Medicinsk genetik del 2: Uppkomst och nedärvning av genetiska sjukdomar Niklas Dahrén
Genetiska sjukdomar Genetiska sjukdomar orsakas av mutationer (förändringar) i DNA:t. I vissa fall är mutationerna helt avgörande och i vissa fall krävs ett samspel med miljöfaktorer för att sjukdomen ska bryta ut. Genetiska sjukdomar kan gå i arv om mutationerna finns i könscellerna. Vissa genetiska sjukdomar kan uppstå p.g.a. mutationer som inträffar i fosterstadiet eller i den vuxna kroppen.
Olika typer av genetiska sjukdomar Monogena sjukdomar: Beror på en eller flera mutationer i samma gen. Ex: Sickelcellsanemi och Cystisk fibros. Polygena sjukdomar: Beror på mutationer i flera olika gener. Ex: hjärt- och kärlsjukdomar och diabetes. Mitokondriella sjukdomar: Beror på mutationer i mitokondriernas arvsmassa. Ex: Alpers sjukdom och Melas. Kromosomavvikelser: Beror på ett udda antal kromosomer. Ex. Downs syndrom och Turners syndrom.
Sambandet mellan gener, proteiner och genetiska sjukdomar Gen Muterad gen (skadad) Muterade gener (skadade) Protein Protein som ej fungerar korrekt Proteiner som ej fungerar korrekt Funktion Monogen genetisk sjukdom Polygen genetisk sjukdom
Hur uppkommer mutationer? Mutationer kan uppkomma vid replikationen: När en cell ska dela sig måste den först kopiera sitt DNA så att båda cellerna får rätt antal kromosomer. Denna process kallas för replikationen och vid denna process kan det ske misstag vilket leder till mutationer. Mutationer kan uppkomma p.g.a. miljöfaktorer: Miljöfaktorer som t.ex. UV-ljus och kemikalier i inandningsluften eller i födan kan orsaka mutationer. Mutationer kan uppkomma p.g.a. virus: Virus infogar sitt DNA i vårt DNA och om virus-dna:t hamnar mitt i en viktig gen så kan det förändra genen (mutation), vilket kan skada genens funktion.
En gen kan drabbas av olika typer av mutationer Punktmutation (substitution): En mutation som innebär att en nukleotid i DNA:t har bytts ut mot en annan nukleotid. Exempel: Sicklecellsanemi och vissa former av cancer. Deletion: En mutation i genen som innebär att en eller flera nukleotider har försvunnit. Exempel: Cystisk fibros. Insertion: En mutation i genen som innebär att ett eller flera nukleotider har tillkommit. Exempel:?
En punktmutation kan leda till att det protein som bildas ej fungerar som det ska Bildkälla: "Missense Mutation Example" by U.S. National Library of Medicine - http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/missense. Licensed under Public Domain via Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/wiki/file:missense_mutation_example.jpg#mediaviewer/file:missense_mutation_example.jpg
Men vissa punktmutationer gör ingen skada Bildkälla: By Jonsta247 (Own work) [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC BY-SA 4.0-3.0-2.5-2.0-1.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0-3.0-2.5-2.0-1.0)], via Wikimedia Commons.
Nedärvning av genetiska sjukdomar kan ske på följande sätt: Autosomal dominant nedärvning. Autosomal recessiv nedärvning. Könsbunden dominant nedärvning. Könsbunden recessiv nedärvning. Mitokondriell nedärvning.
Autosomal resp. könsbunden nedärvning Autosomal nedärvning: De flesta funktioner/egenskaper är kopplade till gener som sitter på någon av autosomerna (ej könskromosomer). Om vi ärver dessa egenskaper/funktioner så kallas det för autosomal nedärvning. Könsbunden nedärvning: Vissa funktioner/egenskaper är kopplade till gener som sitter på någon av könskromosomerna. Om vi ärver dessa egenskaper/funktioner så kallas det för könsbunden nedärvning eftersom det har koppling till könskromosomerna och därmed vårt kön. X-kromosomal/X-länkad nedärvning: Könsbunden nedärvning handlar nästan alltid om gener som sitter på X- kromosomen eftersom Y-kromosomen är mindre och innehåller mycket färre gener. Av den anledningen kallas könsbunden nedärvning ofta för X-kromosomal eller X-länkad nedärvning. Röd-grön färgblindhet och blödarsjuka är två exempel på egenskaper eller sjukdomar som är kopplade till X- kromosomen och därför räknas som könsbunden nedärvning. Röd-grön färgblindhet och blödarsjuka är mycket vanligare hos män jämfört med kvinnor, eftersom generna som påverkar detta sitter på X-kromosomen.
