mats lekander och caroline olgart höglund, Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset Solna.

Stress och allergi SAMMANFATTNING: Stress (den process genom vilken vi uppfattar och svarar på hot och påfrestningar) är en viktig determinant för långsiktig hälsa och har visats kunna påverka exempelvis nervsystem, hjärt-kärlsystem och immunsystem. Påverkan på immunsystemet inbegriper både immunstimulerande och immunsupprimerande effekter, där framför allt akut stress har visats stimulera den medfödda grenen av immunsystemet. Till exempel stimuleras de vita blodkropparnas migration av kortvarig stress, med mycket tydliga effekter på fördröjda överkänslighetsreaktioner i djurmodeller. Mer varaktig stress har huvudsakligen immunsupprimerande eller felreglerande effekter på immunsystemet. Många studier visar numer att stress kan påverka balansen mellan T hjälpar cell 1 (Th1) cytokiner (ex. IL-2, IFN-gamma) och T hjälpar cell 2 (Th2) cytokiner (ex. IL-4, Il-5) mot Th2, vilket alltså kan stärka den allergiska inflammationen. Möjligtvis är denna tendens starkare hos personer med allergi jämfört med utan allergi. Allergiker har förutom Th2-relaterade cytokiner även förhöjda halter av vissa pro-inflammatoriska cytokiner, ex. TNF-alfa. Pro-inflammatoriska cytokiner har en tydlig påverkan på hjärnan, där de orsakar en respons som kännetecknas av trötthet, sinnesstämning och negativ inverkan på vissa kognitiva funktioner. Sådan påverkan kan vara del i symtom på trötthet och kognitiv förlångsamning som ofta rapporteras i samband med allergi. Slutligen diskuteras sömnens roll vid allergisk sjukdom. mats lekander och caroline olgart höglund, Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Stressrelaterade besvär är en viktig determinant för människans hälsa och det har länge diskuterats om stress spelar en roll eller ej vid allergisk sjukdom. Ytterligheter har pendlat mellan idén att allergi är en sjukdom som är direkt orsakad av stress och påståendet att stress överhuvud taget inte är inblandat i allergins patogenes och symtomatologi. En modern syn på stress hämtar kunskap från en mängd vetenskapliga discipliner, och det är klart att stress påverkar förutsättningar och villkor för hälsa. Detta kan, men måste inte, bidra till en förändrad hälsa hos en viss individ. Klara effekter av långvarig stress kan utläsas i exempelvis det kardiovaskulära systemet, i nervsystemet och i immunsystemet. Stress blir därför en faktor bland många andra som påverkar förutsättningen för god hälsa, inte en alternativ faktor som utesluter annan genes. I likhet med allergisk sjukdom är stressrelaterade besvär ofta kopplade till sjukskrivning. I de ökade sjuktalen som setts i Sverige sedan andra hälften av 1990-talet bedöms psykiska besvär och stress vara mycket viktiga faktorer. Bland privatanställda tjänstemän med tjänstepension har antalet sjukskrivna (>90 dagar) för depression, utbrändhet eller Mats Lekander är docent vid Institutionen för klinisk neurovetenskap, Sektionen för psykologi, och Osher centrum för Integrativ Medicin, Karolinska Institutet. Caroline Olgart Höglund är docent i experimentell medicin vid Karolinska Institutet och verksam som senior forskare vid Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Enheten för Neuroimmunologi samt Institutionen för Medicin Solna, Enheten för Lungmedicin, Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset Solna. reaktion på svår stress ökat med över 600% för kvinnor och 400% för män mellan 1998 och 2004. Kvinnor tycks visa en ökad känslighet och andelen kvinnor med nedsatt psykisk hälsa ökade under 1990 talet i ännu högre grad än för männen. Depression är den sjukdom vars läkemedel orsakar de svenska landstingen allra högst kostnader, och toppar också listan i utvecklingsländer som orsak till «years lost to disability». Det är visat att stress i interaktion med genetiska faktorer spelar roll för utveckling av depression (1) och att belastande arbetsförhållanden påtagligt bidrar till framtida