DJUP HJÄRNSTIMULERING I KAUDALA ZONA INCERTA:

DJUP HJÄRNSTIMULERING I KAUDALA ZONA INCERTA: Hur talförståeligheten påverkas hos patienter med Essentiell tremor Ella Frilund och Elin Hagenvald Examensarbete, 30 hp Logopedprogrammet, 240 hp Vt 2017

Sammanfattning Bakgrund: Essentiell tremor (ET) behandlas bland annat med djup hjärnstimulering (DBS). Ett nytt målområde, som är relativt outforskat, för DBS är kaudala zona incerta (Zi). Denna metod har visats ge positiv effekt på tremor men viss negativ effekt på talförståelighet har påvisats. Syfte: Att undersöka hur talförståelighet hos personer diagnostiserade med ET påverkas vid avslagen Zi DBS i jämförelse med påslagen Zi DBS på gruppnivå. Studien syftar även till att undersöka om någon grupptrend gällande talförståelighet kan ses vid ökad stimuleringsstyrka. Metod: Talmaterial med höglästa STI-meningar av 36 patienter med ET samlades in. Patienterna stimulerades med olika strömstyrkor vid alla inspelningar utom en där stimuleringen var avslagen. STI-meningarna spelades upp för två lyssnare som ortografiskt transkriberade dem. Lyssnarnas transkriptioner omräknades till gemensamma procentvärden och statistiska beräkningar genomfördes. Resultat: Resultaten från denna studie visar att det inte är någon signifikant skillnad i patienternas talförståelighet mellan påslagen och avslagen Zi DBS på gruppnivå. Det påvisades heller ingen grupptrend gällande talförståelighet vid ökande stimuleringsstyrkor. Slutsatser: Resultatet visar därmed att Zi DBS varken signifikant försämrar eller förbättrar talförståeligheten signifikant på meningsnivå hos patienter med ET. Studien har genomförts på gruppnivå, men i resultatet syns en stor skillnad i talförståelighet mellan stimuleringsstyrkorna för en del enskilda patienter vilket är en viktig information till patienter med ET som ska genomgå Zi DBS. Nyckelord: Essentiell tremor, DBS, Zi, talförståelighet

Etiska överväganden Projektet har ett godkännande från EPN och genomfördes som en del av det pågående projektet Tal- och rösteffekter av djup hjärnstimulering hos patienter med ärftlig tremor, Dnr: 364-31M (2012). Studien är ett samarbete mellan logopedstudenter och Umeå universitet som en del av logopedutbildningen. Forskningsansvarig har erhållit muntliga godkännanden till medverkan via telefon från samtliga patienter. Patienterna gav även deras informerade samtycke i skriftlig form vid första inspelningstillfället. De som har deltagit i studien har fått information om att studien är helt frivillig och att de när som helst kan avbryta sin medverkan utan angiven anledning och utan några konsekvenser. All avlyssning av patienternas ljudinspelningar behandlades anonymt genom avidentifiering av ljudfiler genom kodat inspelningsmaterial. Insamlat material har endast att varit tillgängligt för forskarna och författarna som var involverade i studien. Projektet godkändes av ansvariga projekthandledare innan analys av patientmaterialet påbörjades.

Vi vill tacka Våra projekthandledare Fredrik Karlsson och Linda Sandström för ert stora engagemang, för delgivande av materialinsamling samt vägledning och värdefulla synpunkter under hela arbetets gång. Patienterna som medverkat och därmed möjliggjort denna studie. Patricia Hägglund som sträckt ut en hjälpande hand vid statistisk analys. Frida och Julia som bidragit med värdefulla kommentarer i samband med opponering. Våra fina familjer och vänner som peppat oss under hela studietiden.

Innehållsförteckning Introduktion... 1 Bakgrund... 1 Essentiell tremor... 1 Talförståelighet... 2 Objektiv bedömning av talförståelighet... 2 Behandling av Essentiell tremor... 2 Zi DBS och stimuleringsinducerad talpåverkan... 3 Syfte.. 3 Metod... 4 Deltagare... 4 Material... 4 Genomförande... 4 Dataanalys... 6 Reliabilitet... 7 Resultat... 7 Diskussion... 11 Slutsatser...12 Referenser... 13

