna litteraturstudie var PubMed, därefter kommer CHINAL, Google Scholar och TOXLINE. Adekvata fakta hämtades ur olika boklitteraturer. Opioiders påverkan på placenta Transmittorsubstansen acetylkolin (Ach) är en viktig neurotransmittor i det autonoma nervsystemet för aktiveringen av hjärnbarken såsom uppmärksamhet, inlärning och minne. Placenta är inte försedd med nervändar men den har normalt hög koncentration av acetylkolin enligt Sastry (1991, 1995). Sastry menar att acetylkolin spelar en stor roll i regleringen av näringstransporten genom placentan. Speciellt gäller detta under andra trimestern då den når högsta nivån mellan vecka tjugoett till vecka tjugofyra under vilken period fostret ökar sin vikt tio faldigt (Hagberg et al., 2008). Acetylkolin finns fördelat mellan mikrovillimembranet (MVM), basala plasmamembranet och korionplattan (Sastry, 1995)(se bilaga 1). I villusvävnaden finns kappareceptorer som binder till opioider. Opioider är en agonist till kappa receptorerna, som binder in och hämmar frisättningen av acetylkolin (Rang et al., 2003). Frisläppningen av acetylkolin aktiveras av kolinerga receptorer. Kalcium (Ca 2+ ) tillförseln är viktig för att aminosyratransporten ska kunna genomföras, koncentrationen av kalcium (Ca 2+ ) är lägre i syncytiotrofoblastceller än extracellulärt vilket är ett normalt tillstånd för att övergången ska fungera. Kalcium(Ca 2+ ) går över mikrovillimembranet genom kalcium kanaler (Hagberg et al, 2008). I 9
syncytiotrofoblasterna metaboliseras aminosyrorna till att producera nya aminosyror. Dessa binder till speciella transportproteiner som förs genom det basala membranet och vidare till det fetala blodomloppet (Cleal & Lewis, 2008). Sastry (1991) indikerar att gravida opioidberoende kvinnors aminosyraupptag i trofoblasten blir hämmat av att acetylkolinfrisättningen inte fungerar normalt. Sastry (1991) menar också att tillväxthämning på fostret i livmodern av opioidmissbrukande kvinnor delvis kan förklaras av att aminosyra transporten hämmas i placentan. Opioiders påverkan på foster samt neonatal påverkan I en studie av neonatologen Lall (2008) framgick det att tillväxthämning i livmodern resulterar i lägre födelsevikt och minskat huvudomfång hos de nyfödda vid opiat användning under graviditet. Det visade sig att mellan 55-94 % av opiat exponerade foster i livmodern fick neonatal abstinens syndrom (NAS) som visar sig iform av irritabelt abnormt skrik, skakningar, diarré, kräkningar, ökad muskeltonus, uppfödningsvårigheter, intensivt sugbeteende, tachyapnè. Det har påvisats att nervcellerna ökar när de exponeras av opiater en följd av det blir en understimulering i hjärnan av alfa-2-adrenerga receptorer och att detta visar sig som NAS. I artikeln framkommer även att barn som varit exponerade för opiater under tiden i livmodern ökar risken att dö i plötslig spädbarnsdöd vilket tros bero på en störd andningskontroll (Sarman, 2000). Intag av morfin under tidig graviditet kan ge missbildningar. Enligt Janusinfo (2009) så hade sex barn av hundrafyrtiofyra som varit utsatta för morfin under tiden i livmodern fått missbildningar. Behandling under fosterstadiet Det innebär bättre förutsättning för barnet och den opioidmissbrukande mamman om hon kan få behandling för sitt missbruk under graviditeten (Pritham, Troese & Stetson, 2007). I samma artikel angående metadon och buprenorfin anges att målet för behandling av opiatberoende under graviditet är att reducera och aktivt förebygga NAS hos det nyfödda barnet (Pritham et al., 2007). 10