psykiatrisk ohälsa. Starka fakta talar alltså för att stress i samspel med individuell sårbarhet har en utomordentligt stor personlig och samhällsekonomisk betydelse. Många forskare har belyst behovet av att bättre förstå individuella faktorer som kan styra känslighet för stress, men begränsad systematisk forskning finns inom området. Interdisciplinär forskning kring patofysiologiska processer och individuell sårbarhet behövs för att förstå de mekanismer som föregår hälsoproblem och för att kunna se för vilka patienter stress kan bidra till exempelvis allergiska besvär. Som bekant är ju allergi en folksjuk- Kontaktadress: Docent Mats Lekander Institutionen för klinisk neurovetenskap Sektionen för psykologi och Osher centrum för integrativ medicin Karolinska Institutet SE-171 77 Stockholm Mats.Lekander@ki.se 30 allergi i prakxsis 3/2008

dom som under flera år ökade närmast explosionsartat. Tillsammans med rörelsehinder är allergi och astma bland de allra viktigaste orsakerna till funktionsnedsättning i arbetslivet i Sverige. Det är vanligt att patienter och vårdare uppfattar det som att stress och oro bidrar till allergiska attacker (2) men det betyder inte nödvändigtvis att detta verkligen stämmer. Senare års forskning tyder dock på att stress faktiskt kan förstärka den allergiska inflammationen genom att t ex stärka migrationen av vita blodkroppar till inflammationsområdet, orsaka aktivering av immunceller eller förskjuta balansen i immunsystemet mot en inflammationstyp som är sjukdomsalstrande vid allergi (3). Genom dessa vägar kan stress alltså bidra till allergisk aktivitet, men omfattningen av sådan påverkan är mindre känd. Som skall förklaras närmare nedan, kan man också säga att allergi i sig också orsakar stress. Inte bara genom att symtom såsom andnöd är starkt obehagliga och hotande för individen, utan också därför att inflammationsprodukters påverkan på hjärnan direkt överlappar med förändringar vid en stressreaktion. Ett neuroimmunt stressystem När stressforskningens fader Hans Selye föreläste om stress vid förra seklets mitt framstod många av hans idéer som svårsmälta för det samtida vetenskapliga samhället. Selye hävdade nämligen att immunsystemet aktiverades av stress, att detta var en adaptativ reaktion och att stresshormon som glukokortikoider var immunstimulerande. Stödd av observationer om tymusreduktion, leukocytos och ökad fagocytos såg Selye en immunreaktion som en del utav en stressrespons. Reaktionerna var i Selyes ögon ospecifika, eftersom de kunde observeras efter stressorer som kunde vara av psykologisk såväl som somatisk karaktär. Idag brukar stress definieras som den process genom vilken vi uppfattar och svarar på vissa händelser, så kallade stressorer, som vi uppfattar som hotande eller utmanande. Som synes är detta en övergripande och kanske rimlig definition, men den är knappast meningsfull när kunskap om stress ska tillämpas i direkt patientarbete. Man behöver då vara mer specifik och skilja olika typer av stress (t ex akut och kronisk) åt, och bedöma på vilket sätt en viss sjukdom påverkas av den aktuella typen av stress. En studie av studenter på läkarlinjen vid Karolinska Institutet visade att allergiska men inte friska studenter fick en ändrad inflammationsprofil vid tentamensstress. foto: bjørn sigurdsøn / scanpix Det mönster som idag framträder tecknar en bild av ett intrikat och biologiskt betydelsefullt neuroimmunt stressystem. Inte bara hjärnan kan vara stressad även delvis perifera reglersystem förändras av påfrestningar. Effekterna är i hög grad olika beroende på stressorernas omfattning och varaktighet. Dagens forskning ger Selye delvis rätt kortvarig och lindrigare stress är ofta aktiverande, i synnerhet för den medfödda immuniteten. Kommunikationen mellan hjärnan och immunsystemet ingår i ett intrikat feedbacksystem, där immunsystemet informerar och reglerar aktivitet i hjärnan och vice versa. Ett ovedersägligt tecken på att denna kommunikation äger rum är att reaktioner i