Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. 1
Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av TNF-hämmare + metotrexat Åtgärd: Behandling med tocilizumab i kombination med metotrexat jämfört med enbart metotrexat Rad: D14.06 & D14.05 Metod: Litteratursökning utförd 2009-04-20 i PubMed identifierade 2 systematiska översikter och 8 RCT som berörde behandling med tocilizumab vid RA (se sammanställning av litteratursökning i arbetsdokumentet för rad 135x). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan tocilizumab i kombination med metotrexat och metotrexatbehandling hos patienter med otillräcklig effekt av TNF-hämmare i kombination med metotrexat. En systematisk översikt behandlade området placebokontrollerade studier av behandling med tocilizumab för RA patienter [1]. Översikten differentierade inte mellan studier hos patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare och andra studier, och var inte disponerad så att den kunde användas för direkt extraktion av data om effektmått för den aktuella jämförelsen. Vid granskning av samtliga RCT identifierades en studie med en patientpopulation som motsvarade den aktuella jämförelsen [2]. Samtliga patienter hade erhållit behandling med 1 TNF-hämmare, och 95 % av patienterna hade avslutat behandlingen pga. ofullständig effekt. Patienterna hade aktiv RA enligt inklusionskriterierna (se tabell 1). Granskningen begränsades till patienter som erhållit den i Sverige godkända dosen (8 mg/kg intravenöst var 4:e vecka) behandlingsarmar där patienterna erhållit lägre doser inkluderades ej. 2
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Emery, 2008 (RADIATE) [2] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT Dubbelblind 24 veckor ITT Multicenter Nordamerika och Västeuropa RA Inadekvat respons (95 %) eller intolerans för 1 TNFhämmare Aktiv sjukdom 6/66 svullna och 6/68 ömma leder CRP > 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=498 Medelduration 11.0-12.6 år i de olika armarna RF positiva 73-79 % DAS28 medel 6.79 Medelålder 55 år 73 % kvinnor Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka + metotrexat 10-25 mg/vecka vs Placebo + metotrexat 10-25 mg/vecka Ledfunktion HAQ/M-HAQ Förbättring i HAQ Medel 0.39 vs 0.05 0.34 Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Ej rapporterat Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI EULAR remission: 30.1 % vs 1.6 % 28.5 % -enheter (p=0.0001) Respons ACR70 eller EULAR good response ACR70 12.4 % vs 1.3 % 11.1 % -enheter (p=0.0002) 3
Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Emery, 2008 (RADIATE) [2] ACR 20 respons ACR50 respons EULAR moderat respons 50.0 % vs 10.1 % 39.9 % -enheter 28.8 % vs 3.8 % 25.0 % -enheter 67.7 % vs 16.5 % 52.5 % -enheter Svullna leder Ömma leder 0-66 0-68 Förbättring Förbättring 7.8 vs 0.5 14.8 vs + 0.3 (försämring) 7.3 15.1 Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling med tocilizumab metotrexat i kombination med cyklosporin jämfört med enbart metotrexat Patientpopulation: RA, aktiv sjukdom trots behandling med TNF-hämmare i kombination med metotrexat Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire Försämring med 0.05 0.34 Måttlig (+++) Klinisk remission enligt EULARs kriterier (DAS28<2.6) 1.6 % 28.5 % -enheter Måttlig (+++) Respons enligt ACR70 kriterierna 1.3 % 11.1 % -enheter Måttlig (+++) 4
Respons enligt ACR20 kriterierna 10.1 % 50.0 % -enheter Måttlig (+++) Respons enligt ACR50 kriterierna 3.8 % 25 % -enheter Måttlig (+++) EULAR moderat respons 16.5 % 52.5 % -enheter Måttlig (+++) Antal svullna leder Förbättring med 0.5 7.3 Måttlig (+++) Antal ömma leder Efter 6 månader: Försämring med 0.3 15.1 Måttlig (+++) Kommentarer: Dosen tocilizumab 8 mg/kg intravenöst var 4:e vecka motsvarar den godkända indikationen i Sverige. Effekt påvisades för de avgörande effektmåtten ledfunktion mätt med HAQ, klinisk remission och respons enligt ACR70 kriterierna, samt för de viktiga effektmåtten respons enligt ACR 20 eller ACR50 kriterierna, moderat respons enligt EULAR kriterierna, minskning av antalet svullna leder och minskning av antalet ömma leder. Det saknas kunskap om effekt mätt med det avgörande effektmåttet sjukdomsaktivitet. Storleken av effekten på ledfunktion är kliniskt relevant. En mycket begränsad andel av patienterna i gruppen som erhöll endast metotrexat uppnådde klinisk remission, och betydande förbättring enligt ACR70 kriterierna, medan detta ses hos en större andel i gruppen som fick kombinationsbehandling (28.5 % -enheter respektive 11.1 % -enheter fler i tocilizumabgruppen som behandlades med relevant dos än i placebogruppen). Underlaget består av en enda RCT av adekvat storlek. Patientpopulationen, doserna och sätten att ge behandling motsvarar överlag de som är aktuella i svensk sjukvård. Den kliniska erfarenheten i Sverige utanför kliniska prövningar är i nuläget synnerligen begränsad. 5
Referenser 1. Plushner, SL. Tocilizumab: an interleukin-6 receptor inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother. 2008; 42(11):1660-8. 2. Emery, P, Keystone, E, Tony, HP, Cantagrel, A, van Vollenhoven, R, Sanchez, A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24- week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008; 67(11):1516-23. 6
Litteratursökningar PubMed 2009-04-20 Rörelseorganens sjukdomar - tocilizumab Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rhematoid artrit - tocilizumab 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) 6107 2. MH "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 83137 3. FT/tiab rheumatoid arthritis[tiab] 59627 4. 1 or 2 or 3 96485 5. Substance name "tocilizumab "[Substance Name] 80 6. TW anti-il-6 receptor antibody[tw] OR anti-interleukin-6 receptor inhibitor[tw] OR interleukin (IL)-6 receptor antagonist[tw] OR tocilizumab[tw] 7. 5 or 6 147 8. 7 and 4 87 9. SÖ 2 10. RCT 8 147 PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6. (DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9) ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med 0.6-1.2 och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. 7