Handläggning av solida, benigna levertumörer i icke-cirrotisk lever Sammankallande: Per Stål. Referensgrupp: Antti Oksanen, Cecilia Strömberg, Bengt Isaksson, Elisabet Axelsson, Olof Danielsson. Bakgrund Fokala, solida lesioner i levern upptäcks ofta accidentellt vid radiologisk bukundersökning på annan indikation. Lesionerna kan vara hyper- eller hypovaskulära. De vanligaste hypervaskulära benigna tumörerna är hemangiom (prevalens upp till 20 %), fokal nodulär hyperplasi, (FNH, prevalens 2,5-8 %) samt hepatocellulära adenom (incidens från 0,1/100 000 hos kvinnor som inte använder p-piller till 3/100 000 hos p-pilleranvändare). Några exempel på hypovaskulära, benigna lesioner är leverabscess, fokal steatos eller angiomyolipom. Differentialdiagnostik mot metastas måste alltid övervägas, där de flesta metastaser är hypovaskulära, men hypervaskulära metastaser ses vid t ex neuroendokrin tumör. Hepatocellulär cancer (HCC) måste övervägas vid utredning av hypervaskulär fokalitet, även om >80 % av HCC uppträder i en cirrotisk lever. Vid utredning av solida, fokala lesioner skall därför alltid underliggande leversjukdom uteslutas. Detta görs med anamnes (alkohol, tidigare hepatit, tidigare iv missbruk), leverprover (PK-INR, bilirubin, albumin, trombocyter, ASAT, ALAT, ALP, GT) samt hepatitserologi. Förekomst av samtidig leversjukdom ökar sannolikheten at det rör sig om en HCC. 1. Hypervaskulära levertumörer Genomför basal leverutredning (anamnes, leverprover, hepatitserologi enl. ovan) Om fynd av kronisk leversjukdom, eller vid radiologiskt fynd med artäruppladdning och wash-out, ska HCC i ickecirrotisk lever övervägas. Denna diagnos ställs då med biopsi. S-kromogranin kan kontrolleras som screeningprov för metastas från neuroendokrin tumör vid oklart radiologiskt fynd. Hemangiom Kavernösa hemangiom är vaskulära, benigna lesioner i levern av okänd etiologi. De är inte relaterade till användning av p-piller. De är vanligen asymtomatiska, men cirka 10-14 % av patienterna kan uppleva tryckkänsla eller fyllnadskänsla under höger arcus. Smärta är sällsynt. Hemangiom med en storlek på 4 cm eller mer benämns giant hemangiomas i engelsk litteratur. I extremt sällsynta fall kan stora hemangiom orsaka konsumtion av trombocyter och trombocytopeni (Kasabachs-Merritts syndrom). Diagnosen kan i de flesta fall ställas med kontrastförstärkt ultraljud (CEUS), alt. DT lever, som påvisar kontrastuppladdning från periferin mot centrum. Magnetkamera har en större diagnostisk precision än ULJ och DT på små hemangiom. Vid en typisk radiologisk bild på en kontrastundersökning, t ex CEUS, är diagnosen klar och någon uppföljning är inte nödvändig. Fokal nodulär hyperplasi (FNH) FNH är en hyperplastisk reaktion till följd av en vaskulär malformation med arteriell hyperperfusion. Den kan vara orsakad av en skada i en portazon vilket leder till små AV-shuntar, oxidativ stress, och
lokal fibros med ett centralt bindvävsärr. Det finns ett svagt samband mellan FNH och hormonterapi, dock inte lika starkt som hos adenom. Symtom kan ses hos 20 % (tryckkänsla, smärta). I typiska fall ses en central kontrastuppladdning i artärfas från centrum mot periferin, med ett mönster som liknar hjulekrar, samt ett centralt bindvävsärr. Diagnosen kan ställas på CEUS, DT lever eller MR. Vid typisk radiologisk bild på antingen DT eller MR är diagnosen klar och någon uppföljning är inte nödvändig. Enstaka FNH kan växa och ge symtom. Patienterna kan därför informeras att höra av sig om symtom skulle uppträda. Om diagnosen är oklar efter MR rekommenderas biopsi. Vid oklar diagnos efter biopsi rekommenderas förloppskontroll efter 6 och 12 månader. Om bilden vid kontrollerna är oförändrad kan patienten avskrivas. Hepatocellulära adenom Adenom är en benign monoklonal tumör som är överrepresenterad hos patienter som behandlas med hormonterapi eller som har en metabol rubbning, och som innebär en stimulering av hepatocyternas proliferation. Med modern molekylär diagnostik kan tre huvudtyper av adenom utkristalliseras: (1) hepatocyte nuclear factor 1α (HNF 1α)-inaktiverad, som karakteriseras av uttalad steatos; (2) β- catenin-aktiverad, som kännetecknas av en hög risk för malign transformation; och (3) teleangiektatisk/inflammatorisk (Tel/Infl), med mutationer som ger en ökad aktivitet i IL6-coreceptorn gp130, vilket leder till vaskulära förändringar, inflammation och ibland association till metabolt syndrom hos patienten. Subtyperna kan särskiljas med immunhistokemi, men dessa metoder är dyra och används sällan, och är därför inte uppsatta i klinisk rutin på Karolinska. Vid specialla utvalda fall kan Dr Olof Danielsson på Avd för Patologi kontaktas för diskussion om riktad immunhistokemisk diagnostik. Adenom kan ge smärtor, blödning och