immunsystemet kan betingas på psykologisk väg. På samma sätt som Pavlovs hundar dreglade när de hörde en signal som de visste betydde att de därefter skulle få mat, kan reaktioner i immunsystemet (som mastcellsaktivitet eller minskad antikroppsproduktion) kopplas till och därefter modifieras av ett tidigare neutralt stimulus som t ex en smak. Immunstimulerande stress? Som antyddes ovan har akut stress flera stimulerande effekter på immunsystemet. Dessa effekter passar väl in i ett adaptivitetsperspektiv. Att förebereda kroppen för påfrestningar bör innefatta delar av immunsystemet, eftersom hotfyllda situationer ökar sannolikheten att vävnadsskada och infektion uppstår som i sin tur kräver engagemang av de vita blodkropparna. Hormon som utsöndras av binjurarna, glukokortikoider (hos människa kortisol), påverkar immunsystemet på flera sätt. allergi i prakxsis 3/2008 31

I måttliga koncentrationer stimulerar de immunsystemet. Dhabar och McEwan (4) administrerade olika typer av stresshormon (kortikosteron mössens motsvarighet till kortisol och adrenalin) till råttor och studerade sedan effekten på den fördröjda överkänslighetsreaktionen (DTH) i huden. Vid måttliga doser ökade reaktionen på stresshormon. Om doserna var högre eller «kroniska» (6 dagar) var effekten den motsatta; DTH-reaktionen minskade signifikant jämfört med kontrollbetingelser. Vissa aspekter av den akuta fasreaktionen kan också stimuleras av akut stress. Exempelvis kan haptoglobin och kroppstemperatur öka hos djur som utsatts för elstötar. För att undersöka om en stressinducerad stimulering av den akuta fasreaktionen också har ett funktionellt genomslag har inflammationsförloppet efter injektion av streptomycindödade kolibakterier studerats. Djur som omedelbart före injektionen utsattes för intermittenta okontrollerbara elstötar uppvisade ett påskyndat inflammationsförlopp jämfört med icke-stressade djur. Ett tredje av många tillgängliga exempel får illustrera de immunstimulerande effekterna av akut stress. Singh och medarbeterare (5) studerade mastceller i huden på råttor och hur dessa påverkades av akut immobiliseringsstress, då djurens rörelsefrihet under en tid begränsats i en behållare av plexiglas. När mastceller därefter färgades och studerades mikroskopiskt var andelen aktiverade (degranulerade) mastceller dubbelt så stort efter stress jämfört med kontrollbetingelser. Effekten kunde blockeras om stressrelaterade signalsubstanser som CRH (cortiocotropin releasing hormone) slogs ut farmakologiskt. Immunsupprimerande stress? Nedtryckande effekter av stress på immunsystemet är kanske mer välkända än de immunstimulerande. Negativa effekter har till exempel noterats i det känsliga NK-cellsystemet, vars celler har receptorer för och påverkas av ett stort antal hormoner och signalsubstanser. En rad studier har visat att stress kan bidra till metastasspridning hos försöksdjur om tumörceller injiceras i samband med en manifest stressreaktion. Flera typer av stress ger stora ökningar i metastasspridning och mortalitet efter 3 veckor och en del av dessa effekter hänger ihop med NK-cellers nedtryckta tumörkontroll. Det bör noteras att länken är svag vad gäller sambandet mellan stress och tumörsjukdom på människa. Däremot finns många exempel på att stress, efter en övergående akut ökning, minskar NK-cellernas funktionsnivå även hos människor. Ett intressant sätt att studera immunsystemets funktionella kapacitet är att till en försöksperson tillfoga ett litet sår, exempelvis via en sugblåsa. En kammare som samlar upp sårvätska kan appliceras, och tiden för sårläkning kan mätas och jämföras mellan olika betingelser och i relation till lokala mediatorer i sårvätskan. Omhändertagande av en varaktigt sjuk nära anhörig är en kronisk stressor som hänger ihop med negativa effekter på immunsystem och hälsa. Anhöriga till Alzheimersjuka läker ett tillfogat sår i huden på 24% längre tid jämfört med noggrant matchade kontroller, och liknande effekter har setts även i samband med