Klinisk kemi Sid 1(8) fpt-oral glukostolerans test (OGTT) (NPU 02196) Bakgrund, indikation och tolkning Diabetes mellitus representerar en grupp metabola sjukdomar som karakteriseras av kronisk hyperglykemi orsakat av bristande produktion och/eller verkan av insulin. Sjukdomen leder till varierande grad av organskador inkluderande retinopatier, nefropatier och neuropatier. En ökad risk för kardiovaskulär sjukdom är också förknippad med diabetes. För att ställa diagnosen krävs upprepade förhöjda glukosnivåer i plasma [1,2] alternativt förhöjda HbA1c-värden enligt senaste guidelines från WHO [3]. Det senare ännu ej infört i Sverige. Ett peroralt glukostoleranstest OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) rekommenderas av WHO [1,2] då man anser (i) att diagnos med enbart fasteglukos leder till att uppemot 30% av odiagnosticerad diabetes missas, (ii) att OGTT är enda sätt att identifiera personer med IGT (nedsatt glukostolerans) och (iii) att OGTT oftast krävs för att bekräfta eller exkludera onormal glukostolerans hos asymtomatiska individer. Det anses också att OGTT bör göras på individer som har P-glukos i fasta på 6,1-6,9 mmol/l (IFG, förhöjt fasteglukos, icke-diabetisk hyperglykemi) för att klarlägga status på glukostoleransen. OGTT anses dock ej indicerad vid fastevärden av kp/p-glukos som vid upprepade tillfällen är 7,0 mmol/l eller då ett enstaka fastevärde är 11,1 mmol/l i kombination med symtom eftersom detta i sig är diagnostiskt för diabetes mellitus [1,2] OGTT används även då man vill fastställa diagnosen graviditetsdiabetes (GD/GDM). Här skiljer sig kriterierna åt regionalt och nationellt men även mellan guidelines från WHO [1,2] och ADA [4]. Internationellt och nationellt pågår en debatt om att försöka enas kring riktlinjer med utgångspunkt från graviditetsutfall i HAPO-studien, vilket skulle innebära betydligt lägre diagnosgränser vid GDM än de som används idag [10]. Undersökningen OGTT speglar patientens förmåga att normalisera glukosnivån efter intag av glukos [1,2]. Glukos givet per os resorberas i tarmen varigenom glukosnivån i plasma stiger. Insulinproduktionen stimuleras och P-glukos halten minskar successivt. Genom att ge en bestämd mängd glukos och efter 2 timmar mäta glukoshalten i plasma kan en bedömning göras av patientens glukosomsättning. Rekommendationen från både ADA och WHO är att framförallt använda venöst plasma även om WHO även anger diagnosgränser för kapillärt taget prov [2]. Utfallet av undersökningen tolkas enligt nedanstående (Tabell 1). På grund av biologiska faktorer såsom variationer i insulin och magtömning är reproducerbarheten för 2-timmars värdet vid OGTT relativt låg och då framförallt vid klassificeringen av IGT jämfört med IFG [5-7]. Mätosäkerheten för OGTT torde ligga kring 15-20%. Patienter med cystisk fibros (CF) har en ökad risk att utveckla diabetes mellitus [11]. OGTT utförs därför som kontroll vartannat år på CF-patienter äldre än 10 år enligt särskild överenskommelse [8]. OGTT är en ackrediterad undersökning. Analysprincip P-glukos bestäms kvantitativt före och 2 timmar efter en standardiserad tillförsel av glukoslösning per os till fastande patient.
