FIBRINOGEN SOM LÄKEMEDEL Anders Jeppsson Professor/överläkare Verksamhetsområde Kärl Thorax Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Disposition Inledning Endogen fibrinogenkoncentration Hur används fibrinogen idag Kliniska studier Fibrinogen i kombination med andra hemostatika Framtidsperspektiv
Varför bryr sig en thoraxkirurg om blödning och hemostas?
HJÄRTKIRURGI OCH BLÖDNING Normal perioperativ blödning 800 1200 ml 2 8% av hjärtkirurgiska patienter måste reopereras på grund av blödning Reoperation ökar mortaliteten 2 3 ggr Mortalitet vid massiv blödning 40 60% 30 90% av patienterna transfunderas
Varför blöder hjärtkirurgiska patienter så mycket?
PERIOPERATIV BLÖDNING KIRURGISKA ORSAKER FÖRSÄMRAD HEMOSTAS
FÖRSÄMRAD HEMOSTAS SEKUNDÄR TILL KIRURGISK BLÖDNING PREOPERATIV MEDICINERING Trombocythämmare Antikoagulantia HJÄRT-LUNGMASKIN Blodtrauma Heparin Koagulationsfaktorer Hemodilution Hypotermi
FÖRSÄMRAD HEMOSTAS Fibrinogen? SEKUNDÄR TILL KIRURGISK BLÖDNING PREOPERATIV MEDICINERING Trombocythämmare Antikoagulantia HJÄRT-LUNGMASKIN Blodtrauma Heparin Koagulationsfaktorer Hemodilution Hypotermi
FIBRINOGEN Normal plasma koncentration 2.0 4.5 g/l 1.0 g/l tillräckligt för hemostas Stainsbyet al 2006
KOAGULATIONSKASKADEN Faktor X Faktor Xa Protrombin Trombin Fibrinogen Fibrin Fibrinplugg Trombocyter Faktor XIII
Fibrinogen och blödning 2200 2000 1800 BLEEDING (ml/12h) 1600 1400 1200 1000 800 600 R=-0.76, p<0.001 400 200 0 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 PREOPERATIVE FIBRINOGEN (g/l) Aljassim et al. Scand Cardiovasc J 2006; 40:43-48
Påverkar den endogena fibrinogenkoncentration blödning och transfusionsbehov i samband med hjärtkirurgi?
Korrelation mellan fibrinogenkoncentration och postoperative blödningsvolym Författare år n Preop korrelation Postop korrelation Fassin 1991 107 Nej - Khuri 1992 85 Nej - Gravlee 1994 897 Ja - Wahba 1997 89 Ja - Liu 2000 46 Ja - Blome 2005 98 Ja - Aljassim 2006 15 Ja Ja Karlsson 2008 170 Ja - Bolliger 2009 197 Nej Ja Ternström 2010 57 Nej Ja Josefy 2011 35 Ja - Emeklibas 2012 104 Nej -
Korrelation mellan fibrinogenkoncentration och postoperative blödningsvolym Författare år n Preop korrelation Postop korrelation Fassin 1991 107 Nej - Khuri 1992 85 Nej - Gravlee 1994 897 Ja - Wahba 1997 89 Ja - Liu 2000 46 Ja - Blome 2005 98 Ja - Aljassim 2006 15 Ja Ja Karlsson 2008 170 Ja - Bolliger 2009 197 Nej Ja Ternström 2010 57 Nej Ja Josefy 2011 35 Ja - Emeklibas 2012 104 Nej -
Fibrinogen vs postoperativ blödning POSTOPERATIVE BLEEDING (ml/12h) 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 r=-0.53, p<0.001 0 2 3 4 5 6 7 8 9 PREOPERATIVE FIBRINOGEN CONCENTRATION (g/l) Karlsson et al. Transfusion 2008
FIBRINOGEN, TROMBOCYTANTAL, PK OCH APTT VS. BLEEDING 2500 2500 2000 r = - 0.53, p<0.001 2000 r = - 0.26, p<0.001 Bleeding ( m L ) 1500 1000 Bleeding ( m L ) 1500 1000 500 500 0 0 2 4 6 8 10 Fibrinogen ( g / L ) 0 0 100 200 300 400 500 600 Platelet count 2500 2500 Bleeding ( m L ) 2000 1500 1000 r = 0.05, p=0.49 Bleeding ( m L ) 2000 1500 1000 r = 0.07, p=0.37 500 500 0 0 0,5 1 1,5 2 Prothrombin time ( INR ) 0 0 20 40 60 80 APTT (sec.) Karlsson et al. Transfusion 2008
OBEROENDE PREDIKTORER FÖR TRANSFUSIONER UNDER DE FÖRSTA 24 TIMMARNA POSTOPERATIVT Odds ratio 95% CI p värde Kvinnligt kön 5.0 1.8 14.7 0.002 Preop fibrinogen koncentration Aortaavstängningstid 2.0 per enhet minskning 1.1 3.7 0.027 1.03 per minut 1.01 1.06 0.013 Karlsson et al. Transfusion 2008
Risk för blodtransfusion inom 24h Risk of blood transfusion 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 female male 2 3 4 5 6 7 Fibrinogen Karlsson et al. Transfusion 2008
Hur förändras fibrinogenkoncentrationen under hjärtkirurgi?