andra stressorer eller hög upplevd stressnivå. Friska kvinnor med hög subjektiv stressnivå över den senaste tiden producerar också mindre läkningsrelaterade cytokiner i sårvätskan. Stress och den allergiska inflammationen Tanken att stress förvärrar astma och allergi kan tyckas paradoxal, eftersom stressrelaterade ämnen som glukokortiokoider och betaagonister är centrala i behandlingen av allergiska symtom och att en kamp-flyktreaktion normalt medför en dilatation av bronkerna. Stress borde alltså trycka ner den allergiska inflammationen och leda till en vidgning av luftrören och ökad lungkapacitet. Detta stämmer dock dåligt med kliniska observationer och ett numera stort antal vetenskapliga studier som, om något, tyder på negativa effekter av stress vid allergi. Några mekanismer som förklarar denna paradox kommer att redovisas nedan och gäller bland annat ändrad immunologisk balans efter exponering för stress, differentierade effekter av stresshormon beroende på tid och dos samt minskad känslighet för glukokortikoider efter stress. Sammantaget kan man säga att förändrad reglering av immunologisk aktivitet i samband med stress kan potentiera allergiska reaktioner. Flera studier, bland annat av vår forskargrupp, har visat att naturligt förekommande stressorer, som akademiska tentamina, är förknippade med förändringar i immunparametrar som kan vara till nackdel för en individ med allergi. I en välkontrollerad undersökning analyserade vi psykologiska samt systemiska och lokala immunologiska reaktioner, liksom förändringar i lungfunktion, vid stress hos 22 studenter med och 19 studenter utan allergi (6). Efter noggrann screening genomfördes omfattande psykologisk och biologisk testning i samband med en period med låg och en period med hög stress (pre-klinisk tentamen) på läkarlinjen vid Karolinska Institutet. Studien visade att allergiska men inte friska studenter fick en ändrad inflammationsprofil vid stress, från så kallad T hjälparcell 1 (Th 1)- till T hjälparcell 2 (Th 2)-profil, där den senare är relaterad till allergisk inflammation. Likaså såg vi en minskning av NK-celler (som också kontrollerar och balanserar cytokinproduktion) i samband med stress, men bara hos allergiska och inte hos övriga studenter. Vi visade dessutom för första gången att en typ av immuncell som också reglerar inflammationsbalans så kallade regulatoriska T-celler ökade kraftigt vid den stressade perioden hos samtliga studenter (se figur 1). Detta är intressant mot bakgrund av nya studier som tyder på att dessa celler är dysfunktionella vid allergi. I en liknande studie av astmatiska studenter såg man att en akademisk examination var förknippad med ökad eosinofil luftvägsinflammation och en förskjutning mot Th2-cytokiner från celler i sputum efter stimulering med allergen. Dessa och liknande studier med relativt god kontroll över ovidkommande faktorer tyder på att stress kan ses som en delfaktor som kan öka den allergiska inflammationen. Det är dock fortfarande brist på studier som studerat den biologiska relevansen i de inflammationsförändringar som observerats. Det behövs alltså undersökningar som studerar stress före eller under exponering av allergen och som under tillräckligt lång tid observerar både inflammatoriska mekanismer och allergiska symtom efter stressexponeringen. Tidsaspekten för att studera effekter av stress har visat sig vara av hög relevans i experimentella studier kring stress och stresshormon inte minst hos djur, och observationsstudier på människa tyder på samma sak. Sandberg och medarbetare (7) studerade akut och kronisk stress hos astmatiska barn, och fann att stressfyllda upplevelser ökade sannolik- 32 allergi i prakxsis 3/2008