Klinisk kemi Sid 2(8) Diagnostiska gränsvärden Socialstyrelsen har beslutat om riktlinjer för diagnostik av diabetes som är i linje med de diagnostiska gränserna från WHO enligt tabell 1 nedan. Tabell 1 Diagnostiska kriterier för diabetes mellitus, nedsatt glukostolerans (IGT) och förhöjt fasteglukos (IFG) enligt WHO [1,2] Plasma-glukos (mmol/l) Venöst Kapillärt Diabetes mellitus Fastande eller 2-tim vid OGTT* eller slumpmässigt taget prov i kombination med symtom Nedsatt glukostolerans (IGT**) Fastande och 2-tim vid OGTT Icke-diabetisk fastehyperglykemi (IFG***) Fastande och (i förekommande fall) 2-tim vid OGTT Normal glukostolerans Fastande och i förekommande fall 2-tim vid OGTT 7,0# 11,1 11,1 <7,0 7,8-11,0 6,1 6,9 < 7,8 < 6,1 < 7,8 7,0# 12,2 12,2 < 7,0 8,9 12,1 6,1 6,9 < 8,9 < 6,1 < 8,9 * Oral glucose tolerance test (OGTT) ** Impaired glucose tolerance (IGT) *** Impaired fasting glucose (IFG) # fp-glukos skall vara 7,0 mmol/l vid minst två oberoende tillfällen. Minskad glukosomsättning kan förutom vid diabetes mellitus och nedsatt glukosintolerans (IGT) även ses vid tyreotoxikos, Cushings syndrom, akromegali, feokromocytom, hyperaldosteronism, glukagonom, grav leversjukdom, sepsis, trauma, långvarig fasta, inaktivitet, kaliumbrist, läkemedelsintag (tiazider, glukokortikoider mfl) samt hos äldre och gravida. Diagnostiska gränser för GDM i Region Skåne är annorlunda än de i tabellen ovan. Mödravården i Skåne erbjuder alla gravida kvinnor en förenklad OGTT i graviditetsvecka 28 samt
Klinisk kemi Sid 3(8) även i vecka 12 vid anamnes på tidigare GDM, ärftlighet för diabetes eller BMI 35 kg/m2. Diagnosgränsen är fn ett kp-glukos 10 mmol/l. Nya PM är under framtagning. För OGTT på patienter med cystisk fibros (CF) tillkommer förutom ovanstående glukosgränser nedanstående referensområden: fp/s-p-c-peptid B-HbA1c(IFCC): <50 år 50 år <3,5 nmol/l 27-42 mmol/mol 31-46 mmol/mol Metodkarakteristika Mätosäkerhet Uppskattas till 15-20% [5-7]. Övrig information Funktionsundersökningen OGTT är ackrediterad. Referenser 1. World Health Organization and International Diabetes Federation (1999). Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Geneva, Switzerland: World Health Organization. pp1-28. 2. World Health Organization (2006). Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF consultation. pp1-46 (ssk appendix 2). 3. World Health Organization (2011). Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of Diabetes Mellitus. Abbreviated report of a WHO consultation. pp 1-25. 4. ADA (American Diabetes Association): position statement. Standards of medical care in diabetes 2012. Diabetes Care 2012; 35(Suppl 1):S11-S63. 5. Sievenpiper JL, Leiter LA, Vuksan V. Intrasubject coeffcient-of-variation corresponds to diagnostic reproducibility in diabetes screening. Can J Diabetes 2002; 26(2):105-112. 6. Balion CM, et al. Reproducibility of impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose (IFG) classification: a systematic review. Clin Chem Lab Med 2007; 45(9):1180-1185. 7. Rasmussen SS, et al. Short-term reproducibility of impaired fasting glycaemia, impaired glucose tolerance and diabetes. The ADDITION study, DK. Diabetes Res Clin Pract 2008; 80:146-152. 8. Överenskommelse med Ssk Inger Ervander Grandinsson och ÖL Peter Meyer, CF-teamet, Lund (mars 2013). Peroral glukosbelastning (OGTT), CF-patienter. 9. Instrumenthandledning. HemoCue 201+ plasmaglukosmätare. Dok. 10. Metzger BE, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33(3):676-682. 11. Solomon MP, et al. Glucose intolerance in children with cystic fibrosis. J Pediatr 2003; 142:128-132.
