Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IIIB IV (ej skivepitelcancer), avslutad primär platinabaserad kemoterapi (utan pemetrexed) utan tecken till progress, performance status 0 1 Åtgärd: Underhållsbehandling med pemetrexed Rad: D7 Granskad: 20100-07 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A progressionsfri överlevnad 1 Ciuleanu, 2009 [1] RCT dubbelblind NSCLC stadium IIIB-IV, ej tillgänglig för kurativt syftande behandling. Genomfört primär platinabaserad kemoterapi utan pemetrexed, 4 kurer, utan tecken till progress. PS 0. 663 patienter med alla histologiska typer, randomiserade i förhållandet 2:1 Pemetrexed 500 mg/m 2 i.v. vs. placebo, behandling given till progress Median 4,3 resp. 2,6 månader (HR 0,5, KI 0,42 0,61, p<0,0001). Effekten mest uttalad hos patienter som inte hade skivepitelcancer (HR 0,44, KI 0,36 0,55) Effektmått B total överlevnad Median 13,4 resp. 10,6 månader (HR 0,79, KI 0,65 0,95, p=0,012). Effekt sågs endast hos patienter som inte hade skivepitelcancer (HR 0,70, KI 0,56 0,88) Effektmått C - toxicitet Toxicitet grad 3-4 16 resp. 4% (p<0,0001) Fatigue alla grader 24 resp. 10%, grad 3-4: 5 resp. <1%., Anorexi alla grader, 19 resp. 5%. Illamående alla grader 19 resp. 5%. Kräkningar alla grader 9 resp 1%. Övrigt 95-procentiga KI 3
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Progressionsfri överlevnad, total överlevnad, toxicitet För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Endast en randomiserad studie Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 4
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: pemetrexed som underhållsbehandling Patientpopulation: Patienter med NSCLC stadium IIIB-IV och PS 0 vars sjukdom inte progredierat under primär platinabaserad kemoterapi Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Progressionsfri överlevnad 663 (1) Median 2,6 månader Skillnad i medianöverlevnad 1,7 månader HR 0,44 (icke skivepitelcancer) HR 0,5 (hela populationen) Måttlig B Total överlevnad 663 (1) Median 10,6 månader Skillnad i medianöverlevnad 2,8 månader HR 0,70 (icke skivepitelcancer) HR 0,79 (hela populationen) Måttlig C Toxicitet 663 (1) Tox. Grad 3-4 4% Tox. Grad 3-4 16 resp. 4 % 4 ggr större risk för toxicitet grad 3-4 Hög 5
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Progressionsfri överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 663 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Konklusionen för icke-skivepitelcancer baseras på en subgruppsanalys, vilket är en begränsning Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 6
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 7
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Konklusionen för icke-skivepitelcancer baseras på en subgruppsanalys, vilket är en begränsning. Fyndet av olika effekt vid skivepitelcancer och icke skivepitelcancer är dock i överensstämmelse med subgruppsanalyser i två andra randomiserade studier av pemetrexed. En annan svaghet är att underlaget är begränsat till en randomiserad studie, som dock är välgjord. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 8
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Total överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 663 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Ett problem är att endast 18% av patienter som erhöll placebo fick behandling med pemetrexed senare i förloppet. Denna siffra ligger under vad som motsvarar dagens praxis vid progression och gott performance status hos patienter som inte har skivepitelcancer. Effekten av underhållsbehandling på överlevnaden kan därför ha överskattats i studien. 9
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 10
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Slutsatserna baseras på en subgruppsanalys vilket är en begränsning. Histologins betydelse är dock i överensstämmelse med resultat av subgruppsanalyser av två andra randomiserade studier vid avancerad NSCLC. Ett problem är att endast 18% av patienter som erhöll placebo fick behandling med pemetrexed senare i förloppet. Denna siffra ligger under vad som motsvarar dagens praxis vid progression och gott performance status hos patienter som inte har skivepitelcancer. Effekten av underhållsbehandling på överlevnaden kan därför ha överskattats i studien. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 11
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Toxicitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 663 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 12
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 13
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 14
Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 20100-01 Ämne: NSCLC stadium IIIB-IV, ej dominerad av skivepitelcancer, avslutad primär platinabaserad kemoterapi (i kombination med gemcitabin eller taxan) utan tecken till progress, performance status 0 Underhållsbehandling med pemetrexed Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Sverre Sörenson Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH/FT ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] OR NSCLC OR non-small-cell lung cancer) AND (IIIB OR IV) 2. MeSH/FT "pemetrexed"[substance Name] OR "pemetrexed"[all Fields] OR "ly231514"[all Fields] OR "alimta"[all Fields] 3423 1005 3. 1.AND 2. 66, varav 1 systematic review/practi ce guideline och 15 RCT:er *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 15
Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 20100-01 Ämne: NSCLC stadium IIIB-IV, ej dominerad av skivepitelcancer, avslutad primär platinabaserad kemoterapi (i kombination med gemcitabin eller taxan) utan tecken till progress, performance status 0 Underhållsbehandling med pemetrexed Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Sverre Sörenson Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) *) 16 1. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, this term only CDSR 14 DARE 89 Central/ 1391 HTA/41 EED/148 2. TI, AB, KW (NSCLC):ti,ab,kw or (non-small-cell lung cancer):ti,ab,kw and (IIIB OR IV):ti,ab,kw CDSR/14 DARE/4 Central/1960 HTA/8 EED/11 3. 1.OR 2. CDSR/18 DARE/89 Central/2445 HTA/41 EED/148 4. TI, AB, KW (pemetrexed):ti,ab,kw or (ly231514):ti,ab,kw or (alimta):ti,ab,kw CDSR/1 DARE/1 Central/91 HTA/5 EED/5 5. 3. AND 4. CDSR/0 DARE/0 Central/43, varav 30 relevanta HTA/3 EED/3
MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) TI, AB, KW = Fritextterm/er söks i fälten för titel, abstract och keywords This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 17
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 18
Referenser 1. Ciuleanu, T, Brodowicz, T, Zielinski, C, Kim, JH, Krzakowski, M, Laack, E, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2009; 374(9699):1432 40. 19