heten för nya astmaattacker som inte sågs de två första veckorna men däremot de därefter följande fyra veckorna. Om de stressfyllda upplevelserna skedde mot bakgrund av hög kronisk stress kom däremot den negativa effekten fortare, inom den första tvåveckorsperioden. Studien har oss veterligen inte återupprepats, men representerar ett intressant perspektiv på samverkan mellan akut och kronisk stress. I flera studier har förändringar setts i immunfunktion men däremot inte i subjektiva symtom. Det är möjligt att sådana förändringar representerar ökad disposition för en starkare allergisk reaktion vid exponering för antigen. Andra studier har dock visat ökade subjektiva symtom i mer direkt anslutning till stress. Rieteveld och medarbetare (2) rapporterade till exempel att andnöd ökade hos astmatiker i respons till stress, men däremot inte objektivt mätt lungfunktion. Under senare tid har det kommit fram data som tyder på att personer med allergi kan ha defekter i glukokortikoidsystemet. Vissa forskare, däribland vi (6), har sett lägre baslinjenivåer av kortisol hos personer med astma än hos kontrollpersoner. Det är dock viktigt att notera att den immunologiska effekten av glukokortikoider inte bara beror på mängden tillgängligt hormon, utan också regleras på «mottagarsidan», dvs i den vävnad där glukortikoidreceptorerna (GR) finns. T ex kan antalet GR variera över tid och mellan olika vävnader hos samma individ, liksom de molekylära interaktioner som sker efter det att en receptor aktiverats. Sammantaget pratar man om glukokortikoidsensitivitet, och med andra ord varierar glukokortikoidsvaret med känsligheten. Stress kan ändra uttrycket av GR och därmed känsligheten för glukokortikoider. Nyligen visades hos barn med astma att kronisk stress minskade mängden GR mrna i begränsad omfattning, medan ingen effekt alls sågs av akut stress (8). Om en akut stressor (som att misslyckas på en examen eller att förlora en mor- eller farförälder) däremot inträffade i samband med kronisk stress sågs stora (5,5 faldiga) minskningar i GR mrna. Detta kan då alltså minska möjligheten för neuroendokrin kontroll och begränsning av inflammationen. Som synes påminner dessa resultat om dem som beskrevs ovan, gällande synergieffekter mellan akut och kronisk stress för astmaattacker hos barn. figur 1 (jamför 6). Figuren visar hypotetiska mekanismer genom vilka en stressrespons kan påverka balansen mellan Th1- och Th2-cytokiner olika hos personer med jämfört med utan atopisk sjukdom. Hjärnan kan påverka vita blodkroppar via både det neuroendokrina systemet och olika grenar av autonoma nervsystemet. Vi har visat minskat antal NK-celler i samband med en stor och starkt stressande tentamen hos atopiska studenter (6), liksom en förskjuten balans mot Th2 i förhållande till Th1. Vi har också observerat kraftiga ökningar i regulatoriska T-celler hos både atopiska och icke-atopiska studenter. Det är tänkbart att en minskad mängd NK-celler bidrar till minskad stimulering av Th-cytokiner genom minskad utsöndring av IFN-gamma. Det är också tänkbart att regulatoriska T-celler är defekta hos personer med allergi, så att en stressinducerad ökning av dessa celler leder till en effektivare nedtryckning av Th1 jämfört med Th2-cytokiner hos dessa personer. Det skall dock noteras att det även hos personer (eller djur) utan allergi också observerats förskjutningar mot Th2 efter stress eller administration av stresshormon. Symtom på luftvägsinfektion kan som bekant ibland förväxlas med astma eller göra sjukdomen akut genom astmaexacerbationer. Det är därför av intresse att konstatera att ett flertal studier visat att känsligheten för övre luftvägsinfektioner påverkas av stress. I de flesta av dessa studier har personer rapporterat upplevd stress och olika hälsobeteenden (motion, rökning mm) och därefter exponerats för förkylningsvirus samt placerats i karantän. Dessa studier har konsistent visat att högre självrapporterad kronisk stress ger en ökad sannolikhet att utveckla en förkylning efter exponering för virus och att stressens varaktighet likaså bidrar i dos-responsförhållande till ökad risk för förkylning (9). Mekanismerna för denna påverkan är fortfarande relativt okända. I övergripande (meta-) analyser av stress och immunfunktion har man funnit tecken på att personer med allergi reagerar starkare på stress i olika immunvariabler jämfört med friska kontrollpersoner. Denna effekt liknar vad man också ser vid högre ålder, och ett förslag till tolkning har skett i termer av dysfunktionell immunreglering som en del av sjukdomsbilden vid kronisk inflammatorisk sjukdom (figur 1). allergi i prakxsis 3/2008 33

