Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IIIB IV och stabil sjukdom efter avslutad primär platinabaserad kemoterapi, performance status 0 1. Åtgärd: Underhållsbehandling med erlotinib Rad: D6 Granskad: 20100-25 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A total överlevnad 1 Cappuzzo, 2010 [1] RCT, dubbel blind 889 pat med NSCLC stadium IIIB IV, PS 0-1, utan tecken till progress efter 4 cykler med platinabaserad kemoterapi Erlotinib 150 mg dagligen till progression eller oacceptabel toxicitet vs. placebo Förlängd överlevnad med erlotinib (median 12 resp. 11 mån, HR 0,81, KI 0,70 0,95). Effekt på överlevnad sågs såväl hos patienter med aktiverande EGFR-mutation (HR 0,77, KI 0,64 0,93) som hos patienter utan mutation (HR 0,77, KI 0,61 0,97) Effekten begränsad till patienter med stabil sjukdom efter induktionskemoterapi (median 11,9 resp. 9,6 månader, HR 0,72, KI 0,59 0,89, p=0,0019). Ingen effekt hos patienter med partiell eller komplett remission (median 12,5 resp. 12 månader, HR 0,94, KI 0,74 1,20, p=0,618). Signifikant effekt vid adenocarcinom men inte vid skivepitelcancer. Effektmått B progressionsfri överlevnad (PFS) Förlängd PFS med erlotinib i hela populationen (median PFS 12,3 resp. 11,1 veckor, HR 0,71, KI 0,62 0,82). För patienter med stabil sjukdom efter induktionskemoterapi var HR 0,68, KI 0,56 0,83, p<0,0001 Uttalad effekt hos patienter med EGFRmutation HR 0,10, 0,04 0,25, p<0,0001). Effekt även hos patienter utan aktiverande mutation (HR 0,78, 0,63 0,96, p = 0,0185). Signifikant effekt både vid skivepitelcancer och adenocarcinom. Effektmått C - livskvalitet Mätt med FACT-L. Ingen signifikant skillnad i tid till försämring av livskvalitet (HR 0,96, KI 0,79 1,16). Post-hocanalys visar förlängd tid till smärta (HR 0,61, 0,42 0,88; p=0,008) och bruk av analgetika (HR 0,66, 0,46 0,94; p=0,02). Ingen signifikant effekt på tid till hosta (HR 0,77, KI 0,49 1,21, p=0,2546) eller tid till dyspné (HR 0,75, KI 0,48 1,17, p=0,2054). Övrigt Bedömning av överlevnadseffekt av erlotinib hos patienter med tumör som är positiv för aktiverande EGFR-mutation kräver längre observationstid. 3
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Progressionsfri överlevnad, total överlevnad, toxicitet och livskvalitet, det sistnämnda dock magert redovisad. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Inga Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja. Den är också belyst i andra studier av samma läkemedel. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Inga tunga invändningar utom att det rör sig om endast en studie. Data är omogna när det gäller överlevnadseffekt av erlotinib för patienter med aktiverande EGFR-mutation. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 4
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Total överlevnad Alla: 889 (1) Stabil sjukdom: 487 (1) Partiell eller komplett remission: 394 (1) Median 11 månader Median 9,6 månader Median 12 månader 1 månad 2,3 månader 0,5 månader HR 0,81, KI 0,70 0,95 HR 0,72, KI 0,59 0,89 HR 0,94, KI 0,74 1,20, p=0,618 Måttlig Överlevnadseffekt sågs även hos patienter utan EGFRmuterad tumör. Alltför kort observationstid för att bedöma effekt på total överlevnad vid EGFR-mutation. B Prog.fri överlevnad 884 (1) Median 11,1 veckor 1,2 veckor HR 0,71 (KI 0,62 0,82) i hela patientpopulationen HR för patienter med stabil sjukdom efter inledande kemoterapi 0,68, KI 0,56 0,83, p<0,0001 Måttlig Effekt i hela populationen, uttalad effekt hos patienter med EGFR-muterad tumör. C Livskvalitet Ej redovisat (1) Ingen skillnad i tid till försämring av livskvalitet (HR 0,96, KI 0,79 1,16) Låg Torftig analys och redovisning av livskvalitet 5
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Total överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 889, varav 487 med stabil sjukdom efter induktionskemoterapi Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Konklusionen för stabil sjukdom baserad på subgruppsanalys. Otillräcklig observationstid för att bedöma effekten av erlotinib för patienter med EGFRmuterade tumörer. 6
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Frågan inte relevant endast en studie Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 7
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast en randomiserad studie. Konklusionen för stabil sjukdom baserad på subgruppsanalys. Otillräcklig observationstid för att bedöma effekten av erlotinib för patienter med EGFRmuterade tumörer. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 8