Genom att behandla gravida missbrukande kvinnor har det visat en signifikant reducering av förtidsbörd, låg födelsevikt och plötslig spädbarnsdöd (Lacroix, Berrebi, Chaumerliac, Lapeyre-Mestre, Montastruc & Damase-Michel, 2004). Metadon administreras oralt och är en långtidsverkande opioid, det ger ett långsammare upptag än heroin som oftast injiceras. Det blir en konstant plasmanivå av metadonet i kroppen genom kombinationen av det långsamma upptaget och lång halveringstid, det blir en mindre och mildare effekt av opioid abstinensen om kvinnan trappar ned dosen sakta. Enligt Pritham et al.(2007) bör dosen av metadon trappas ned annars får den nyfödda svårare och förlängd abstinens än nyfödda med heroin missbrukande mödrar. Nedtrappning och utsättning av metadonet före trettioandra graviditetsveckan rekommenderas enligt Sarman (2000). De barn som föds av metadon behandlade kvinnor kan ha mellan 50-90 % NAS efter födseln då halten av opiater minskar i blodet (Hagberg et al., 2008) Buprenorfin är ett annat läkemedel att inleda behandling under opioid missbruk, eller att ge till metadon stabila gravida kvinnor. Barn födda av buprenorfinbehandlade kvinnor visar en kortare NAS- period än de som använt metadon och heroin under graviditeten. Detta skulle kunna bero på receptoraffiniteten, troliga skillnader i den fetala kopplingen, uttrycket av opioidreceptorer i centrala nervsystemet (Pritham et al., 2007). Enligt Hagberg et al.(2008) så uppvisar 15-40 procent NAS efter födseln utav mödrar som behandlats med buprenorfin. Behandling av neonatala abstinenssymtom Finnegans NAS skala är ett bedömningsprotokoll som är uppbyggt på ett poängsystem innehållande sjutton kategorier. Det möjliggör en gradering av symtomen och individuell styrning av behandlingen. Om poängen överskrider åtta då tre på varandra symtomgrupper räknas ihop, så föreslås farmakologisk behandling (Sarman, figur 2, 2000). Den farmakologiska behandlingen av NAS är orala morfindroppar. Den initiala startdosen är 40 mikrogram per kilo var fjärde timme och dosen ökas tills symtomen är under kontroll. Efter en stabil period mellan 24-48 timmar kommer nedtrappning ske tills dosen är nere på 40 mikrogram per kilo och dag (Lall, 2008; Serane & Kurian, 2008). 11
Kokains påverkan på placenta Genom sin låga molekylvikt och höga fettlöslighet så passerar kokainet snabbt genom diffusion över till placentan (Askin& Diehl-Jones, 2001) Kokain fungerar som en kalcium (Ca 2+ ) antagonist, hämmar acetylkolinfrisättningen i placenta villis genom att inströmningen av kalcium( Ca 2+ ) blockeras in till syncytiotrofoblasten. Sastry (1991) menar att det i sin tur påverkar upptaget av aminosyror i placenta negativt och följaktligen transporten över basala membranet till det fetala blodomloppet. I sin bok Placental toxocology menar Sastry(1995) att man dock inte är säker på vart kokainet binder in och hur det påverkar hämning av acetylkolinfrisättningen och inströmningen av kalcium (Ca2 + ) i syncytiotrofoblastcellerna. Enligt Roe, Little, Bawdon, Gilstrap (1990)så skyddar antagligen placentan delvis fostret genom att placentan metaboliserar kokainet till mindre aktiva metaboliter. Kokains påverkan på foster samt neonatal påverkan Ett stort antal undersökningar bekräftar att kokain användande under graviditet leder till ökad risk för spontan abort, placenta avlossning, förtidig födsel, låg födelsevikt och förvärkar tidigt under graviditeten och detta beror på att kokainet orsakar kärlsammandragning och ger ökat blodtryck (Lee, Inch, Finnigan, 2000). I en bok redovisas två olika aspekter på tillväxthämning under kokain missbruk. Det första är att noradrenalin upptaget som hämmas i centrala nervsystemet på modern vilket ger minskad hungerkänsla och energiproduktion. Andra aspekten är minskat blodflöde mellan livmoder och placenta vilket hämmar näringstillförseln över placentan (Sastry, 1995). I en stor prospektive, randomiserad studie av Bauer et al.