Introduktion Djup hjärnstimulering (DBS) är en behandling som ges till personer med Essentiell tremor där vanliga symptom är bilateral postural tremor, med eller utan kinetisk tremor, i armar och överarmar (Louis, 2005). Stimulering i området kaudala zona incerta (Zi) har visats ge effektiv reducering av både vilotremor och kinetisk tremor (Plaha, Khan, & Gill, 2008). Trots positiv effekt på de motoriska symptomen har det visats att talet kan försämras av behandling i detta område (Karlsson et al., 2011). Denna studie undersöker hur Zi DBS påverkar talförståeligheten hos patienter diagnostiserade med ET. Bakgrund Essentiell tremor Essentiell tremor (ET) är den vanligaste tremorsjukdomen och en av de vanligaste neurologiska sjukdomarna (Louis, 2005). Enligt Louis och Ferreira (2010) ökar prevalens markant med ålder. Generell förekomst av ET är 0,9% och bland populationen >65 år är förekomsten 4,6% (Louis & Ferreira, 2010). Etiologin vid ET är ännu inte känd, men det har visats att ET kan ses som en sjukdom eller en familj av sjukdomar med etiologisk, klinisk och patologisk heterogenitet. Ålder är en stark riskfaktor för ET och även etnicitet och genetik kan öka risken för att drabbas av sjukdomen (Louis, 2005). Trots att etiologin bakom ET ännu är okänd är dysfunktion av hjärnstamskärnor eller degenerativa förändringar av cerebellum förslag som orsaken till sjukdomen (Benito-León & Louis, 2006). Ett symptom som tyder på att sjukdomen är kopplad till cerebellum är nedsatt balans vilket har dokumenterats hos vissa patienter med ET (Kronenbuerger et al., 2009). Tremor definieras som darrningar orsakade av ofrivilliga och rytmiska rörelser av en kroppsdels muskulatur (Hartelius, Nettelbladt, & Hammarberg, 2008, s.331; Plaha et al., 2008). Klassificering av tremor baseras på vilken kroppsdel som drabbas samt under vilka omständigheter tremor uppstår (Plaha et al., 2008). Patienter med ET kan drabbas av postural tremor (Benito-León & Louis, 2006) vilket är tremor som uppstår vid viljemässigt försök att upprätthålla en statisk hållning (Deuschl & Elble, 2009) mot tyngdkraften (Benito-León & Louis, 2006). Denna typ av tremor ses vanligen i utsträckta armar och händer (Louis, 2005). Patienter med ET kan även ha kinetisk tremor, det vill säga tremor som uppstår vid viljemässiga rörelser, i armarna (Dalvi & Mercury, 2011; Louis, 2005). Eftersom det inte finns några biologiska och patologiska markörer för ET (Kuhlenbäumer, Hopfner, & Deuschl, 2014; Louis, 2005) ställs diagnos utifrån kliniska bedömningar (Kuhlenbäumer et al., 2014). Inklusionskriterier som krävs för diagnostisering av ET är bilateral postural tremor, med eller utan kinetisk tremor, i armar och överarmar (Louis, 2005) som inte har sin grund i andra sjukdomar eller mediciner som kan orsaka tremor (Kuhlenbäumer et al., 2014). Dessa tremorsymptom ska vara synliga, bestående och ska ha funnits under minst fem års tid (Louis, 2005; Zesiewicz, Chari, Jahan, Miller, & Sullivan, 2010). Muskulatur som styr andning, struphuvudets funktion och talorganen är komponenter som kan drabbas av tremor (Ackermann & Ziegler, 1991; Merati et al., 2005). Tremor som drabbar någon av dessa komponenter i talapparaten kan under fonation leda till rytmiska förändringar i styrka och/eller pitch vilket definieras som rösttremor (Sulica & Louis, 2010) vilket kan göra att rösten upplevs darrande och ostadig (Shao, MacCallum, Zhang, Sprecher, & Jiang, 2010). 1

Om struphuvudets muskulatur drabbas av tremor är den vanligen kraftigast under tal. Om tremor även drabbar muskulatur i tunga och svalg kan det leda till förvanskade språkljud vid tal eftersom formen av ansatsröret förändras korrelerat med tremorn (Hartelius et al., 2008; Hertegård, Granqvist, & Lindestad, 2000). Sammantaget kan patienter med ET drabbas av tremor i talorganen som i sin tur kan ha en påverkan på talförståeligheten. Talförståelighet Dysartri är en neurologisk talstörning som är orsakad av bristande neurologisk kontroll av talmuskulaturen (Hartelius, Nettelbladt, & Hammarberg, 2008, s. 401) och bidrar ofta till nedsatt talförståelighet (Kent, Weismer, Kent, & Rosenbek, 1989). En påverkan på de fyra taldimensionerna artikulation, prosodi, röst och resonans kan leda till dysartri (Van Nuffelen, Middag, De Bodt, & Martens, 2009). En svår men vanlig uppgift för samtalspartnern till en talare med dysartriskt tal är att avkoda talarens menade budskap av en ofullständig talsignal (Connolly, 1986; Hustad & Beukelman, 2001). Talförståelighet definieras som hur väl en lyssnare kan avkoda en talares menade budskap genom den akustiska talsignalen (Yorkston, Strand, & Kennedy, 1996). Graden av talförståelighet hos talaren beror på funktionen av de fyra taldimensionerna (Van Nuffelen et al., 2009). Faktorer hos lyssnaren som påverkar hur väl denne uppfattar talarens budskap är kognitiv förmåga, hörsel, erfarenheter, personlighet och kännedom om talaren. Talförståelighet är därmed något som uppstår i ett samarbete mellan två kommunikationspartner (Hartelius, 2015). Vid bedömning av talsvårigheter inkluderas ofta talförståelighet då det anses vara ett viktigt mått på den kommunikativa förmågan i stort (Kent et al., 1989). Objektiv bedömning av talförståelighet Det finns olika valmöjligheter för att mäta talförståelighet (Yorkston & Beukelman, 1978). Ett sätt är att lyssnaren ortografiskt transkriberar inspelat tal som oftast är på meningsnivå (Hustad, 2006, 2008). Talarens talförståelighet anges i procentvärden som beräknas baserat på korrekt transkriberade ord (Yorkston & Beukelman, 1978). Denna metod används ofta på olika kliniker med hjälp av materialet Sentence Intelligibility Test (SIT) (Hustad, 2008; Yorkston, Beukelman, & Tice, 1996). Meningsdelen av SIT innefattar syntaktiskt korrekta och semantiskt tänkbara meningar (Hustad, 2008). Ett svenskt material som kan användas vid objektiv bedömning av en talares talförståelighet är Swedish Test of Intelligibility (STI) (Lillvik, Allemark, Karlström, & Hartelius, 1999). STI utgörs av en orddel och en meningsdel. Meningsdelen innefattar nonsensmeningar som är syntaktiskt korrekta men semantiskt meningslösa (Lillvik et al., 1999). I motsats till semantiskt tänkbara meningar som är mer förutsägbara ger nonsensmeningar inte några semantiska kontextuella ledtrådar som kan gynna förståelighet av tal. Behandling av Essentiell tremor Det finns ingen botande behandling för ET, bara metoder för att lindra tremorsymptomen (Zesiewicz et al., 2010). Den primära behandlingsmetoden för ET är medicinering och en kirurgisk behandling övervägs bara om medicinen inte har någon önskad effekt (Deuschl, Raethjen, Hellriegel, & Elble, 2011; McIver, Utiti, & Wharen Jr, 2004). Av patienter som behandlas medicinskt får 50% reducerad tremor medan minst 30% inte får någon effekt av den medicinska behandlingen (Zesiewicz et al., 2010). Den främsta kirurgiska metoden inom behandling av ET är djup hjärnstimulering, deep brain stimulation (DBS) (Louis, 2005), som innebär att patienten får elektrisk stimulering inne i hjärnans djupa strukturer 2