har en ökad risk för malign transformation (cirka 10 %). Malign utveckling av adenom ses främst hos män samt vid storlek 4 cm. MR med hepatocytspecifik kontrast har den högsta sensitiviteten bland radiologiska metoder för att ställa diagnosen adenom, men det krävs i de flesta fall också biopsi för definitiv diagnos. Viktigt är att få biopsi både från fokaliteten och från omkringliggande lever. Behandlingen vid adenom är resektion om tumören är >3 cm. 2. Icke-hypervaskulära levertumörer Vid utredningen av levertumörer som inte är hypervaskulära så är den största utmaningen att differentiera mot metastas. Colorektalcancer, ventrikelcancer och pankreascancer är alla relativt vanliga orsaker till icke hypervaskulära metastaser i levern. Primärtumörsutredning tas inte upp i detta PM. Leverabscess kan misstänkas vid en klinisk bild med infektionstecken hos svårt sjuk patient. CEUS visar en fokalitet som laddar kontrast i periferin. Det vanligaste ursprunget är gallstens-eller gallvägssjukdom men även spridning från andra inflammatoriska tillstånd i bukhålan (ex appendicit) förekommer liksom hematogen spridning från t ex en infekterad hjärtklaff. Uppföljning bör ske i lugnt skede för att utesluta bakomliggande malignitet. Vissa tropiska infektioner ger också upphov till leverabscesser. Diagnosen ställs på klinisk bild i kombination med typisk radiologiskt bild, där ofta CEUS är tillräckligt.
Fokal steatos är en vanlig orsak till benign fokalitet i levern som inte är hypervaskulär. Den är ofta lokaliserad nära gallblåsebädden. Diagnosen kan ofta ställas med CEUS men vid oklart fynd rekommenderas MR. Angiomyolipom är en ovanlig tumör som utgår från perivaskulära, epiteliala celler. De består av glatt muskulatur, fett och blodkärl i olika kombinationer. De har tidigare definierats som benigna men på senare tid har flera rapporter om lokal överväxt och malignifiering publicerats. Även vid radiologiskt klara fynd av angiomyolipom kan biopsi övervägas. Om förändringen bedöms som symptomgivande, om den är större än 5 cm, uppvisar en aggressiv profil med radiologiska tecken till kärlinväxt eller om biopsin talar för hög proliferation eller epiteliod differentiering ( PECom ) bör resektion övervägas. I övriga fall kan behandlingen vara konservativ men långtidsuppföljning krävs. Nodulär regenerativ hyperplasi är ett godartat tillstånd där det normala leverparenkymet omvandlas till små regenerativa noduli utan underliggande cirros. Orsaken kan vara portal venös obstruktion till följd av en annan sjukdom, med ischemi och sekundär hyperplasi. I enstaka fall kan den orsaka portal hypertension. Behandlingen riktas mot underliggande orsak och mot den portala hypertensionen. Diagnostisk algoritm (se figur) Tumörerna upptäcks vanligen vid bukundersökning av annan orsak (i algoritmen benämnd initial undersökning ). Ofta är kontrastmängd eller upplösning som givits vid den initiala undersökningen otillräcklig för tumördiagnostik i levern. Däremot kan man få en preliminär bedömning som kan styra den fortsatta utredningen. Hypervaskulära tumörer Steg 1 är att bedöma om tumören är hypervaskulär eller inte. Den första diagnostiska metoden är då kontrastförstärkt ultraljud (CEUS). CEUS besvarar frågan om tumörens vaskularitet. De flesta hemangiom ett typiskt uppladdningsmönster vid CEUS varför CEUS räcker för att fastställa diagnosen hemangiom i de flesta fall. Någon uppföljning av typiska hemangiom diagnosticerade med CEUS behövs inte. Undantag: Om den initiala undersökningen tyder på FNH eller adenom, eller om det föreligger fler än tre lesioner i levern, gör man istället MR-undersökning direkt. Detta beror på att diagnostiken av FNH/adenom kräver MR i vilket fall som helst, och därför blir CEUS en onödig undersökning. Samma sak gäller vid förekomst av fler än tre lesioner, eftersom det är svårt att karakterisera samtliga lesioner enbart med CEUS. Om tumören är hypervaskulär men har ett oklart uppladdningsmönster på CEUS, eller om den laddar som ett FNH eller adenom, är steg 2 en MR-undersökning med leverspecifik kontrast. Här föreslås Multihance framför Primovist. Multihance utsöndras långsammare varför parenkymfasen varar längre och är därför bättre för att bedöma solida parenkymatösa förändringar. Primovist utsöndras tidigare och till större delen i gallvägarna och lämpar sig därför bättre för diagnostik av gallvägssjuksomar, t.ex. PSC. MR-undersökningen bekräftar i de flesta fall diagnosen FNH (eller hemangiom om CEUS varit inkonklusiv). FNH har kontrastuppladdning i artärfas, ett centralt ärr och avsaknad av wash-out i venfas. Är bilden typisk behöver inte någon ytterligare diagnostik göras. Någon uppföljning är inte nödvändig. Patienten kan avskrivas men får höra av sig om symtom skulle uppkomma.