Klinisk kemi Sid 4(8) Patientförberedelser 1 Patienten uppmanas att äta som vanligt samt undvika extrem fysisk aktivitet under minst 2-3 dagar före undersökningen. Mediciner kan tas som vanligt om inte ordinerande läkare meddelat annorlunda. Ytterligare patientinformation framgår av kallelsen i PASIS som görs via gemensam mall (med lokal anpassning). Från klockan 22:00 kvällen före undersökningen skall patienten vara fastande och avstå från nikotin (såsom ex. rökning, snusa, nikotintuggummi) och koffein-/teintag (t.ex. kaffe, te) samt undvika kroppsansträngning och stress på morgonen. Endast vatten får drickas. Vid kroppstemperatur 38 C utförs ingen undersökning. OGTT utförs ej heller då fasteglukos för 0-provet är taget med patientnära instrument och visar på 10 mmol/l. Uppgift om kroppsvikt är nödvändig för beräkning av mängd glukos som skall ges till personer med vikt <40 kg. Under hela undersökningen skall patienten vila på provtagningen/funktionsenheten, ej dricka, röka eller snusa. Journalföring Besök som varje patient genomgår vid en funktionsundersökning skall journalföras av inblandad sjukvårdpersonal enligt patientssäkerhetslagen (SFS 2010:659) och patientdatalagen (2008:355). Samtliga funktionsundersökningar journalförs därför på arbetsprotokoll alternativt i DecLab under specifik kod som då tillsammans med provresultaten svaras ut till olika journalsystem. Om undersökningen utförts med anmärkning som kan vara av intresse för beställaren eller för patientens säkerhet görs dessutom en kopia som särskilt skickas till beställaren. All journalföring sparas i avsedd pärm på Provtagningen/Funktionsenheten. Informationen i journalsystemen skall finnas kvar i enlighet med gällande direktiv om framtidsförvaring av journalhandling i Region Skåne (2003) ända tills eventuellt gallringsbeslut. Provtagning För aktuella provtagningsanvisningar rörande rörtyper, provvolymer och transport, hänvisas till instruktioner för fp/s-glukos respektive kp-glukos (samt i förekommande fall för P/S-Cpeptid och B-HbA1c) på Analysportalen. I första hand rekommenderas venös provtagning men P-Glukos kan även bestämmas på kapillärt taget prov med analys på kvalitetssäkrat patientnära instrument. Provhantering För aktuella provhanteringsföreskrifter rörande centrifugering och hållbarhet hänvisas till aktuella instruktioner för P-Glukos respektive kp-glukos (samt i förekommande fall för P/S-Cpeptid och B-HbA1c) på Analysportalen. Instrument och tillbehör Material för venös respektive kapillär provtagning.
Klinisk kemi Sid 5(8) Engångslancetter till kapillär provtagning Tidtagarur Plasma-glukosmätare (ex. HemoCue Glucose 201+, HemoCue AB, Ängelholm) Patientnära instrument skall vara kvalitetssäkrade i enlighet med direktiv från PNA-gruppen, Klinisk kemi, Labmedicin Skåne. Testsubstans/läkemedel Glukosdos enligt WHO s rekommendationer [1,2]: flaska om 200 ml (Gluco75, Vitalnutritech, Spanien) glukosdryck (37,5 g/100ml) med citronsmak beställs från ANL produkter AB; Artnr GL7502. Finns även i apelsinsmak med (Artnr GL7501) eller utan (Artnr GL7503) livsmedelsfärg. Kan med fördel drickas kyld. Hållbarheten är lång i rumstemperatur (> 2år) och bäst-före datum finns angivet på flaskan. Öppnad flaska är hållbar i 12 timmar vid kylskåpstemperatur. Till patienter och barn med kroppsvikt < 40 kg ges 5 ml dryck/kg kroppsvikt (motsvarar 1,8g glukos/kg kroppsvikt). Utförande 1. Väg patienten ifall minsta tvekan råder om 40 kg-gränsen och notera vikten (kg) i arbetsprotokollet för rätt dosering av glukos. 2. Förbered en flaska glukosdryck Gluco75 (200mL; 0,375 g/ml). Väger patienten 40 kg behövs hela flaskan (motsvarar 75 gram glukos). Om patienten väger < 40 kg används 5 ml Gluco75/kg kroppsvikt. 3. Före intag av glukoslösningen tas fasteblodprov (fp-glukos) i avsett rör alternativt kapillärt (patientnära). I det senare fallet tas 2 kapillärprov och medelvärdet beräknas. Skulle de båda kapillärproverna skilja sig åt med >0,4 mmol/l tas ett tredje prov och mittenvärdet (medianen) används. 