(Benabid, Chabardes, Mitrofanis, & Pollak, 2009) via inplacerade elektroder, antingen unilateralt eller bilateralt (Benabid, 2003). Elektroderna kopplas sedan till en neuropacemaker som gör det möjligt att kontrollera den elektriska stimuleringen även efter implantationen har gjorts (Benabid, 2003). Det vanligaste målområdet för DBS-behandling hos patienter med ET är Ventrala intermediära kärnan (Vim) i talamus (Larson, 2014; Lyons & Pahwa, 2008). Detta område har visat sig ge effektiv reducering av tremor (Della Flora, Perera, Cameron, & Maddern, 2010; Ondo, Jankovic, Schwartz, Almaguer, & Simpson, 1998). Ett problem med Vim DBS är att behandlingseffekten verkar avta med tiden (Shih, LaFaver, Lim, Papavassiliou, & Tarsy, 2013), eventuellt på grund av att patienterna utvecklar tolerans mot stimuleringen under tidens gång (Plaha et al., 2011). Dessutom är negativa effekter såsom dysartri, parestesier och störningar av gång och balans relativt vanliga hos patienter behandlade med Vim DBS (Della Flora et al., 2010; Deuschl et al., 2011). På grund av brister i bland annat Vim DBS har alternativa målområden för DBSbehandling utforskats (Plaha et al., 2008). DBS i målområdet Zi har visats ge god effekt på ET vilket indikerar att detta är ett mer lovande område än Vim (Plaha et al., 2008). Zi DBS och stimuleringsinducerad talpåverkan Zi ligger i det bakre subtalamiska området (PSA) (Xie, Bernard, & Warnke, 2012), ventralt om talamus (Mitrofanis, 2005). Zi får input från olika strukturer som hjärnbarken, superior colliculus eller ryggmärgen (Chometton et al., 2017). Enligt Plaha et al. (2008) ger Zi DBS effektiv reducering av både vilotremor och kinetisk tremor. Ytterligare indikationer på att stimulering i Zi kan vara ett bra målområde för DBS är att patienter inte verkar utveckla någon tolerans och att volten (V) förblir låg (Plaha et al., 2011). Zi DBS har även visats ha samma reduktionsnivå av tremor som Vim fast med en lägre användning av strömstyrka (Blomstedt et al., 2011). Trots positiv effekt på de motoriska symptomen kan talet försämras av behandling i detta område (Karlsson et al., 2011). Vissa patienter med ET utvecklar ett hypofoniskt och dysartriskt tal efter inopererad Zi DBS (Plaha et al., 2011). Plaha et al. (2011) beskriver att 20% av de patienter med ET som behandlades med bilateral Zi DBS drabbades av stimuleringsinducerad dysartri och enligt Lundgren et al. (2011) kan Zi DBS leda till att röstintensiteten försämras vid högläsning. ET och Parkinsons sjukdom (PS) är två separata diagnoser, men symptomen kan se likartade ut, speciellt när tremorn är kraftig (Ondo et al., 1998). Karlsson et al. (2011) som undersökt effekter på talfunktion hos patienter med PS beskriver en försämring av artikulation vid påslagen Zi DBS jämfört med avslagen Zi DBS, samt att stimuleringen kan ge negativa effekter på röstintensitet. Zi DBS har även visats ge negativa effekter på talförståeligheten hos patienter med PS (Johansson et al., 2014; Sandström, Hägglund, Johansson, Blomstedt, & Karlsson, 2015) vid spontantal (Sandström et al., 2015). Sammanfattningsvis har det visats att talförståeligheten kan försämras hos patienter som behandlas med Zi DBS. I dagsläget finns inga studier som undersöker hur talförståelighet påverkas av Zi DBS hos patienter med ET vid högläsning av STI-meningar. Syfte Reducerad talförståelighet kan uppstå till följd av nedsättningar i talmotorik på grund av dysartri. En del patienter med ET som behandlas med Zi DBS drabbas av stimuleringsinducerad dysartri. Kunskap om hur talet hos patienter med ET påverkas av Zi DBS och hur det uppfattas av lyssnaren saknas i dagsläget. Syftet med den aktuella studien är därför att undersöka hur talförståeligheten hos patienter med ET påverkas av Zi DBS. Utifrån tidigare forskning skapas frågeställningarna: 1. Hur påverkas talförståeligheten hos patienter med ET vid påslagen Zi DBS (son) i jämförelse med avslagen Zi DBS (soff)? 3