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Progressionsfri överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 884 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Data om PFS redovisade för hela populationen men saknas för subgruppen stabil sjukdom, där överlevnadseffekt påvisats, och som är den subgrupp för vilken åtgärden definierats. 9
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Frågan inte relevant endast en studie Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 10
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast en randomiserad studie. Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 11
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Livskvalitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 889 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Livskvalitet är magert analyserad och redovisad. Det framgår inte för hur många patienter livskvalitetsformulär fanns tillgängliga. Det framgår inte vilka bortfall som förekom och hur detta hanterades. Flera analysmetoder borde ha använts och resultat borde ha redovisats mer detaljerat i tabeller och figurer. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 12
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Frågan inte relevant endast en studie Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 13
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast en randomiserad studie, där livskvalitet är magert analyserad och redovisad. Det framgår inte för hur många patienter livskvalitetsformulär fanns tillgängliga. Det framgår inte vilka bortfall som förekom och hur detta hanterades. Flera analysmetoder borde ha använts och resultat borde ha redovisats mer detaljerat i tabeller och figurer. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 14
Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 20100-01 Ämne: NSCLC stadium IIIB-IV, stabil sjukdom efter 4 cykler med primär platinabaserad kemoterapi, performance status 0 - Underhållsbehandling med erlotinib Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Sverre Sörenson Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH/FT ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] OR NSCLC OR non-small-cell lung cancer) AND (IIIB OR IV) 2. MeSH/FT "erlotinib "[Substance Name] OR Tarceva[All Fields] OR CP-358774[All Fields] OR OSI-774[All Fields] OR R1415[All Fields] 3423 1898 3. 1.AND 2. 89, varav 2 systematic reviews, 2 practice guidelines och 7 RCT:er 20100-04 4. MeSH/FT ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] OR NSCLC OR non-small-cell lung cancer) AND (mainten*[tiab] OR second line[tiab] OR third line[tiab]) 1139 5. 4. AND 2. 199, varav 13 systematic reviews/pract ice guidelines/m eta analysis (8 nya, relevanta) och 8 RCT (1 ny, relevant) 15
Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 20100-01 Ämne: NSCLC stadium IIIB-IV, stabil sjukdom efter 4 cykler med primär platinabaserad kemoterapi, performance status 0 - Underhållsbehandling med erlotinib Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Sverre Sörenson Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 1. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, this term only CDSR 14 DARE 89 Central/ 1391 HTA/41 EED/148 2. TI, AB, KW (NSCLC):ti,ab,kw or (non-small-cell lung cancer):ti,ab,kw and (IIIB OR IV):ti,ab,kw CDSR/14 DARE/4 Central/1960 HTA/8 EED/11 3. 1.OR 2. CDSR/18 DARE/89 Central/2445 HTA/41 EED/148 4. TI, AB, KW (erlotinib ):ti,ab,kw or (Tarceva):ti,ab,kw CDSR/1 DARE/1 Central/66 HTA/5 EED/6 5. 3. AND 4. CDSR/0 DARE/1 Central/37 HTA/5 EED/4 20100-04 6. TI, AB, KW (NSCLC):ti,ab,kw or (non-small-cell lung cancer):ti,ab,kw CDSR/21 DARE/75 16
Central/2827 HTA41 EED/101 7. 1.OR 6. CDSR/21 DARE/91 Central/2993 HTA/47 EED/149 8. TI, AB, KW (mainten*):ti,ab,kw or "second line":ti,ab,kw or "third line":ti,ab,kw CDSR/213 DARE/109 Central/1387 8 HTA46 EED/425 9. 7. AND 8. AND 4. CDSR/1 DARE/0 Central/7 (funna i tidigare sökning) HTA/1 (redan funnen) EED/3 (redan funna) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) TI, AB, KW = Fritextterm/er söks i fälten för titel, abstract och keywords Only this term = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 17
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 18
Referenser 1. Cappuzzo, F, Ciuleanu, T, Stelmakh, L, Cicenas, S, Szczesna, A, Juhász, E, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010; 11(6):521 9. 19