4. Patienten skall dricka hela glukoslösningen inom 5 minuter. Sätt igång tidtagningen när patienten börjar dricka. Ett glas vatten direkt efter är tillåtet att inta. För att undvika kontaminering vid kapillär provtagning skall patienten tvätta händerna efter det att glukoslösningen är intagen. Patienten skall sedan vara sittande och får endast gå upp för att gå på toaletten. Patienten får ej röka, snusa, dricka eller anstränga sig under pågående undersökning. 5. Efter 120 minuter (±5 minuter) tas nytt blodprov för bestämning av P-Glukos antingen venöst eller kapillärt (patientnära) enligt ovan. I det senare fallet tas 2 kapillärprov och medelvärdet beräknas. Skulle de båda kapillärproverna skilja sig åt med >0,4 mmol/l tas ett tredje prov och mittenvärdet (medianen) används. 6. Skriv in provresultaten i arbetsprotokollet. Journalför på arbetsprotokollet hur mycket glukos patienten fått, beredningsform (batch-nummer), administrationssätt och vem som administrerat glukosen med fullständigt namn och signatur. 7. Skriv därefter in i DecLab med hjälp av arbetsprotokollet uppgifterna om vikt, glukosdos (gram), aktuella provtagningstider och motsvarande analyssvar.
Klinisk kemi Sid 6(8) 8. I samband med funktionsundersökningen skall besöket journalföras på baksidan av arbetsprotokollet för ev införande i DecLab med uppgifter om ev incidenser. 9. Arkivera arbetsprotokollet i avsedd pärm på Provtagnings-/Funktionsenheten. Obs! Speciellt provtagningsschema för patienter med cystisk fibros (CF) enligt särskilt arbetsprotokoll. Förutom de anvisningar som generellt gäller enligt ovan tillkommer följande provtagningsschema för patienter med cystisk fibros enligt särskild överenskommelse med CF-center i Lund [8]. Vid CF tas P-glukos vid tiderna 0, 30, 60, 90 och 120 minuter i därför avsedda rör alternativt analyseras kapillärt enligt kriterierna ovan. Prov för HbA1c tas vid tidpunkten 0 minuter och C-peptid vid 60 minuter i därför avsedda rör. Se gällande provtagningsanvisningar för respektive metod på Analysportalen. Interferenser Glukoskoncentrationen i ett blodprov minskar med tiden pga av glykolys (ca 6%/timme vid rumstemperatur) och kan således ge falskt för låga värden ju längre blodkropparna är i kontakt med plasma in vitro. Denna felkälla på venöst taget blod reduceras som regel genom att ta provet i Na-fluorid rör (grå propp). Glykolysen kan också hämmas genom att hålla provet kallt (ex. EDTA-rör) och omedelbart centrifugera. Se information på Analysportalen. Tekniskt/medicinskt godkännande Samtliga analysresultat godkänns tekniskt enligt gällande metodbeskrivningar för venöst respektive kapillärt taget prov. DecLab svarar automatiskt ut undersökningens resultat i Malmö, Ystad och Simrishamn i enlighet med tabell 1. I Lund och vid behov görs på samma grunder en medicinsk bedömning av laboratorieläkare. På övriga enheter inom Labmedicin Skåne sker svarsrapporteringen på delegation. Avvikande glukostolerans kan förutom vid diabetes mellitus förekomma vid exempelvis kolhydratbrist, kronisk malnutrition, fasta, svår leverskada, fysisk inaktivitet, akut stress, kaliumbrist, sjukdomar med stark inflammatorisk reaktion, tyreotoxikos, myxödem, Cushings syndrom, akromegali, feokromocytom, hyperaldosteronism samt glukagonom. Vissa farmaka kan också påverka glukostoleransen: Förbättrar glukostoleransen gör: Försämrar glukostoleransen gör: tetracykliner, tricykliska antidepressiva tiaziddiuretika, kortikosteroider, östrogener, bensodiazepiner, fentiaziner, morfinanaloger, alkohol, indometacin Vidare förekommer minskad glukostolerans hos några procent av alla gravida kvinnor. Diagnostiska gränser för GDM i Region Skåne är annorlunda än de i tabell 1. Mödravården i Skåne erbjuder alla gravida kvinnor en förenklad OGTT i graviditetsvecka 28 samt även i vecka 12 vid anamnes på tidigare GDM, ärftlighet för diabetes eller BMI 35 kg/m2. Diagnosgränsen är fn ett kp-glukos 10 mmol/l. Nya PM håller på att utarbetas i Region Skåne.