2. Kan man se någon grupptrend gällande talförståelighet vid 11 olika stimuleringsstyrkor? Metod Deltagare I denna studie inkluderades 36 patienter (16 kvinnor, 20 män) diagnostiserade med ET. Alla patienter behandlades med Zi DBS, uni- eller bilateralt, och var i åldrarna 38;6-89;3 (år;mån). Samtliga operationer hade utförts av samma neurokirurg på Norrlands universitetssjukhus. Rekrytering av patienter skedde via hemskickat informationsbrev. Patientdata ses i Tabell 1. Tabell 1 Patientdata för patienter diagnostiserade med Essentiell tremor Karaktäristika Zi-patienter (n=36) Ålder vid inspelning 71;0 (38;6-89;3) Kvinnor/män 16/20 Unilateral/bilateral 25/11 Debutålder 43;6 (7;0-69;0) Not. Talen inom parenteserna visar minimum- och maximum ålder (år;mån). Material Vid inspelning av talmaterial användes en stationär dator, en huvudmonterad mikrofon och datorprogrammet Speech Studio (version 5.0.1). Talmaterialet bearbetades sedan i mjukvaran Praat (version 5.4.04). Talmaterialet bestod av höglästa STI- meningar och användes som bedömningsunderlag i föreliggande studie. Material som använts för bedömning av talförståelighet var meningsdelen av STI som har inhämtats från Dysartri bedömning och intervention (Hartelius, 2015). STI-meningarna skapades av slumpmässigt utvalda ord med hjälp av ett datorprogram vilket innebär att vissa meningar är mer semantiskt otänkbara eller absurda än andra. STI-meningarna varierar från fyra till 10 ord per mening. Orden i meningarna varierar mellan en till fyra stavelser. Samma ord får inte förekomma mer än en gång i samma mening, och inte mer än två ord får börja med samma språkljud. Tolv STI-meningar, varav de två första är övningsmeningar, utgör en STI-lista (Lillvik et al., 1999). För att säkerställa att lyssnaren inte lär sig orden och meningarna utantill och därmed kunna gissa sig till vad talaren säger, är varje STI-lista unik och bör inte ses av lyssnaren innan påbörjad bedömning (Hartelius, 2015). Två in-ear-hörlurar och två bärbara datorer användes under ortografisk transkription av inspelat talmaterial. Transkriptionen utfördes på tangentbord i mjukvaran ALVIN (version 3.12) där samtliga STI-meningar presenterades i slumpvis ordning. ALVIN användes även för säkring av dokumentationen av transkriptionsmaterialet, för möjliggörande av pausering samt registrering av antal omlyssningar. Genomförande Inspelningarna i denna studie genomfördes i ett avskilt rum hemma hos patienterna eller på Norrlands universitetssjukhus. En huvudmonterad mikrofon placerades cirka 5 centimeter från patientens mungipa. Inspelningarna delades upp i 11 inspelningsblock där patienterna högläste en STI-lista vid varje inspelning. En medverkande DBS-sjuksköterska gjorde en ETRS-bedömning (Essential tremor rating assessment scale) (Mostile, Giuffrida, Adam, Davidson, & Jankovic, 2010) av tremorn hos respektive patient innan varje påbörjad 4

inspelning. Samma sjuksköterska reglerade även patienternas DBS via deras personliga neuropacemaker. De patienter som åt tremorreducerande medicin medicinfastade sedan kvällen före inspelningarna. Patienterna hade sin DBS avstängd, stimulering OFF (soff), i 1 timme före det första inspelningsblocket påbörjades. Vid det andra inspelningsblocket ställdes varje patients personliga kliniska V (son) in, följt av en 15 minuters paus innan inspelningen påbörjades. Vid tredje inspelningsblocket ställdes stimuleringsstyrkan in på 0,5V. Vid resterande inspelningsblock ökade stimuleringsstyrkan med 0,5V vid varje inspelning. Stimuleringsstyrkan vid det sista inspelningsblocket var 4,5V. Vid inspelningsblock 3-11 togs en 5 minuters paus för invänjning av den nya stimuleringsstyrkan innan respektive inspelning. Figur 1 ger en överskådlig blick över inspelningsblocken. Samtliga STI-listor tilldelades varje patient slumpmässigt. De två första övningsmeningarna i varje lista lästes inte upp och användes därmed inte i studien. Patienterna fick istället varsin slumpmässigt utdelad STI-lista i övningssyfte som användes endast innan varje patients första inspelning påbörjats. Dessa övningslistor var olika för samtliga patienter och var inte en del av studien. Antalet genomförda inspelningsblock för respektive patient varierade på grund av att patienten när som helst hade rätt att avsluta medverkandet, exempelvis vid upplevda besvärande biverkningar, obehag eller om de ville avsluta testningen utan angiven anledning. Den ortografiska transkriptionen av det inspelade talmaterialet genomfördes av studiens författare; två kvinnliga logopedstudenter (23 och 25 år). Lyssnarna (studiens författare) hade svenska som modersmål, normal hörsel och inga kända minnesstörningar. Avlyssning och individuell transkription utfördes i ett avskilt rum. Enligt författarnas bestämmelser var omlyssning endast tillåtet om lyssnaren inte minns vad talaren sagt, vid förekomst av störande omgivningsfaktorer eller vid tekniska problem. Bristande talförståelighet var ingen giltig anledning till omlyssning. Lyssnarna var fria att justera volymnivån vid behov. 5

Figur 1 Inspelningsprocedur för patienterna. Dataanalys De transkriberade meningarna jämfördes i efterhand med facit. Vid bedömningen användes en procentskala som ett mått på patienternas talförståelighet. Ord som ansågs vara korrekta var ord som transkriberats identiskt med facit, ord som transkriberats med särskrivningar eller med uppenbara stavfel samt homofoner (ord med olika betydelser, men som uttalas lika oavsett stavning). Till inkorrekta ord räknades ord med ändelsefel, nonsensord och ord som transkriberats rätt men som inte fanns med i facit. Om patienten lade till ord eller substituerade ett ord för ett annat räknades dessa ord bort helt från ursprungsmeningarna vid rättningen. De meningar som därefter innehöll färre än tre ord uteslöts helt från studien. Detta eftersom en komplett mening enligt svensk grammatik oftast innehåller tre satsdelar; subjekt, verb och objekt. Patienternas talförståelighet beräknades genom att dividera antal korrekta ord med totalt antal ord och multiplicera med 100. Den maximala talförståeligheten var 100% för varje mening. Denna beräkning gjordes separat för de två 6