SITHS personaltrygghet, integritet och säkerhet för patienter För att garantera en patients säkerhet är det ytterst viktigt att information om dennes vård inte hamnar i orätta händer. När patientuppgifter kommuniceras krävs säker identifiering av både sändare och mottagare. En vårdkedja omfattar olika huvudmän både inom den egna organisationen och mellan huvudmän i olika organisationer, till exempel regioner, landsting, kommuner och privata vårdgivare. Säkerhetskraven inom vård och omsorg är så höga att identifieringsmekanismen (certifikatet) måste förvaras på ett smart kort, SITHS-kortet. Det smarta kortet kan användas som fysisk och elektronisk idhandling, inpasseringskort till arbetsplatsen och vid inloggning i datorsystem. För att vårdkedjan ska fungera behövs säkra kommunikationsvägar, kvalitetssäkrade uppgifter om personal och organisationer samt tilltro till identiteten hos kommunicerande parter. Med hjälp av SITHS kan en vårdgivare identifiera sig och skapa tilltro till sin behörighet, oberoende av organisatoriska och geografiska gränser. SITHS-kortet är en multifunktionslösning som till exempel möjliggör: Inpasseringskontroll Inloggning till IT-system Elektroniskt signerade journalhandlingar, recept, avtal, fakturor, m m Säkra överföringar av medicinsk information Säker e-post med identifikation av avsändare och skydd av dokument Säker e-handel med digitalt signerade dokument Single Sign On till IT-system Kontakta gärna oss om du vill veta mer eller få hjälp med att komma igång! Thomas Näsberg, IT-förvaltare SITHS Telefon: 08-452 73 37 E-post: thomas.nasberg@sjukvardsradgivningen.se Sjukvårdsrådgivningen SVR AB Box 17703 11893 Stockholm

Immunsystemets påverkan på hjärnan och relevans vid allergi När inflammationssystemet aktiveras påverkar detta hjärnan och dess aktivitet via ett sinnrikt kommunikationssystem. Det är rimligt, men inte undersökt, att detta bidrar till den trötthet och kognitiva förlångsamning som subjektivt kan upplevas vid allergi. Effekterna överlappar dessutom starkt med dem man ser vid stress, varför fenomenet här kommer att beskrivas och bedömas i allergiperspektiv. När immunsystemet aktiveras i respons till exempelvis en infektion, sker fysiologiska adaptationer i den akuta fas-reaktionen (se även Samspel mellan nervsystem och immunsystem vid allergi i detta nummer av Allergi i praxis). Utöver dessa förändringar, och den inflammationskontroll som utlöses, sker även förändringar på beteendenivå. Hjärnan påverkas av den immunologiska signaleringen så att förändringar ses i emotionellt avseende, i kognitiva funktioner och i motoriskt beteende. Denna välkoordinerade respons brukar kallas för sjukdomsrespons eller sjukdomsbeteende (på engelska oftast sickness behaviour) och orsakas av proinflammatoriska cytokiner som IL-1beta, IL-6 och TNF-alfa (10). Subjektivt upplever den påverkade personen trötthet och svaghet, ökad smärtkänslighet, nedstämdhet och minskad aptit. Samtidigt kan kognitiva funktioner, som vissa typer av minne, försämras. Alla dessa förändringar tyder på att flera delar av hjärnan, inklusive hippocampus och hjärn-barken, kan påverkas av inflammatorisk aktivitet. Hur kan immunsystemet påverka och kommunicera med hjärnan som ju skyddas av en blod-hjärnbarriär? Flera signalvägar är visade via vilka signalen kan nå hjärnans vävnad. Dessa kan enkelt uppdelas i neurala och humorala mekanismer. Neurala mekanismer inbegriper afferenta nerver som innerverar området för inflammation. Genom denna aktivering sker en snabb signalering till hjärnan. Humorala mekanismer ger en långsammare påverkan på hjärnan, och sker bl a över ställen där blod-hjärnbarriären är