Klinisk kemi Sid 7(8) Svarsrapportering Svaret inkluderar samtliga mätdata med en decimal samt fasta kommentarer om undersökningens utfall samt i förekommande fall bedömning av ansvariga enligt diagnoskriterierna i Tabell 1. Patientnära HemoCue-instrument lämnar svar i intervallet 1-24,6 mmol/l med en decimal. Vid resultat överstigande > 20 mmol/l måste läkare konsulteras. Säkerhetsföreskrifter Kanyler och provtagningsmaterial är riskavfall. Övrigt avfall hanteras enligt det lokala sjukhusets rutiner. Vid all provtagning föreligger risk för blodsmitta varför gällande skyddsföreskrifter måste efterföljas (se Vårdhandboken). Författare Carl-Gustaf Magnusson Bilagor 1. Kortfattad version för externa utförare av OGTT
Klinisk kemi Sid 8(8) Kortfattad version av Metodbeskrivningen för fpt-oral glukostoleranstest (OGTT) riktad till externa utförare (Bil 1) Patientförberedelser Patienten uppmanas att äta som vanligt och undvika extrem fysisk aktivitet under minst 2-3 dagar före undersökningen. Från klockan 22:00 kvällen före undersökningen skall patienten vara fastande, får ej heller ha rökt, snusat eller intagit nikotintuggummi. Undvik stress och ansträngning på morgonen före belastningen. Vissa läkemedel är kontraindicerade (se metodbeskrivningen sid 2 och 6). Vid kroppstemperatur 38 C skall ingen undersökning utföras ej heller då fasteglukos med patientnära instrument är 10 mmol/l. Efter avslutad undersökning skickas alla prover och arbetsprotokoll/remiss (finns på hemsidan nedan) till laboratoriet såvida man inte utfört glukosbestämningen patientnära. Utförande Ta fram en flaska glukosdryck Gluco75 (200mL innehållande 75 g glukos). Väger patienten 40 kg behövs hela flaskan (motsvarar 75 gram glukos). Om patienten väger < 40 kg används 5 ml Gluco75/kg kroppsvikt. Före intag av glukoslösningen tas fasteblodprov (fp-glukos) i avsett rör alternativt kapillärt med patientnära teknik ex HemoCue. I det senare fallet tas 2 kapillärprov och medelvärdet beräknas. Skulle de båda kapillärproverna skilja sig åt med >0,4 mmol/l tas ett tredje prov och mittenvärdet (medianen) används. Patienten får därefter dricka glukoslösningen under maximalt 5 minuter. Sätt igång tidtagningen när patienten börjar dricka. Ett glas vatten direkt efter glukosintaget är tillåtet. För att undvika kontaminering vid kapillär provtagning skall patienten tvätta händerna efter det att glukoslösningen är intagen. Patienten skall sedan vara sittande och får endast gå upp för att gå på toaletten. Patienten får ej röka, snusa, dricka eller anstränga sig. Efter 120 minuter (± 5 min) tas nytt blodprov för bestämning av P-Glukos antingen venöst eller kapillärt enligt ovan. I det senare fallet tas 2 kapillärprov och medelvärdet beräknas. Skulle de båda kapillärproverna skilja sig åt med >0,4 mmol/l tas ett tredje prov och mittenvärdet (medianen) används. Bedömning Externt utförd undersökning med patientnära instrument bedöms av extern utförare. Information och frågor För ytterligare information kring glukostoleranstest (OGTT) samt rekommenderade diagnoskriterier enligt WHO hänvisar vi till en utförligare metodbeskrivning på hemsidan. För övriga frågor vänligen ring till Provtagnings-/Funktionsenheten, Klinisk kemi på respektive sjukhus.