Autosomala recessiva och dominanta sjukdomar
Autosomala recessiva sjukdomar Autosomala sjukdomar: Sjukdomarna beror på gener/anlag som sitter på någon av de autosomala kromosomerna (autosomerna) och alltså inte på någon av könskromosomerna. Recessiva sjukdomar: Sjukdomarna beror på recessiva gener/anlag. De flesta genetiska sjukdomar är recessiva, vilket innebär att man måste ha dubbel uppsättning av dessa recessiva gener/anlag för att sjukdomen ska visa sig. Av den anledningen måste man ärva den sjuka genen/anlaget från bägge föräldrarna. Autosomala recessiva sjukdomar: Sjukdomarna beror på recessiva gener/anlag som sitter på någon av de autosomala kromosomerna. Hur stor är risken att barnen blir sjuka?: Hos två friska, anlagsbärande föräldrar (genotyp; Aa), löper 25 % av barnen risken att få anlaget i dubbel uppsättning och därmed bli sjuka (korsningsschema 1). Hos två sjuka föräldrar (genotyp; aa) kommer dock 100 % av barnen att bli sjuka (korsningsschema 2). 1. Pappa: 2. Pappa: A a a a Mamma: A AA Aa a Aa aa 25 % sjuka Mamma: a aa aa a aa aa 100 % sjuka
Recessiva sjukdomsgener (anlag) Recessiva gener innebär i de flesta fall defekta/skadade gener som inte ger upphov till något fungerande protein, alternativt proteiner med en försämrad eller felaktig funktion. De recessiva generna har vid något tillfälle muterats och därmed tappat sin funktion. Defekt gen Defekt protein Sjukdom
Autosomala recessiva sjukdomar och effekten av olika genotyper Personer med två friska dominanta anlag/gener (genotyp; AA): Personen är frisk och uppvisar inga sjukdomssymtom. Personer med ett sjukt recessivt anlag/gen (genotyp; Aa): Variant 1: En person som har ett defekt och ett friskt anlag (genotyp; Aa) kommer få 50 % av proteinets funktion, men många gånger räcker detta för att upprätthålla proteinets specifika funktion och personen kommer inte uppvisa några sjukdomssymtom. Variant 2: Ibland kan ett recessivt sjukdomsanlag räcka för att få sjukdomssymtom. Handlar det om t.ex. ett enzym som katalyserar en viss kemisk reaktion så kommer enzymet att katalysera reaktionen i 50 % hastighet eftersom mängden enzym är halverat jämfört med hos en person med två friska gener. En sådan person kan ibland ha milda symtom av sjukdomen eller vara extra känslig för olika faktorer som ytterligare reducerar proteinets funktion. En sådan person kan i vissa fall få en mildare variant av sjukdomen. Personer med två sjuka recessiva anlag/gener (genotyp; aa): Den som har två defekta kopior av genen kommer att sakna det fungerande proteinet helt, vilket gör att den process proteinet styr inte längre kommer fungera, vilket i sin tur leder till att sjukdomen bryter ut.
Autosomala dominanta sjukdomar Autosomala sjukdomar: Sjukdomarna beror på gener/anlag som sitter på någon av de autosomala kromosomerna (autosomerna) och alltså inte på någon av könskromosomerna. Dominanta sjukdomar: Sjukdomarna beror på dominanta gener/anlag, vilket innebär att det räcker med en enkel uppsättning av dessa dominanta gener/anlag för att sjukdomen ska visa sig. Av den anledningen räcker det att ärva det sjuka anlaget/genen från en av föräldrarna. Autosomala dominanta sjukdomar: Sjukdomarna beror på dominanta gener/anlag som sitter på någon av de autosomala kromosomerna. Hur stor är risken att barnen blir sjuka?: Hos två friska föräldrar (genotyp; aa), kommer ingen av barnen bli sjuka (korsningsschema 1). Hos en sjuk (oftast genotyp; Aa) och en frisk förälder (genotyp; aa) kommer 50 % av barnen att bli sjuka (kors. 2). Hos två sjuka föräldrar (oftast genotyp; Aa) kommer 75 % av barnen att bli sjuka (kors. 3). 1. Pappa: Pappa: Pappa: 2. 3. a a A a A a Mamma: a aa aa a aa aa Mamma: 0 % sjuka a Aa aa 50 % sjuka A AA Aa 75 % sjuka a Aa aa Mamma: a Aa aa
Dominanta sjukdomsgener (anlag) Recessiva sjukdomsgener är ofta defekta gener som inte ger upphov till något fungerande protein. Dominanta sjukdomsgener fungerar däremot ofta och ger upphov till ett fungerande protein. Problemet kan istället vara att proteinets funktion är lite förändrat och därmed åstadkommer proteinet något oönskat i kroppen. Det kan även vara så att proteinet tillverkas i alldeles för hög mängd eller vid fel tillfälle, vilket i sin tur också ställer till med problem i kroppen. Förändrad gen Förändrat protein och/eller överproduktion av proteinet Sjukdom
Autosomala dominanta sjukdomar och effekten av olika genotyper Personer med två friska recessiva anlag (genotyp; aa): Personen är frisk och uppvisar inga sjukdomssymtom. Personer med ett dominant sjukdomsanlag (genotyp; Aa): Personen är sjuk eftersom det räcker med ett sjukdomsanlag för att bli sjuk vid en dominant sjukdom. Personer med två dominanta sjukdomsanlag (genotyp; AA): Det är sällsynt att det föds individer med två sjukdomsanlag för en dominant sjukdom. Det beror på att dessa individer sällan är livsdugliga och därför resulterar det ofta i missfall. I de fall det förekommer, är dessa individer oftast svårare drabbade av sjukdomen än de individer som bara bär på ett sjukdomsanlag.