individuella lyssnarnas transkriptioner. Eftersom varje patient läste 10 meningar per stimuleringsnivå framställdes tjugo olika procentvärden för talförståelighet vid varje stimuleringsstyrka per patient. Genom att addera alla procentvärden och dividera summan med antalet procentvärden, beräknades ett medelvärde för varje patients talförståelighet vid respektive stimuleringsstyrka. Medelvärdena sammanställdes sedan i en pivottabell i Excel (2013). I datorprogrammet SPSS statistics (version 24) utfördes Variansanalys ANOVA för hypotesprövning mellan variablerna son och soff. Signifikansvärdet sattes till p<0,05. Varje patients talförståelighets SD från M av normaltalares (från Dysartri Bedömning och intervention) talförståelighet beräknades utifrån normerad SD. Detta för att få ett mått på hur mycket patienternas talförståelighet avviker från M av normaltalares talförståelighet. De normerade värdena för M och SD hämtades från Dysartri bedömning och intervention och baserades på talförståelighet hos normaltalare som var indelade i grupper utifrån kön och ålder (medelålder/äldre kvinnor, medelålder/äldre män) (Hartelius, 2015). Patienternas SD beräknades genom att subtrahera M av patienternas talförståelighet från M av normaltalarnas talförståelighet och sedan dividera med normaltalarnas normerade SD. Formeln applicerades på både soff och son. Reliabilitet Poängsättning av de transkriberade meningarna gjordes i konsensus mellan studiens författare. Lyssnarna transkriberade samma material individuellt, vilket innebär att allt material transkriberas två gånger. STI-listorna är ett logopediskt material som används vid kliniska dysartribedömningar. Utformningen av meningarna tvingar lyssnaren att förlita sig helt på den akustiska signalen då kontext inte har någon hjälpande effekt. Resultat Statistisk testning av skillnaden mellan talförståelighet vid son (M=93,56) jämfört med soff (M=93,56) påvisade inte någon signifikant skillnad F(1, 70)=0,114, p=0,996 på gruppnivå. Talförståelighet visades öka för 17 patienter och minska för 19 patienter vid son i jämförelse med soff (Tabell 2). Minimum mellanskillnad var 0,01% och maximum mellanskillnad var 18,58% mellan soff och son. Tabell 2 visar patienternas kön, ålder, individuella talförståelighet i procent vid soff och son, min- och maxvärden samt mellanskillnad mellan stimuleringarna. 7

Tabell 2 Patienternas kön, ålder, individuella talförståelighet i procent vid soff och son, min- och maxvärden samt mellanskillnad mellan soff och son Patient nr. Kön Ålder soff son Mellanskillnad 01 Kvinna 74;1 88,10 88,51 0,41 02 Kvinna 80;9 97,71 95,28-2,43 03 Kvinna 38;5 93,79 93,78-0,01 04 Kvinna 78;8 92,47 92,38-0,09 05 Kvinna 69;9 100,00 96,94-3,06 06 Kvinna 82;8 81,48 84,38 2,90 07 Kvinna 69;9 95,21 95,83 0,62 08 Kvinna 54;1 98,75 97,71-1,04 09 Kvinna 89;3 94,17 94,67 0,50 10 Kvinna 74;9 95,54 97,21 1,67 11 Kvinna 76;7 89,58 97,78 8,20 12 Kvinna 79;0 97,29 95,00-2,29 13 Kvinna 72;2 92,71 95,42 2,71 14 Kvinna 59;1 98,75 97,50-1,25 15 Kvinna 75;5 95,21 92,62-2,59 16 Kvinna 64;5 99,17 96,67-2,50 17 Man 79;8 80,18 74,38-5,80 18 Man 75;3 89,79 86,79-3,00 19 Man 74;5 89,83 91,75 1,92 20 Man 61;2 80,15 98,73 18,58 21 Man 74;9 93,85 90,25-3,60 22 Man 51;8 91,71 93,49 1,78 23 Man 61;8 99,17 100,00 0,83 24 Man 67;8 97,50 96,29-1,21 25 Man 85;0 97,83 86,88-10,95 26 Man 61;5 93,75 97,33 3,58 27 Man 80;8 98,13 96,25-1,88 28 Man 78;4 92,61 95,21 2,60 29 Man 67;5 98,75 89,58-9,17 30 Man 67;9 98,67 98,33-0,34 31 Man 76;1 95,67 93,96-1,71 32 Man 67;9 98,17 94,49-3,68 33 Man 67;6 94,00 97,92 3,92 34 Man 56;8 84,14 84,47 0,33 35 Man 64;7 92,08 95,42 3,34 36 Man 67;8 92,08 95,00 2,92 Not. Mellanskillnad soff-son; negativa tal indikerar en minskad talförståelighet, positiva tal indikerar en ökad talförståelighet. Fetmarkerade tal indikerar min- och maxvärden. Vid son låg 52,78% av patienterna inom ±1SD från medelvärdet, varav 11,11% låg inom 1SD och 41,67% inom -1SD. Vid soff låg 47,22% av patienterna inom ±1SD från medelvärdet, varav 30,56% låg inom 1SD och 16,67% inom -1SD. Tabell 3 visar hur många patienter vars talförståelighet låg inom respektive SD vid soff och son. 8

Tabell 3 Antal patienter vars talförståelighet låg inom respektive SD från M av normaltalares talförståelighet vid soff och son. Stimulering soff son SD 0 1 1-2 11 4 0-1 6 15 0-(-1) 11 8 (-1)-(-2) 3 2 (-2)-(-3) 1 3 (-3)-(-4) 1 2 (-4)-(-5) 1 0 (-5)-(-6) 2 0 (-6)-(-7) 0 0 (-7)-(-8) 0 1 (-8)-(-9) Figur 2 visar hur mycket patienternas talförståelighet avvek från M av normaltalares talförståelighet, samt var respektive patients talförståelighet vid respektive stimulering befann sig i förhållande till varandra. En låg SD tyder på att patientens talförståelighet ligger nära M av normaltalares talförståelighet. En hög SD tyder på att patientens talförståelighet ligger långt ifrån M av normaltalares talförståelighet. En av patienternas SD var 8,16 vid son och 6,05 vid soff (Figur 2). 9