svag, genom volymtransmission eller genom att aktivera receptorer längs blod-hjärnbarriären. Som ett svar på denna signalering sker en nyproduktion av pro-inflammatoriska cytokiner inuti hjärnan, bland annat av glia-celler. Personer med atopi visar inte bara förhöjda nivåer av Th2-cytokiner som ex. figur 2 (från 12). Pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1, TNF-alfa och IL-6 produceras av aktiverade immunceller som makrofager, men också av adipocyter, som dessutom producerar den cytokin-liknande peptiden leptin. Cytokiner aktiverar hypotalamus vilket ger en aktivering av kortisol via HPA (hypothalamus-pituitary-adrenal)-systemet. Likaså orsakas en utsöndring av katekolaminer via det autonoma nervsystemet. Dessutom sker påverkan på andra delar av hjärnan inklusive hjärnbarken, här exemplifierat av insula-kortex, som är ett område av relevans för smak, aptit och sinnesstämning och som visats reagera på förändringar i kroppens inre miljö som andnöd, hjärtrytm eller emotionella reaktioner. (Modifierad efter A. Andréasson et al. A putative role for cytokines in the impaired appetite in depression. Brain, behavior, and immunity 2007; 21: 147 52. Elsevier Inc.) IL-4 och IL-5, utan också förhöjda halter pro-inflammatoriska cytokiner som IL- 1beta och TNF-alfa (11). Det betyder att en inflammatorisk påverkan på hjärnan kan vara relevant även vid allergi, och att denna påverkan kunde bidra till den trötthet och kognitiva förlångsamning som ofta tycks följeslå allergiska symtom. Vi har i tidigare studier sett att högre inflammatorisk aktivitet hänger ihop med lägre självskattad hälsa hos bland annat primärvårdspatienter, och många studier visar att det finns ett samband mellan inflammatorisk aktivitet och depression (12). Nyligen rapporterades att det hos astmatiska personer som exponerades för antigen fanns ett starkt samband mellan aktivitet (mätt med fmri) i både anteriora cingulum (ett område inblandat i bland annat reglering av emotioner) och insulära kortex (inblandat i bland annat upplevelse av viscerala symtom och kroppsliga förändringar) med inflammatoriska markörer och obstruktion i luftvägarna (13). Studien var mycket liten (n=6) och behöver återupprepas, men resultaten är helt i linje med vad som kan förväntas från ett modernt neurovetenskapligt och psykoneuroimmunologiskt perspektiv. Det finns tecken på att allergi i prakxsis 3/2008 35

Sömnbesvär är vanliga vid astma och allergi. Artikelförfattarna har visat att allergiska studenter har sämre sömnkvalitet än icke-allergiska studenter. foto: rune petter ness / scanpix paniksyndrom, då betydelsen av viscerala symtom överskattas grovt, är vanligare vid allergi. Eftersom korrekt bedömning av symtom är central för korrekt självmedicinering är detta samband av stort värde att undersöka vidare (figur 2). Sömn och allergi Trötthet och sömnbesvär och behandling av dessa är av hög relevans vid allergi men har länge förbisetts, trots att allergiker tycks vara särskilt drabbade av dålig sömn. Sömnbesvär är vanliga vid astma (14), och allergiska symtom varierar med tidpunkten på dygnet. Vi har nyligen observerat att allergiska studenter har sämre sömnkvalitet än icke-allergiska studenter. Flera studier har antytt att insomni är förknippat med en förskjutning mot allergirelaterad inflammation, det vill säga från Th1 till Th2 (bl a 15). Vi har nyligen preliminärt kunnat bekräfta detta fenomen, mätt som halten interleukin IL-4/ IL-2, men nu efter experimentell sömnbrist där vi låtit försökspersoner sova 4 timmar per natt under fem dygn (16). Intressant nog visar många studier att sömnbrist ger ett inflammatoriskt påslag, vilket troligen är en sömndrivande mekanism. Eftersom återhämtning under sömnen i hög grad tros avgöra netto-effekten av hög stressbelastning är det särskilt motiverat att studera och behandla sömnsvårigheter vid allergi. Det kan alltså vara så att störd sömn vid allergi inte bara bidrar till trötthet, kognitiva besvär och lägre livskvalitet, utan också till