(2005) visar resultatet att de nyfödda barnen som utsatts för kokain under graviditeten föddes 1,2 veckor för tidigt, vägde 536 gram mindre, var 2,6 centimeter kortare, hade ett huvudomfång 1,5 centimeter kortare än de icke exponerade nyfödda. Det har visat sig att minskningen av huvudomfånget kan bero på att effekten av kokainet ger missbildning eller en sjuklig vävnadsförändring på den växande foster hjärnan. Det har visat sig speciellt under den tredje och fjärde graviditetsmånaden det är så många som 27 % av kokainexponerade nyfödda som föds med minskat huvudomfång (Sastry, 1995). 12
I studien av Bauer et al.(2005) så menar de att symtomen från centrala och autonoma nervsystemet kan vara de äkta kokain effekterna. De visar sig som högt blodtryck, skakningar, högt onormalt skrik, svåra att väcka till liv, irritabilitet, djupa suckar, överaktiva. Neonatal farmakologisk behandling Nyfödda barn som föds utav kokain missbrukande mödrar bedöms enligt Finnegan skalan för att kunna konstatera hur svåra NAS problem den nyföda har. Vid höga poäng på Finnegan skalan behandlas de farmakologiskt med benzodiazepinen diazepam, vilket ger en lugnande effekt på NAS (Deschmann. E, personlig kommunikation, 5 mars, 2009). 13
Diskussion Metoddiskussion I vår litteraturstudie så var målet att det skulle finnas tillräckligt med vetenskapliga artiklar som skulle fylla behovet av information utifrån vårt syfte med studien. Det visade sig att vi var tvungna att använda en hel del boklitteratur, personlig kommunikation iform av telefonsamtal, besök på Karolinska institutets universitets bibliotek i Solna samt olika myndigheters internetsidor. Det visade sig att systematiska och osystematiska sökningar som är två arbetsmetoder passade oss bra. Vi fick göra många sökningar i olika databaser och använda våra sökord i många olika kombinationer för att få fram relevanta artiklar, detta resulterade i att vi hade svårt att göra tabeller över sökorden och resultaten, det skulle ta för lång tid och inte vara helt korrekt för att göra om sökningen igen. För att få fram så ny information som möjligt inom detta område valde vi att sätta en nedre tidsgräns för publikations år på de artiklar vi sökte efter till år 1990. Flertalet av artiklarna innehöll studier enbart på djurs placenta som vi valde bort, vi var enbart ute efter studier på mänsklig placenta. Artiklarnas kvalitet var av olika slag många var litteraturstudier men vi hittade dock en bra evidensbaserade prospektiv randomiserad artikel. En svårighet för oss har varit att vi i stort sett bara funnit artiklar på engelska och vi har svenska som modersmål. Detta resulterade i att vi fick översätta många texter och detta kan ha lett till feltolkningar i översättningen. Vi har använt oss av engelskt- svenskt ordlexikon på internet och en C-pen (översättningspenna). Efter databassökningen och gransknigen av artiklarna och boklitteraturen ansåg vi att det fanns tillräckligt med underlag för att påbörja skrivandet. Resultatdiskussion Syftet med vår litteraturstudie var att kartlägga hur opiater och kokain påverkar placenta och foster och om eventuell behandling före och efter födsel. Det fanns inte så många stora studier gjorda på foster och barn som varit utsatta enbart opiater eller kokain. I de flesta studierna så framkom det att det är vanligt med blandmissbruk som tobak och alkohol vilket 14