Figur 2 Varje patients SD från M av normaltalares talförståelighet beräknat utifrån normerad SD. En låg SD indikerar att patientens talförståelighet ligger nära M av normaltalares talförståelighet. En hög SD indikerar att patientens talförståelighet ligger långt ifrån M av normaltalares talförståelighet. Av de 36 patienterna som medverkade i studien var det 100% som genomförde de tre första inspelningstillfällena (soff, son och s0,5v). Bortfall skedde efter 0,5V (Tabell 4). Figur 3 visar patienternas individuella talförståelighet i procent vid respektive voltstyrka. Ingen grupptrend visas gällande talförståelighet hos patienterna vid ökad stimuleringsstyrka. Totalt 5 patienter genomförde inspelningar vid samtliga stimuleringsstyrkor, varav 1 patient hade 61,37% i talförståelighet vid 4,5V. Tabell 4 Antal validerade och bortfall av patienter vid respektive stimulering Stimulering (V) OFF ON 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 n Validerade 36 36 36 35 34 33 26 22 11 9 5 Bortfall 0 0 0 1 2 3 10 14 25 27 31 10

Figur 3 Patienters individuella talförståelighet i procent vid respektive voltstyrka. Diskussion Denna studies syfte var att undersöka hur talförståelighet på meningsnivå påverkades av Zi DBS hos patienter diagnostiserade med ET. Detta undersöktes genom en procentuell uträkning av patienternas talförståelighet baserat på två lyssnares ortografiska transkriptioner av inspelat talmaterial. Talmaterialet utgjordes av STI-meningar upplästa av patienterna vid 11 olika stimuleringsnivåer. Primärt fokus i den aktuella studien var patienternas talförståelighet vid två av de 11 stimuleringsstyrkorna: soff och son. Resultaten visade att det inte var någon signifikant skillnad mellan patienternas talförståelighet vid soff i jämförelse med son på gruppnivå, vilket tydde på att Zi DBS inte gav signifikant effekt på talförståelighet. Nitton av patienterna hade en högre talförståelighet vid soff än vid son. På individnivå påvisades varierande talförståelighet vid de olika stimuleringarna. Stimuleringarna gav markant effekt på talförståeligheten för 10 av patienterna. För 5 av de 10 patienterna sågs en tydlig positiv effekt på talförståeligheten vid son, exempelvis för 11

patient 20. En tydlig negativ effekt på talförståeligheten vid son kunde ses för de övriga fem patienterna, exempelvis för patient 25. Av resterande patienter (n=26) hade 10 patienter en obetydlig skillnad i sin talförståelighet, det vill säga att de låg inom samma SD vid både son och soff, exempelvis patient 3. Resterande 16 patienter uppvisade endast en mild påverkan på talförståeligheten då de låg inom olika standardavvikelser vid son och soff, men skillnaderna gav inte en tydlig positiv eller tydligt negativ effekt. Därför klassades dessa patienters skillnad i sin talförståelighet som varken obetydlig eller markant i denna studie, exempelvis för patient 5. Skillnaden i talförståelighet för patient 23 klassades inte som obetydlig trots att skillnaden såg ut att vara obetydlig. Detta på grund av att patienten hade olika SD vid soff (SD=0,96) och son (SD=1,24) och bedömdes därför ha en mild påverkan på sin talförståelighet trots de närliggande värdena. Sammantaget indikerade detta att Zi DBS inte hade någon större påverkan på patienternas talförståelighet. Vid avslagen stimulering hade 19 av patienterna (52,78%) en talförståelighet som låg under -1SD från det normerade medelvärdet. Orsaken till detta skulle kunna vara att talförståeligheten redan var påverkad på grund av patienternas sjukdom. Ackermann och Ziegler (1991) och Merati et al. (2005) beskrev att komponenter av olika talmekanismer som andning, funktionen av struphuvudet och talorganen kan drabbas av tremor som i sin tur kan leda till att rösten upplevs som darrande och ostadig (Shao et al., 2010) vilket kan påverka talförståeligheten. En annan orsak skulle kunna vara att faktorer hos lyssnarna hade en påverkan. En del patienter, exempelvis patient 17, hade en dialekt som lyssnarna inte hade någon större erfarenhet av vilket kan ha påverkat bedömningen av talförståeligheten negativt. Detta borde inte ha påverkat mellanskillnad mellan talförståelighet vid soff och son, men kan däremot ha varit orsak till att patienten hade en hög standardavvikelse under det normerade medelvärdet (från Dysartri bedömning och intervention), vilket indikerade att patienten hade en låg talförståelighet vid båda stimuleringarna. Hartelius (2015) uppgav att erfarenheter är en faktor som kan påverka hur väl lyssnaren uppfattar talarens budskap och att talförståelighet är något som uppstår i ett samarbete mellan två kommunikationspartner, vilket indikerade att även lyssnarna i studien kan ha haft en inverkan på resultatet av dessa patienters talförståelighet. Resultaten i denna studie visade ingen generell försämring av talförståelighet vid ökande stimuleringsstyrka på gruppnivå. Resultaten kan tyda på att patienternas talförståelighet påverkades olika trots samma stimuleringsstyrka och gav därmed ingen påvisad grupptrend. De inspelningar samtliga patienter medverkade vid var endast de tre första: soff, son och 0,5V. Detta kan ha påverkat resultatet eftersom avsaknad data från en del patienter kan ha varit en bidragande orsak till att ingen grupptrend kunde ses. Avsaknad av patienter vid vissa av inspelningarna kan ses som en begränsning i studien. Det skulle därför vara fördelaktigt att eftersträva ett större antal patienter för att öka chansen att fler patienter genomför alla inspelningar vid samtliga stimuleringsstyrkor. Studiens primära fokus var att jämföra patienters talförståelighet vid soff med son. Vidare forskning skulle kunna undersöka jämförelsen av patienternas talförståelighet mellan andra stimuleringsstyrkor för att se om det finns någon stimuleringsstyrka som ger signifikant positiv eller negativ påverkan på talförståelighet. Det kan även vara av intresse att kontrollera om övriga faktorer än stimuleringsstyrka som debutålder och uni-/bilateral stimulering påverkar talförståeligheten. Tendenser till könsskillnader kunde ses vilket även det skulle kunna vara intressant att undersöka vidare i framtida forskning. Slutsatser Resultatet visar att Zi DBS inte påverkar talförståeligheten hos patienter med ET på gruppnivå. På individnivå finns det däremot stora skillnader i talförståelighet vid de olika stimuleringsstyrkorna. Stimuleringarna ger stor effekt på talförståeligheten för en del av 12