Vid misstanke på hypervaskulär metastas (ff a neuroendokrin tumör) görs primärtumörsutredning och screenas för peptidhormoner (kromogranin A) (ej beskrivits i algoritmen). Om MR-fyndet inte är typiskt för FNH eller hemangiom, eller om MR-bilden tyder på adenom, eller om det föreligger wash-out, skall biopsi göras som steg 3. Säker diagnostik av adenom kräver vanligen radiologi och biopsi. Beslut om biopsi skall tas på leverkonferens. Viktigt att en biopsi tas från både fokalitet och omkringliggande leverparenkym för jämförelse. Differentialdiagnos mot adenom är främst högt differentierad HCC. Om biopsin fastställer diagnosen FNH avskrivs patienten på samma sätt som beskrivits ovan. Om biopsin fastställer diagnosen adenom görs resektion om adenomet är >3 cm eller inför graviditet. Adenom <3 cm följs med CEUS var sjätte månad i 2 år, därefter årligen. Om de ökar i storlek görs resektion. Om biopsin visar ett oklart fynd, utan histologisk misstanke på adenom eller HCC, görs förloppskontroll med MR efter 6 och 12 månader, varefter patienten kan avskrivas om fokaliteten är oförändrad. Icke-hypervaskulära tumörer Om CEUS i steg 1 visar en tumör som inte är hypervaskulär så krävs vanligen MR som steg 2. Undantaget är en situation där man har en klinisk misstanke på leverabscess (se kliniska karakteristika i PM-texten ovan). Då räcker det vanligen med CEUS för att fastställa diagnosen, eftersom bilden är typisk med kontrastuppladdning i periferin av abscessen. Den vanligaste orsaken till icke-hypervaskulär tumör i levern är metastas. Om MR-undersökningen visar misstänkt metastas görs en primärutredning med DT buk, DT thorax, gastro- och koloskopi samt ev. ytterligare undersökningar vid riktad misstanke. En annan relativt vanlig orsak till icke-hypervaskulär tumör är fokal steatos. Denna fångas i de flesta fall på CEUS eller MR. Patienten kan avskrivas och någon uppföljning är inte nödvändig. En ovanlig orsak till icke-hypervaskulär tumör i levern är angiomyolipom. Detta är en ovanlig tumör som innehåller fett, blodkärl och glatt muskulatur. De är ofta små och välavgränsade på MR. Diagnosen kan ställas med MR men i vissa fall krävs biopsi som steg 3. Handläggs enl PM (se ovan). Vid oklara fynd (utan metastasmisstanke) görs biopsi av tumören samt av omkringliggande levervävnad som steg 3. Om biopsin inte ger konklusivt fynd, och det inte finna misstanke på metastas, görs förloppskontroll efter 6 och 12 månader på samma sätt som för hypervaskulära tumörer, och patienten kan avskrivas om fyndet är oförändrat. Referenser Buell JF, et al. Management of benign hepatic tumors.surg Clin N Am 2010; 90: 719-735 Fowler KJ, et al. Magnetic resonance imaging of focal liver lesions: approach to imaging diagnosis. Hepatology 2011; 54: 2227-2237
Marin D, et al. Focal nodular hyperplasia: typical and atypical MRI findings with emphasis on the use of contrast media. Clin Radiology 2008; 63: 577-585. Shaked O, et al. Biologic and clinical features of benign solid and cystic lesions of the liver. Clin Gastroent and Hepatol 2011; 9: 547-562. Paradis V. Benign liver tumors: an update. Clin Liv Dis 2010; 14; 719-729. Katabathina VS, et al. Genetics and Imaging of hepatocellular adenomas: 2011 update. Van Aalten, et al. Systematic review of haemorrage and rupture of hepatocellular adenomas. Br J Surg 2012; 99: 911-916 Liver Abscess Causes, Diagnosis & Treatments - Clinical Key https://www.clinicalkey.com/topics/gastroenterology/liver-abscess.html Yang X, Li A, Wu M. Hepatic angiomyolipoma: clinical, imaging and pathological features in 178 cases. Med Oncol. 2013; 30: 416. Kamimura K, Nomoto M, Aoyagi Y. Hepatic angiomyolipoma: diagnostic findings and management. Int J Hepatol. 2012; http://www.hindawi.com/journals/ijhep/2012/410781/