Fibrinogen plasmakoncentration under och efter CABG Ternström et al. Thromb Res 2010
Hur skall vi mäta fibrinogenkoncentrationen under operationen?
Clauss standard metod Långsam Olika reagenser ger olika resultat Fenger-Eriksen et al. Transfusion 2012
Thromboelastometry Rotem
FIBRINOGEN vs POSTOPERATIV BLÖDNING POSTOPERATIVE BLEEDING (ml/12h) 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 r=-0.53, p<0.001 0 2 3 4 5 6 7 8 9 PREOPERATIVE FIBRINOGEN CONCENTRATION (g/l)
DESIGN Prospektiv randomiserad dubbelblind pilotstudie 20 CABG patienter med preop plasma fibrinogenkoncentration 3.8 g/l Infusion av 2g fibrinogen (Haemocomplettan ) omedelbart före operationen Primär endpoint: säkerhet Sekundära endpoints Postoperativ blödning Transfusioner Hemoglobinhalt 24h postop Effekter av fibrinogen på tromboelastografi, koagulation, fibrinolys och trombocytfunktion
Plasma fibrinogen and FIBTEM-MCF g/l 6 5 4 3 2 1 0 Preop P Fibrinogen ** After infusion Postop 2h Postop 24h mm 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Preop FIBTEM MCF After infusion Postop 2h Postop 24h Fib Controls Fib Controls Karlsson et al. Thromb Haemost 2009 Karlsson et al. Clin Appl Thromb Haemost 2010
Primär endpoint (säkerhet) Inga kliniskt detekterbara biverkningar av fibrinogen Datortomografi Ett ockluderat vengraft (FIB patient) En liten perifer lungemboli (FIB patient) En perioperativ hjärtinfarkt (kontroll patient)
Sekundära effektvariabler INTRAOPERATIV BLÖDNING POSTOPERATIV BLÖDNING 1600 1400-54%, p=0.007 1200-32%, p=0.012 POSTOPERATIVE BLEEDING (ml/12h) 1000 800 600 400 200 0 Controls FIB TRANSFUSIONER HEMOGLOBIN -67%, p=0.26 Karlsson et al. Thromb Haemost 2009
Profylaktisk fibrinogenbehandling: För För och emot Mot Förväntad blödning >1.0 L Transfusionsprevalens 40 90% Fibrinogennivån sänks 35 50% Låga preop nivåer predikterar postop blödning God korrelation mellan preop och postop nivåer Profylaktisk behandling vanlig i hjärtkirurgi (fibrinolyshämmare) Fördelaktig riskprofil Överbehandling, en del patienter kommer inte att blöda eller ha låga fibrinogennivåer efter kirurgi Fibrinogen konsumeras under kirurgi Plasma deriverad produkt Dyr Ökad trombosrisk?
20 patienter Radikal cystektomi Randomiserade till fibrinogenkoncentrat (45 mg/kg 3 g) eller placebo Fibrinogen förbättrade koagulationen mätt med ROTEM och reducerade transfusionsbehovet (2 vs 8 patienter fick röda blodkroppar, p=0.023) J Thromb Haemost 2009:7:795
18 patienter med torakoabdominella aneurysm Icke randomiserad Rotem guided fibrinogensubstitution till sex patienter Signifikant färre transfusioner och postoperativ blödning bland fibrinogenbehandlade patienter J Thorac Cardiovasc Surg 2009:138:694
n=61 Randomiserade till fibrinogen eller placebo Primär effektvariabel: Antal allogena blodprodukter inom 24h Mediandos fibrinogen: 8g Anesthesiology 2013
Kvarstående frågor Vilken är den optimala Tidpunkten för fibrinogen administration? Optimala cut off nivån Optimal målnivån? Optimala dosen? Optimala kombinationen av fibrinogen och andra blodprodukter och hemostatika Rekombinant fibrinogen?
Rekombinant fibrinogen Ex vivo jämförelse mellan rekombinant och plasma deriverat fibrinogen Postoperativa prover från hjärtkirurgiska patienter Proverna spikades med ökande doser rekombinant eller plasma deriverat fibrinogen (ProFibrix) vs Riastap (CSL Behring) Tromboelastometri Radulovic et al. J Thromb Haemost 2012
RESULTAT EXTEM CFT FIBTEM MCF Radulovic et al. J Thromb Haemost 2012
Behandling med fibrinogen Behandla inte laboratorievärden Uteslut kirurgisk åtgärdbar orsak Fortlöpande monitorering av hemostasen hos patienter med ökad blödningsrisk och/eller pågående blödning (tromboelastografi/metri, trombcytaggregation?) Transfundera inte i onödan
Framtiden Ökad medvetenhet om vad blödningskomplikationer innebär för patienten och sjukvården/samhället Tidigare identifiering av riskpatienter Förbättrad per och postoperativ monitorering Skräddarsydd behandling Rekombinanta koagulationsfaktorer Hårdare transfusionsgränser