att förvärra den allergiska inflammationen i sig (14). Slutsats Trots ett stort antal observationer om ett samband mellan stress och allergi har det inte förrän under de senaste tio åren kommit studier av tillräckligt hög kvalitet och med trovärdiga observationer av immunologiska mekanismer för att man ska kunna dra slutsatsen att stress bör ses som en delfaktor som kan förvärra den allergiska inflammationen. Det kvarstår dock arbete kring den biologiska relevansen, kring individuell sårbarhet och kring vilka typer av stress som är skadliga så att framtidens vårdgivare ska kunna ge tydliga livsstilsråd för att hjälpa individer att begränsa sina symtom, reducera medicinering och nå ett friskare liv. Referenser 1. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation of a polymorphism in the 5 HTT gene. Science (New York, NY 2003; 301: 386 9. 2. Rietveld S, Everaerd W, Creer TL. Stressinduced asthma: a review of research and potential mechanisms. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1058-66. 3. Liu LY, Coe CL, Swenson CA, Kelly EA, Kita H, Busse WW. School examinations enhance airway inflammation to antigen challenge. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1062 7. 4. Dhabhar FS, McEwen BS. Bidirectional effects of stress and glucocorticoid hormones on immune function: possible explanations for paradoxical observations. In Ader R, Felten DL, Cohen N editors. Psychoneuroimmunology, third edition. New York: Academic Press; 2001, p. 301 38. 5. Singh LK, Pang X, Alexacos N, Letourneau R, Theoharides TC. Acute immobilization stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing hormone, neurotensin, and substance P: A link to neurogenic skin disorders. Brain, behavior, and immunity 1999; 13: 225 39. 6. Olgart Höglund C, Axen J, Kemi C, Jernelov S, Grunewald J, Muller-Suur C, Smith Y, Gronneberg R, Eklund A, Stierna P, Lekander M. Changes in immune regulation in response to examination stress in atopic and healthy individuals. Clin Exp Allergy 2006; 36: 982 92. 7. Sandberg S, Paton JY, Ahola S, McCann DC, McGuinness D, Hillary CR, Oja H. The role of acute and chronic stress in asthma attacks in children. Lancet 2000; 356: 982 7. 8. Miller GE, Chen E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2- adrenergic receptor in children with asthma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006; 103: 5496 501. 9. Cohen S. Keynote Presentation at the Eight International Congress of Behavioral Medicine: the Pittsburgh common cold studies: psychosocial predictors of susceptibility to respiratory infectious illness. Int J Behav Med 2005;12: 123 31. 10. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications. Ann N Y Acad Sci 2001; 933: 222 34. 11. Townley RG, Horiba M. Airway hyperresponsiveness: a story of mice and men and cytokines. Clinical reviews in allergy & immunology 2003; 24: 85 110. 12. Andreasson A, Arborelius L, Erlanson- Albertsson C, Lekander M. A putative role for cytokines in the impaired appetite in depression. Brain, behavior, and immunity 2007; 21: 147 52. 13. Rosenkranz MA, Busse WW, Johnstone T, Swenson CA, Crisafi GM, Jackson MM, Bosch JA, Sheridan JF, Davidson RJ. Neural circuitry underlying the interaction between emotion and asthma symptom exacerbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005; 102: 13319-24. 14. Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. The relevance of sleep abnormalities to chronic inflammatory conditions. Inflamm Res 2007; 56: 51 7. 15. Sakami S, Ishikawa T, Kawakami N, Haratani T, Fukui A, Kobayashi F, Fujita O, Araki S, Kawamura N. Coemergence of insomnia and a shift in the Th1/Th2 balance toward Th2 dominance. Neuroimmunomodulation 2002; 10: 337 43. 16. Axelsson J, Ingre M, Åkerstedt T, Ekman R, Olgart Höglund C, Lekander M. A working week with restricted sleep: effects on selfrated health, circulating cytokines and the response to a mitogen challenge. Journal of Sleep Research 2006; 15: 60. 36 allergi i prakxsis 3/2008