patienterna. Vissa patienter får en negativ påverkan av Zi DBS medan andra får en positiv påverkan. Majoriteten får dock ingen markant skillnad i talförståelighet mellan soff och son, vilket resultatet på gruppnivå påvisar. Detta är viktig information till patienter med ET som ska genomgå Zi DBS. Referenser Ackermann, H., & Ziegler, W. (1991). Cerebellar voice tremor: an acoustic analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 54(1), 74 76. https://doi.org/10.1136/jnnp.54.1.74 Benabid, A. L. (2003). Deep brain stimulation for Parkinson s disease. Current Opinion in Neurobiology, 13(6), 696 706. https://doi.org/10.1016/j.conb.2003.11.001 Benabid, A. L., Chabardes, S., Mitrofanis, J., & Pollak, P. (2009). Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson s disease. The Lancet Neurology, 8(1), 67 81. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(08)70291-6 Benito-León, J., & Louis, E. D. (2006). Essential tremor: emerging views of a common disorder. Nature Clinical Practice. Neurology, 2(12), 666 78. https://doi.org/10.1038/ncpneuro0347 Blomstedt, P., Sandvik, U., Linder, J., Fredricks, A., Forsgren, L., & Hariz, M. I. (2011). Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus versus the zona incerta in the treatment of essential tremor. Acta Neurochirurgica, 153(12), 2329 2335. https://doi.org/10.1007/s00701-011-1157-4 Chometton, S., Charrière, K., Bayer, L., Houdayer, C., Franchi, G., Poncet, F., Risold, P. Y. (2017). The rostromedial zona incerta is involved in attentional processes while adjacent LHA responds to arousal: c-fos and anatomical evidence. Brain Structure and Function, 222(0), 1 19. https://doi.org/10.1007/s00429-016-1353-3 Connolly, J. H. (1986). Intelligibility: a linguistic view. The British Journal of Disorders of Communication, 21(3), 371 6. https://doi.org/10.3109/13682828609019848 Dalvi, A., & Mercury, M. G. (2011). Essential Tremor-Not Just A Shake. Disease-a-Month, 57(3), 127 134. https://doi.org/10.1016/j.disamonth.2011.02.005 Della Flora, E., Perera, C. L., Cameron, A. L., & Maddern, G. J. (2010). Deep brain stimulation for essential tremor: A systematic review. Movement Disorders, 25(11), 1550 1559. https://doi.org/10.1002/mds.23195 Deuschl, G., & Elble, R. (2009). Essential tremor - Neurodegenerative or nondegenerative disease towards a working definition of ET. Movement Disorders, 24(14), 2033 2041. https://doi.org/10.1002/mds.22755 Deuschl, G., Raethjen, J., Hellriegel, H., & Elble, R. (2011). Treatment of patients with essential tremor. The Lancet Neurology, 10(2), 148 161. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(10)70322-7 Elble, R. J. (2013). What is essential tremor? Current Neurology and Neuroscience Reports, 13(6), 353. https://doi.org/10.1007/s11910-013-0353-4 Hartelius, L. (2015). Dysartri - bedömning och intervention. Lund: Studentlitteratur. Hartelius, L., Nettelbladt, U., & Hammarberg, B. (2008). Logopedi (1:4., uppl.). Lund: Studentlitteratur. Hertegård, S., Granqvist, S., & Lindestad, P. Å. (2000). Botulinum toxin injections for essential voice tremor. The Annals of Otology, Rhinology and Laryngology, 109(2), 204 209. Hustad, K. C. (2006). Estimating the intelligibility of speakers with dysarthria. Folia Phoniatrica et Logopaedica, 58(3), 217 228. https://doi.org/10.1159/000091735 Hustad, K. C. (2008). The Relationship Between Listener Comprehension and Intelligibility Scores for Speakers With Dysarthria. Hearing Research, 51(3), 562 573. https://doi.org/10.1044/1092-4388(2008/040)the 13

