Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade. 1
Tillstånd: Anemi hos cancerpatienter, som inte behandlas med cytostatika eller strålbehandling Åtgärd: Erytropoetinstimulerande ämnen (ESA) Rad: F7 Granskad: 2009-033 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Bohlius m fl, 2006 [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A - Behov av transfusion SÖ, sex studier innehåller pat, som inte får samtidig behandling med cytostatika och/eller radioterapi 350 pat med aktiv cancer utan pågående cytostatikabehandling Randomiserade mellan ESA och placebo Ingen signifikant skillnad (RR 0,80, konfidensintervall 0,7 1,0) Effektmått B - Överlevnad Effektmått C - Tromboemboliska händelser Går inte att göra subgruppsanalys för patient utan behandling Effektmått D Trötthet Övrigt Går inte att göra subgruppsanalys på livskvalitet för patient utan behandling 2 Rizzo m fl, 2008 [2] SÖ, bara en studie gällande icke cytostatikabehandlade pat ansågs innehålla tillräckligt många pat för att vara utvärderingsbar. Det är en studie av Amgen 20010103 som inte är publicerad men rapporterades till amerikanska Food and Drug Administration (FDA) 2007. 989 pat med aktiv cancer utan pågående cytostatikabehandling, varav 18% hade NSCLC Randomisering mellan darbepoetin alfa och placebo Ingen signifikant skillnad, HR 0,85 (uppföljningstid ej angiven i SÖ) Sämre för interventionsgruppen, HR 1,30, p=0,008 (uppföljningstid ej angiven i SÖ) Interventionsgrupp 3,1%, Kontrollgrupp 1,3% (vare sig uppföljningstid eller signifikans angiven i SÖ). Saknas uppgifter om uppnådda Hb-värden. Inte heller angivet vad som var indikationen för transfusion. 3 Charu m fl, 2007 [3] RCT 287 (228 interventionsgr, 59 kontrollgr) pat varav 230 (80%) genomförde studien (193 [85%] i interventionsgr resp 37 [63%] i kontrollgr) Darbepoetin alfa respektive placebo i 12 veckor. Därefter valfritt fortsättning 8% respektive 22% (p=0,0092) vecka 5 12 efter behandlingsstart. Ej angivet vad 8 % i vardera gruppen I denna studie har man utfört FACT-fatigue score och funnit signifikant 3
darbepoetin alfa resp start av darbepoetin alfa beh. Total studietid 25 veckor. Helt oblindad studie. som var indikationen för transfusion. större förbättring för ESA-gruppen jämfört med kontrollgruppen både efter 9 (6,3 respektive 1,4, p<0,05) och 13 veckor (6,0 respektive 2,2, p<0,05). Högre värden bättre på FACT-fatigue, spännvidd på skalan 0 52. 4 Smith m fl, 2008 [4] RCT Darbepoetin alfa jämfört med placebo, 989 randomiserade pat. Dubbelblind. Enbart pat utan pågående behandling. Darbepoetin alfa respektive placebo var 4:e vecka i 16 veckor, därefter ytterligare lika lång behandling för de som ville. Antal pat som fick transfusion vecka 5 17 efter behandlingsstart var 19% respektive 24% (p=0,068). Om man i stället räknade på transfunderade + icke transfunderade som hamnade på Hb <80 g/l blev siffrorna 27% respektive 33% (p<0,024). Signifikant fler i darbepoetin alfagruppen dog under uppföljningsperioden (2 år) HR=1,22, KI 1,03 1,45, p=0,022. 2,3% i darbepoetin alfaarmen och 1,5% i placeboarmen fick tromboemboliska komplikationer Ingen uppgift angiven avseende signifikans. Det fanns ingen relation mellan hög Hb-nivå och tromboemboliska skillnader. 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Det råder en mycket stor osäkerhet kring de flesta data. Det saknas en oberoende studie med rimligt lågt mål-hb. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Risk för tromboemboliska biverkningar. Lämpligt målvärde för Hb. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Risken för tromboemboliska biverkningar hos icke-cytostatikabehandlade patienter har gjort att FDA avråder från behandling med erytropoetinstimulerande ämnen till dessa pat. Dock oklart hur höga Hb-värden man låtit dessa pat få. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom?, båda studierna placebokontrollerade. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) A Behov av 2558 (9) Ingen signifikant RR 0,80 (KI 0,7,0) Låg evidens transfusion skillnad mellan de båda grupperna i HR 0,85 två SÖ. Kommentarer Divergerande resultat vilket sänker trovärdigheten till effekterna. 22% (8% 22%=) 4%- enheter, p=0,0092-64% 24% (19% 24%=) -5%- enheter, p=0,068, efter 57 veckor efter behandlingsstart. -21% B Överlevnad 1978 (2) Sämre överlevnad i ESA-armen HR 1,30, p=0,008 respektive Hög evidens C Tromboembol iska händelser 2208 (3) 1,3% 1,8%-enheter HR=1,22 (KI 1,03-1,45, p=0,022) efter 2 år. 138% (vare sig uppföljningstid eller signifikans är angiven i SÖ) Hög evidens 1,5% 0,8%-enheter 53% (signifikans ej angiven i RCT) 8% 0%-enheter 0% Resultatet i Charu, 2007 avviker med 6