försvårar att göra trovärdiga studier eftersom tobak och alkohol också har en negativ påverkan på placenta och foster (Lacroix et al., 2004; Askin et al., 2001). Vårt resultat visade dock tydligt vad som påverkades i placenta och hur foster och barn påverkades utav opiater och kokain, detta ska vi diskutera i fem kategorier nedan. Den första kategorin är acetylkolinfrisättningen (Ach) och aminosyratransporten som båda hämmas vid opioid och kokain användande under graviditeten. Det vi kan utläsa av detta är att det är en kedjereaktion när acetylkolinfrisättningen hämmas genom att opioiderna binder till placentans kappareceptorer detta i sin tur leder till att kalcium kanalerna blockeras som leder till försämrad aminosyratransport till fostrets blodomlopp. Kokainet påverkar placenta på samma vis som opiater dock menar Sastry (1995) att man inte helt är säker på vart kokainet binder in men att det påverkar hämningen av Ach och aminosyratransporten. Tillväxthämning av foster är den andra kategorin vilket klart och tydligt visas i samtliga studier att fostret påverkas negativt utav opioid och kokain användning under graviditeten. Dessa barn får framförallt lägre födelsevikt ett mindre huvudomfång och de är iregel kortare när de föds. En annan aspekt på tillväxthämningen kan vara minskad blodgenomströmning till placenta och att de blivande mödrarna får en minskad aptit eftersom det påverkar noradrenalin upptaget genom hämning i centrala nervsystemet (Sastry, 1995). Detta anser vi är en starkt bidragande orsak till tillväxthämningen av foster då de inte får tillräckligt med näring och inte kan utvecklas ordentligt. Den tredje kategorin är behandling under fosterstadiet. Detta gäller framförallt mödrar som missbrukat opiater. Enligt Pritham et al.(2007) så har det visat sig att mödrar som får behandling under graviditet reducerar och förebygger NAS hos det nyfödda barnet. Metadon har alltid varit förstahandsval vid behandling av dessa kvinnor men idag visar det sig att buprenorfin behandlade kvinnors barn visar en kortare NAS period än de som använt metadon vilket vi tycker är positivt för det ofödda barnet. Under tiden vi sökte och läste artiklar så förstod vi att det finns pågående forskning om huruvida buprenorfinet påverkar den gravida kvinnan, foster och sedermera det nyfödda barnet. Vad vi förstår så finns det både positiva och negativa egenskaper vid användning av buprenorfin under och efter graviditet. Inga välgjorda kontrollerade studier har kunnat visa att det finns läkemedel som är effektiva vid beroende av kokain (SBU publikation; volym1, 2001). 15
Neonatal abstinens syndrom (NAS) är den fjärde kategorin. NAS visar sig framförallt iform av irritabelt abnormt skrik, skakningar, diarré och många andra negativa biverkningar till följd av moderns opiat missbruk. Sarman (2000) påvisar i sin artikel att foster exponerade av opiater får NAS för att det blir en understimulering av alfa-2-adrenerga receptorer när nervcellerna i hjärnan ökar. Vi kan se skillnader och likheter på NAS orsakade av opiater och NAS orsakat utav kokainmissbruk. Det som skiljer dem åt är att de kokain exponerade nyfödda får högt blodtryck, och är svåra att väcka till liv. Detta har vi inte sett hos opiat exponerade barn. Dessa får gastrointestinala symtom som diarré vilket inte har visat sig på kokain exponerade nyfödda, annars är symtomen liknande. Under studiens gång har vi lärt oss att