Hustad, K. C., & Beukelman, D. R. (2001). Effects of Linguistic Cues and Stimulus Chension on Intelligibility of Severely Dysarthric Speech. Journal of Speech, Language, and Hearing Research : JSLHR, 44(3), 497 510. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12069006 Johansson, L., Möller, S., Olofsson, K., Linder, J., Nordh, E., Blomstedt, P., Karlsson, F. (2014). Word-level intelligibility after caudal zona incerta stimulation for Parkinson s disease. Acta Neurologica Scandinavica, 130(1), 27 33. https://doi.org/10.1111/ane.12210 Karlsson, F., Unger, E., Wahlgren, S., Blomstedt, P., Linder, J., Nordh, E., van Doorn, J. (2011). Deep brain stimulation of caudal zona incerta and subthalamic nucleus in patients with Parkinson s disease: effects on diadochokinetic rate. Parkinson s Disease, 2011, 1 10. https://doi.org/10.4061/2011/658956 Kent, R. D., Weismer, G., Kent, J. F., & Rosenbek, J. C. (1989). Toward phonetic intelligibility testing in dysarthria. The Journal of Speech and Hearing Disorders, 54(4), 482 499. https://doi.org/10.1044/jshd.5404.482 Kronenbuerger, M., Konczak, J., Ziegler, W., Buderath, P., Frank, B., Coenen, V. A., Timmann, D. (2009). Balance and motor speech impairment in essential tremor. Cerebellum, 8(3), 389 398. https://doi.org/10.1007/s12311-009-0111-y Kuhlenbäumer, G., Hopfner, F., & Deuschl, G. (2014). Genetics of essential tremor: Metaanalysis and review. Neurology, 82(11), 1000 1007. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000000211 Larson, P. S. (2014). Deep Brain Stimulation for Movement Disorders. Neurotherapeutics, 11(3), 465 474. https://doi.org/10.1007/s13311-014-0274-1 Lillvik, M., Allemark, E., Karlström, P., & Hartelius, L. (1999). Intelligibility of dysarthric speech in words and sentences : development of a computerised assessment procedure in Swedish. Logopedics Phoniatrics Vocology, 24(3), 107 119. https://doi.org/10.1080/140154399435057 Louis, E. D. (2005). Essential tremor. The Lancet Neurology, 4(2), 100 110. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(05)00991-9 Louis, E. D., & Ferreira, J. J. (2010). How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor. Movement Disorders, 25(5), 534 541. https://doi.org/10.1002/mds.22838 Lundgren, S., Saeys, T., Karlsson, F., Olofsson, K., Blomstedt, P., Linder, J., van Doorn, J. (2011). Deep brain stimulation of caudal zona incerta and subthalamic nucleus in patients with Parkinson s disease: effects on voice intensity. Parkinson s Disease, 2011, 1 8. https://doi.org/10.4061/2011/658956 Lyons, K. E., & Pahwa, R. (2008). Deep Brain Stimulation and Tremor. Neurotherapeutics, 5(2), 331 338. https://doi.org/10.1016/j.nurt.2008.01.004 McIver, J. I., Utiti, R. J., & Wharen Jr, R. E. (2004). Treatment of Essential Tremor. Contemporary Neurosurgery, 26(7), 1 5. Retrieved from http://ovidsp.tx.ovid.com.proxy.ub.umu.se/sp- 3.25.0a/ovidweb.cgi?QS2=434f4e1a73d37e8cac529f721181381a98be01f6267de9cd1d f312a66f177893c487708c834e3b1d28417b4b35ab097e3835e3fcedf165e4e8e81ce7e5 5caf328faaa2ae021941d9f988b6f01bb5730666a3138674aac8a125821933f2 Merati, A. L., Heman-Ackah, Y. D., Abaza, M., Altman, K. W., Sulica, L., & Belamowicz, S. (2005). Common movement disorders affecting the larynx: A report from the neurolaryngology committee of the AAO-HNS. Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 133(5), 654 665. https://doi.org/10.1016/j.otohns.2005.05.003 Mitrofanis, J. (2005). Some certainty for the zone of uncertainty? Exploring the function of the zona incerta. Neuroscience, 130(1), 1 15. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2004.08.017 Mostile, G., Giuffrida, J. P., Adam, O. R., Davidson, A., & Jankovic, J. (2010). Correlation between Kinesia system assessments and clinical tremor scores in patients with essential tremor. Movement Disorders, 25(12), 1938-1943. 14

https://doi.org/10.1002/mds.23201 Ondo, W., Jankovic, J., Schwartz, K., Almaguer, M., & Simpson, R. K. (1998). Unilateral thalamic deep brain stimulation for refractory essential tremor and Parkinson s disease tremor. Neurology, 51(4), 1063 1069. https://doi.org/10.1212/wnl.51.4.1063 Plaha, P., Javed, S., Agombar, D., O Farrell, G., Khan, S., Whone, A., & Gill, S. (2011). Bilateral caudal zona incerta nucleus stimulation for essential tremor: outcome and quality of life. Journal Of Neurology Neurosurgery And Psychiatry, 82(8), 899 904. https://doi.org/10.1136/jnnp.2010.222992 Plaha, P., Khan, S., & Gill, S. S. (2008). Bilateral stimulation of the caudal zona incerta nucleus for tremor control. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 79(5), 504 13. https://doi.org/10.1136/jnnp.2006.112334 Sandström, L., Hägglund, P., Johansson, L., Blomstedt, P., & Karlsson, F. (2015). Speech intelligibility in Parkinson s disease patients with zona incerta deep brain stimulation. Brain and Behavior, 5(10), 1 10. https://doi.org/10.1002/brb3.394 Shao, J., MacCallum, J. K., Zhang, Y., Sprecher, A., & Jiang, J. J. (2010). Acoustic analysis of the tremulous voice: Assessing the utility of the correlation dimension and perturbation parameters. Journal of Communication Disorders, 43(1), 35 44. https://doi.org/10.1016/j.jcomdis.2009.09.001 Shih, L. C., LaFaver, K., Lim, C., Papavassiliou, E., & Tarsy, D. (2013). Loss of benefit in VIM thalamic deep brain stimulation (DBS) for essential tremor(et): How prevalent is it? Parkinsonism and Related Disorders, 19(7), 676 679. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2013.03.006 Sulica, L., & Louis, E. D. (2010). Clinical characteristics of essential voice tremor: A study of 34 cases. Laryngoscope, 120(3), 516 528. https://doi.org/10.1002/lary.20702 Van Nuffelen, G., Middag, C., De Bodt, M., & Martens, J.-P. (2009). Speech technologybased assessment of phoneme intelligibility in dysarthria. International Journal of Language & Communication Disorders / Royal College of Speech & Language Therapists, 44(5), 716 730. https://doi.org/10.1080/13682820802342062 Xie, T., Bernard, J., & Warnke, P. (2012). Post subthalamic area deep brain stimulation for tremors: a mini-review. Translational Neurodegeneration, 1(1), 20. https://doi.org/10.1186/2047-9158-1-20 Yorkston, K. M., & Beukelman, D. R. (1978). A comparison of techniques for measuring intelligibility of dysarthric speech. Journal of Communication Disorders, 11(6), 499 512. https://doi.org/10.1016/0021-9924(78)90024-2 Yorkston, K., Strand, E., & Kennedy, M. (1996). Comprehensibility of Dysarthric Speech: Implications for Assessment and Treatment Planning. American Journal of Speech- Language Pathology, 5(1), 55 67. https://doi.org/10.1044/1058-0360.0501.55 Zesiewicz, T. A., Chari, A., Jahan, I., Miller, A. M., & Sullivan, K. L. (2010). Overview of essential tremor. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 6(1), 401 408. https://doi.org/10.2147/ndt.s4795 15