Könsbundna recessiva och dominanta sjukdomar
Könskromosomerna Kromosomuppsättningen (karyotypen) hos flickor resp. pojkar: Flickor har i regeln kromosomuppsättningen XX medan pojkar har XY. Y-kromosomen är den manliga könskromosomen hos båda däggdjur och groddjur, men inte hos andra djur. Hos fåglarna har hanarna två Z-kromosomer medan honorna har två olika kromosomer; en Z- kromosom och en W-kromosom. Få gener på Y-kromosomen: X-kromosomen innehåller massor med viktiga gener men på Y-kromosomen finns mycket få funktionella gener. Y-kromosomen är också betydligt mindre än X-kromosomen vilket innebär att det räcker med ett ljusmikroskop för att avgöra om en cell kommer från en kvinna eller en man. SRY-genen gör foster till pojkar: Den viktigaste genen på Y-kromosomen är SRY-genen. SRY-genen initierar en händelsekedja vilken leder till ökad produktion av testosteron och sparkar igång utvecklingen till pojkfoster. SRYgenen aktiveras 6-8 veckor in i graviditeten. Det finns flickor med kromosomuppsättningen XY: Mutationer av SRY-genen, så att genen inaktiveras, leder till att fostret inte blir till en pojke trots att den har en Y-kromosom. Istället utvecklas fostret till en fullt normal flicka men med kromosomuppsättningen XY. Detta är inte en sjukdom, och upptäcks inte om man inte utför ett kromosombaserat könstest.
Hur ärvs könet? Äggcellerna innehåller X-kromosomen: Vid meiosen separeras X-kromosomerna från varandra och hamnar i olika äggceller. Mamman bildar alltså äggceller som alla innehåller en X-kromosom. Spermierna innehåller X- eller Y-kromosomen: Vid meiosen separeras X- och Y-kromosomen från varandra och hamnar i olika spermier. Pappan bildar alltså olika spermier med olika genotyp; hälften bär på X-kromosomen och hälften bär på Y-kromosomen. Pappans spermier: Mammans äggceller: X X X XX Flicka XX Flicka Y XY Pojke XY Pojke Teoretiskt borde hälften av alla barn som föds vara flicckor och hälfte pojkar men det är faktiskt en störr eandel pojkar som föds. En förklaaring kan vara att spermier som bär på Y- kromosomen är lättare och tar sig farm fortare till äggcellen.
Könsbundna (X-länkade) recessiva sjukdomar Könsbundna (X-länkade) recessiva sjukdomar: Könsbundna recessiva sjukdomar beror på recessiva gener/anlag som sitter på någon av könskromosomerna. Könsbundna sjukdomar orsakas dock nästan alltid av någon gen på X- kromosomen. Därför kallas dessa sjukdomar även för X-länkade, X-kromosomala eller X-bundna sjukdomar. Män drabbas mycket oftare: Män drabbas oftare än kvinnor av könsbundna recessiva sjukdomar, vilket beror på att en kvinna som har ett sjukt recessivt anlag/gen på den ena X-kromosomen även har ett friskt dominant anlag/gen på den andra X-kromosomen som kompenserar för det sjuka. Hur stor är risken att barnen blir sjuka?: 50 % av pojkarna riskerar att bli sjuka om en frisk kvinnlig anlagsbärare (genotyp: XX) får barn med en frisk man (genotyp: XY), (korsningsschema 1). 50 % av alla barn riskerar däremot att bli sjuka om en frisk kvinnlig anlagsbärare får barn med en sjuk man (korsningsschema 2). Flickor kan enbart få sjukdomen om deras pappa har sjukdomen och deras mamma är bärare av anlaget. X= X-kromosom med ett sjuk anlag/gen. 1. Pappa: 2. Mamma: X Y X XX XY X XX XY 50 % av pojkarna blir sjuka. Mamma: Pappa: X Y X XX XY X XX XY 50 % av barnen blir sjuka
Könsbundna (X-länkade) recessiva sjukdomar ärvs vanligtvis från morfar till dotterson En man med en X-länkad recessiv sjukdom (eller egenskap) ger alltid anlaget vidare till sina döttrar (en flicka får alltid sin ena X-kromosom från sin pappa), som då blir friska bärare. Döttrarna kan sedan ge det vidare till sina barn, varav pojkarna då kommer bli sjuka. Av den anledningen är det vanligt att denna typ av sjukdomar ärvs från morfar till dotterson. 1. Mamma (mormor): Pappa (morfar): X Y X XX XY X XX XY Generation 1: En sjuk man får barn med en frisk kvinna. De får en dotter och en son tillsammans. Varken sonen eller dottern är sjuk men dottern bär på sjukdomsanlaget. X= X-kromosom med ett sjukt anlag/gen. 2. Mamma: Pappa: X Y X XX XY X XX XY Generation 2: Dottern växer upp och skaffar tillslut barn med en frisk man. De får en son och 4 döttrar tillsammans. Sonen insjuknar, men däremot ingen av döttrarna. Sonen blir sjuk eftersom han har fått det sjuka anlaget från sin mamma (som från början härstammade från hans morfar).