opiater ger en höggradig abstinens medan kokain är låggradig och härstammar från centrala och autonoma nervsystemet. Farmakologisk behandling har visat sig nödvändig för dessa nyfödda barn. För barn exponerade av opiater i livmodern och som har poäng över åtta på Finnegan skalan så behandlas de med perorala morfindroppar. Barnen som har varit utsatta för kokain under fosterstadiet behandlas med benzodiazepinen diazepam om de är oroliga, det är ett lugnande läkemedel. Även dessa barn bedöms efter Finnegan skalan. Detta var vår femte kategori. Slutsats För att fostret ska växa och utvecklas normalt är det beroende av att acetylkolinfrisättningen och aminosyratransporten i placentan fungerar. Detta sker i mikrovillimembranet, basalamembranet och syncytiotrofoblasterna. En hämning av denna process leder till tillväxthämning av fostret och de föds med neonatal abstinens symtom (NAS). Data baserad från artiklar i denna studie visar att mödrar som är villiga att gå med på substitutionsbehandling under graviditeten minskar risken för NAS hos barnen efter födseln. Vården för dessa mödrar och barn bör ske i samverkan med barnmorska, förlossningsläkare och barnläkare som har specialist kunskap inom detta område. De nyfödda barn som ändå föds med NAS orsakade av opiater och kokain behandlas farmakologiskt med orala morfindroppar och diazepam (benzodiazepin). 16
Tackord Vi vill rikta ett stort tack till vår handledare överläkare, docent Staffan Andersson instutitionen för hälsovetenskap på Luleå Tekniska Universitet. Jeanette Engqvist, illustratör på Tusch Grafisk Form för att vi fick använda din fina bild av placenta. Neonatolog och ST-läkare Emöke Deschmann på Huddinge sjukhus för din hjälp vid utredandet av farmakologisk behandling av kokainexponerade nyfödda. 17
Referenser 1. Askin, D.F., Diehl-Jones, B. (2001, mars). Cocaine:effects of in utreo exposure on fetus and neonate. Journal of Perinatal & Neonatal Nursing; 14 (4), 83-102. Hämtad mars 3, 2009 från http://web.ebscohost.com.proxy.lib.ltu.se/ehost/pdf?vid=3&hid=51&sid=1d928d1c- 498c-42b8-b979-8b136532af85%40sessionmgr8 2. Backman, J. (2008). Rapporter och uppsatser (2:a uppl.) Lund: Studentlitteratur. 3. Bauer, C. R., Langer, J. C., Shankaran, S., Bada, H. S., Lester, B., Wright, L. L., Krause- Steinrauf, H., Smeriglio, V. L., Finnegan, L. P., Maza, P. L., Verter, J.(2005, september) Acute neonatal effects of cocaine exposure during pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med; 159, 824-34. Hämtad mars 3, 2009 från http://archpedi.amaassn.org/cgi/reprint/159/9/824 4. Brody, S. (1993) Obstetrik och gynekologi (9:e uppl.). Stockholm: Almqvist och Wiksell. 5. Cleal, J. K., Lewis, R. M. (2008). The mechanism and regulation of placental amino acid transport to the human foetus. /Electronic version/. Journal of Neuroendocrinology, 20, 419-26. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01662. Hämtad februari 2, 2009 från http://www3.interscience.wiley.com/cgibin/fulltext/119409825/pdfstart 6. Deschmann, E. Specialistläkare på Neonatalavdelningen på Karolinska Univeristetssjukhuset / Huddinge sjukhus. Personlig kommunikation mars 5, 2009. 7. Hagberg, H., Marsál, K., Westgren, M.(2008). Obstetrik. Lund: Studentlitteratur. 8. Janusinfo.(2007, december). Hämtad februari 18, 2009 från http://www.janusinfo.se/imcms/servlet/getdoc?meta_id=7169 18