samma frekvens i båda armarna D Trötthet 230 (1) 9 veckor; 1,4 (6,3 1,4=) 4,9 enheter, p<0,05 350% Måttlig evidens Signifikant bättre för ESA-armen 13 veckor; 2,2 (6,0 2,2=) 3,8 enheter, p<0,05 173% 7
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Behov av erytrocyttransfusion Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 9 Antal pt: 2558 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Bristande rapportering av uppföljningstider Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Uppföljningstid inte angiven de båda SÖ, dock svårt att tro att uppföljningstiderna inte varit adekvata. Transfusionsindikationerna är oprecisa. -2 8
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: I Cochrane-rapporten (Bohlius) är detta väl redogjort för, problemet är att det stora flertalet studier rör cytostatikabehandlade patienter. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 9
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 10
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 989 + 989 = 1978 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: -2 11
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 12
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 13
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Tromboemboliska händelser Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 2208 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: -2 14
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 15
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 16
Evidensformulär för effektmått D Effektmått: Trötthet Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 230 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsprocessen inte beskriven, stort bortfall i kontrollgruppen (37% jmf med 15% i ESA-gruppen), bara delvis förklarat. Oblindad. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: -2 17
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Bara en studie som tittat på detta. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 18
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 19
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 20101-01 Ämne: Anemi hos cancerpatienter, som inte behandlas med cytostatika eller strålbehandling Behandling med erytropoetinstimulerande ämnen (ESA) (rad F7) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Palliative Care explode 2. MeSH "Neoplasms"[Mesh] 3. MeSH Blood Transfusion, this term only 4. MeSH Erythrocyte Transfusion 5. MeSH Erythropoietin explode 6. 3. OR 4. OR 5. 7. 6. AND 2. 8. 7. AND 1. 9. FT (erythrocyte NEXT transfusion OR erythropoietin NEXT stimulating NEXT factor* OR erythropoietin OR EPO OR blood NEXT transfusion) AND palliative* :ti,ab,kw MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 20
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 201008 Ämne: Anemi hos cancerpatienter, som inte behandlas med cytostatika eller strålbehandling-behandling med erytropoetinstimulerande ämnen (ESA) (rad F7) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Neoplasms"[Mesh] 2. MeSH ("Blood Transfusion"[Mesh:NoExp] OR "Erythrocyte Transfusion"[Mesh]) OR "Erythropoietin"[Mesh] 3. 1 AND 2 AND Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 4. MeSH "Palliative Care"[Mesh] 5. 3 AND 4 6. FT/TIAB (erythrocyte transfusion[tiab] OR erythropoietin stimulating factor*[tiab] OR erythropoietin[tiab] OR EPO[tiab] OR blood transfusion[tiab]) AND palliative*[tiab] AND Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten 21
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Referenser 1. Bohlius, J, Wilson, J, Seidenfeld, J, Piper, M, Schwarzer, G, Sandercock, J, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD003407. 2. Rizzo, JD, Somerfield, MR, Hagerty, KL, Seidenfeld, J, Bohlius, J, Bennett, CL, et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2008; 26(1):132 49. 3. Smith, RE, jr., Aapro, MS, Ludwig, H, Pinter, T, Smakal, M, Ciuleanu, TE, et al. Darbepoetin alpha for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol. 2008; 26(7):1040 50. 4. Charu, V, Belani, CP, Gill, AN, Bhatt, M, Tomita, D, Rossi, G, et al. Efficacy and safety of every-2-week darbepoetin alfa in patients with anemia of cancer: a controlled, randomized, open-label phase II trial. Oncologist. 2007; 12(6):727 37. 23