Inavel ökar risken att drabbas av recessiva sjukdomar Vad innebär inavel?: Inavel innebär att två närbesläktade individer får barn med varandra. Inavel ökar risken för recessiva sjukdomar: Vid inavel ökar risken betydligt att barnen kommer drabbas av en genetisk recessiv sjukdom. För att få en recessiv sjukdom måste man nämligen ärva en recessiv sjuk gen från båda sina föräldrar. Det är dock väldigt ovanligt att båda föräldrarna bär på ett sjukt anlag för exakt samma genetiska sjukdom. Hos nära besläktade personer är dock sannolikheten större att samma recessiva sjuka anlag förekommer och därmed ökar sannolikheten att barnen drabbas av en recessiv sjukdom. 2 syskon med samma recessiva sjukdomsanlag får barn med varandra: Pappa: Mamma: A a A AA Aa a Aa aa 25 % chans att barnet blir sjukt. 2 obesläktade personer som ej har samma recessiva sjukdomsanlag får barn med varandra: A A A AA AA a Aa Aa 0 % chans att barnet blir sjukt.
Könsbundna (X-länkade) dominanta sjukdomar Könsbundna (X-länkade) dominanta sjukdomar: Könsbundna dominanta sjukdomar beror på dominanta gener/anlag som sitter på någon av könskromosomerna. Könsbundna sjukdomar orsakas dock nästan alltid av någon gen på X-kromosomen. Därför kallas dessa sjukdomar även för X-länkade, X-kromosomala eller X-bundna sjukdomar. Kvinnor drabbas oftare: X-länkade dominanta sjukdomar drabbar kvinnor oftare än män, då de har två X- kromosomer som kan bära på den dominanta sjuka genen. En man som har en sådan sjukdom kan inte föra den vidare till sin son, men däremot blir alla hans döttrar drabbade. En kvinna kan däremot föra den vidare till alla sina barn, som vart och ett löper 50 % risk att drabbas. Fler flickor kommer alltså få sjukdomen. Det finns dock relativt få sjukdomar som ärvs på detta sätt. Hur stor är risken att barnen blir sjuka?: 50 % av alla barn riskerar att bli sjuka om en frisk kvinnlig anlagsbärare (genotyp: XX) får barn med en frisk man (genotyp: XY), (korsningsschema 1). 100 % av alla flickor och 50 % av pojkarna blir däremot sjuka om en frisk kvinnlig anlagsbärare får barn med en sjuk man (korsningsschema 2). X= X-kromosom med ett sjuk anlag/gen. 1. Pappa: 2. Mamma: X Y X XX XY X XX XY 50 % av alla barn blir sjuka. Mamma: Pappa: X Y X XX XY X XX XY 50 % av pojkarna och 100 % av flickorna blir sjuka.
Exempel på genetiska sjukdomar Autosomala dominanta sjukdomar: Huntingtons sjukdom, Akondroplasi och Ärftlig korea. Autosomala recessiva sjukdomar: Wilsons sjukdom, Cystisk fibros, Sicklecellanemi och Galaktosemi. Könsbundna/X-länkade dominanta sjukdomar: Hypofosfatemisk rakit (XLH, X-linked hypophosphatemia). Könsbundna/X-länkade recessiva sjukdomar: Blödarsjuka och Duchennes muskeldystrofi.
Se gärna fler filmer av Niklas Dahrén: http://www.youtube.com/kemilektioner http://www.youtube.com/medicinlektioner