9. Lacorix, A., Berrebi, C., Chaumerliac, M., Lapeyre-Mestre, J. L., Montastruc & Damase-Michel, C. (2004). Buprenorphine in pregnant opioid-dependent woman: first results of a prospective study. /Electronic version/. Society for the Study of Addiction, 99(2), 209-14. doi:10.1046/j.1360-0443.2003.00600. http://www3.interscience.wiley.com.proxy.lib.ltu.se/cgibin/fulltext/118795764/pdfstart 10. Lall, A. (2008, april). Neonatal abstinence syndrome. British Journal of Midwifery; 16 (4): 220-3. Hämtad mars 10, 2009 från http://web.ebscohost.com.proxy.lib.ltu.se/ehost/detail?vid=5&hid=22&sid=9b0e4aa9- dcd5-442c-9a03-36755362739f%40sessionmgr2&bdata=jnnpdgu9zwhvc3qtbgl2zq%3d%3d#db=c 8h&AN=2009900066 11. Lee, A. S., Inch, S., Finnigan, D. (2000). Therapeutics in pregnancy and lactation. Oxford:Radcliffe Medical Press 12. Nationalencyklopedin. Kokain. (n.d) Hämtad mars 2, 2009. från http://www.ne.se.proxy.lib.ltu.se/l%c3%a5ng/kokain 13. Nationalencyklopedin.Morfin. (n.d). Hämtad mars 2, 2009 från http://www.ne.se.proxy.lib.ltu.se/l%c3%a5ng/morfin 14. Pritham, U., Troese, M., Stetson, A. (2007). Methadon and Buprenorphine. Treatment during pregnancy. What are the effects on infants? Hämtad februari 12, 2009 från http://www3.interscience.wiley.com.proxy.lib.ltu.se/cgibin/fulltext/120718837/pdfstart 15. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Moore, P. K. (2003). Pharmacology (5:e uppl.). London: Churchill Livingstone 16. Roe, D. A., Little, B. B., Bawdon, R. E., Gilstrap, L. C. (1990, september). Metabolism of cocaine by human placentas: Implications for fetal exposure. American Journal of Obstetrics and Gynecology; 163 (3), 715-8 17. Sarman, I. (2000). Metadonbehandling under graviditet och dess effekter på barnet. Läkartidningen; 97 (18).2182-90 Hämtad januari 22, 2009 från http://ltarkiv.lakartidningen.se.proxy.lib.ltu.se/ 19
18. Sastry, B. V. (1991) Placental Toxicology: Tobacco smoke, abused drugs, multiple chemical interactions and placental function. Tillgänglig februari 6, 2009 från http://www.publish.csiro.au/?act=view_file&file_id=rd9910355.pdf 19. Sastry B. V. (1995). Placental Toxicology. Cocaine addiction, placental function and fetal growth. Tillgänglig februari 11, 2009 http://books.google.com/books?hl=sv&lr=&id=9okidjxdg- UC&oi=fnd&pg=PA107&dq=ahmed+MS+villi+human+opioid&ots=TRiRrFkZgj&si g=bd6rypg5n6e7yh7nujh7fu6nu3w#ppa116,m1 20. Serane, V. T., Kurian, O. (2008, september). Neonatal abstinence syndrome. Indian Journal of Pedriatrics; 75. 911-4. Hämtad februari,12, 2009. http://www.springerlink.com.proxy.lib.ltu.se/content/x65041gt538t7352/fulltext.pdf 21. Simonsen, T., Aarbakke, J., Hasselström, J. (2004a). Illustrerad farmakologi 1. Stockholm: Natur och kultur 22. Simonsen, T., Aarbakke, J., Hasselström, J. (2004b). Illustrerad farmakologi 2. Stockholm: Natur och kultur 23. Statens beredning för medicinsk utvärdering - SBU. (n.d). Hämtad februari 16, 2009 från http://www.sbu.se/sv/evidensbaserad-vard/om-sbusmetodergranskning/grade1-/ 24. Evidensbaserad kunskapsammanställning (2001): Behandling av alkohol- och narkotikaproblem, 1, 28. (Behandling vid kokainmissbruk) Hämtad mars, 24, 2009 från http://www.sbu.se/upload/publikationer/content0/1/alkohol_2001/sammanf.pdf 25. Westström, L., Åberg, A., Anderberg, E., Andersson, U-B. (2005). Obstetrik och gynekologi (3:e uppl.). Lund: Studentlitteratur. 20
Bilaga 1. 9 8 7 6 12 11 10 3 5 4 1 2 Placentans uppbyggnad. Rutan till höger är en förstoring av den lilla rutan i mitten av bilden. 1. Syncytiotrofoblast 7.Decidua 2. Mikrovillimembran 8. Intervillöst rum med maternelllt blod 3. Basalt plasmamembran 9. Villusträdet 4. Vener 10. Korionplattan 5. Spiralartärer 11. Umbilikalven 6. Myometrium 12. Umbilikalartär Illustratör: Jeanette Engqvist 21
22