Andningsvägarnas farmakologi VT 2018

Andningsvägarnas farmakologi VT 2018 Lina Rådmark, leg apotekare, doktorand Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet

Föreläsningarnas innehåll Läkemedel vid: Astma Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) Hosta Rinit men allra först något om autonoma nervsystemet och reglering av funktionen i luftvägarna:

Lungornas fysiologi

Luftvägarnas innervering Parasympatikus: Acetylkolin verkar påmuskarina-3-receptorer som finns i körtlar och glatt muskulatur Stimulering ger ökad slemsekretion samt kontraktion av glatt muskulatur Sympatikus: Adrenalin verkar på beta-2-receptorer Stimulering ger dilatation av glatt muskulatur och minskad slemsekretion (stimulering av alpha-1- receptorer ger konstriktion av blodkärl)

Luftvägarnas innervering, forts Sensoriska nerver, C-fibrer Går till CNS, aktiveras av inflammatoriska substanser, kyla etc. Ger via reflexer hosta, bronkokonstriktion och ökad slemsekretion

Obstruktiv lungsjukdom Sjukdomar som hindrar det normala luftflödet in i och ut ur lungorna.

Astma - kännetecken Hyperreaktivitet attackvisa symptom p g a Bronkokonstriktion Slemhinnesvullnad Ökad mängd slem Särskilt svårt att andas ut 10% av västvärldens befolkning ökning under senare år Ofta debut i unga år Kronisk inflammatorisk sjukdom allergisk eller icke allergisk flera subformer.

Astma kännetecken (forts) Anfall med en tidig och en sen fas. Normal lungfunktion mellan anfallen. Anfall kan utlösas/förvärras av allergen, rök, damm, dofter, kyla, fysisk ansträngning (ev triggat av avkylning eller uttorkning ) och infektion. Symptomen kan som regel reverseras effektivt med β 2 -agonist och glukokortikoider har god förebyggande effekt.

Cellulära mekanismer vid astma Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

Behandling av astma i forna tider - exempel Kaffe under 1800-talet, sedan renframställt koffein. Antikolinergika det mest effektiva fram till 1900- talet astmacigaretter med atropin! Adrenalin extrakt av binjuremärg från början av 1900-talet så småningom renframställt adrenalin. Kortison inhalationspreparat introducerades på 1960-talet. Oselektiva β-agonister från mitten av 1900-talet, så småningom selektiva β2-agonister och inhalations-preparat.

Behandling av astma idag två huvudgrupper av preparat: Luftrörsvidgare β 2 -agonister (kort/snabbverkande och långverkande, för inhalation och för systemisk beh.), antikolinergika (kortverkande och långverkande, för inhalation) och teofyllin (liten användning). Inflammationsdämpande glukokortikoider (för inhalation och systemisk beh.), leukotrienantagonister, anti-ige och kromoglikater (liten användning).

Inhalation av astmaläkemedel fördelar jämfört med systemisk behandling: Snabbare effekt av bronkodilatorer (efter någon minut). Mindre biverkningar. Dålig per oral biologisk tillgänglighet och uttalad första passage-metabolism kan vara fördelaktigt för att minimera systemeffekter av den del av dosen som sväljs (80-90%). Partiklarnas storlek avgör var i luftvägarna de deponeras. För stora partiklar deponeras i övre luftvägarna och för små andas ut igen.

Inhalation av astmaläkemedel mycket hamnar i magen! Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

Inhalatorer Bilder från Orion Pharma

Behandling av astma idag Till att börja med: Viktigt att utbilda patienten! Steg beroende på svårighetsgrad: Steg 1: Snabbverkande β 2 -agonist (SABA) vid behov. Steg 2: SABA vid behov + glukokortikoider för inhalation. Steg 3: SABA vid behov + glukokortikoider för inhalation + långverkande β 2 -agonist (LABA) alternativt leukotrienantagonist (LTRA) i vissa fall alla fyra.

Behandling av astma idag (forts) Steg 4: SABA vid behov + glukokortikoider för inhalation med dosökning + LABA + ev. LTRA. Tillägg av låntidsverkande antikolinergika kan också övervägas. Steg 5: Ovanstående med tillägg av orala glukokortikoider och/eller anti-ige (omalizumab) på specialistmottagning eller i samråd med lungspecialist.

Luftrörsvidgare

β 2 -agonister De mest använda luftrörsvidgarna. Korttidsverkande (salbutamol och terbutalin) verkningsduration på 3-5 timmar (tas per inhalation vid behov) Långtidsverkande (t ex salmeterol och formoterol) verkningsduration på 12 timmar (tas per inhalation morgon och kväll) aldrig som enda medicin alltid tillsammans med inhalationssteroid och korttidsverkande β 2 -agonist.

Adrenerga agonister Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

β 2 -agonister (forts) Ger ökning av camp och sänkning av intracellulärt calcium i bronkernas glatta muskelceller vilket leder till relaxation. Ger även minskad mediatorfrisättning från mastceller och TNF-α-frisättning från monocyter och piggare flimmerhår dock snabb toleransutveckling = inte kliniskt användbart! Biverkningar: Takykardi, huvudvärk, skelettmuskeltremor, blodglukosstegring och hjärtarrytmier.

Antikolinergika Finns som kortverkande (ipratropium, oselektiv), som används vid astma och KOL, och som långverkande (tiotropium, m 1 /m 3 -selektiv), som används vid svårare astma (steg 4) och KOL. Antagonist till acetylkolin på muskarinreceptorer. Dämpar parasympatiska aktiviteten, ger bronkdilatation (genom m 3 -blockad) samt reducerar slemsekretionen. Kvartenära ammoniumföreningar (laddade vid fysiologiskt ph) som inte absorberas nämnvärt till cirkulationen detta minskar risken för biverkningar. Lindriga biverkningar framför allt muntorrhet.

Teofyllin En metylxantin, släkt med koffein och theobromin. Hämmar muskelkontraktion i bronkernas glattmuskulatur, ger ökad mukociliär transport samt ökad kontraktilitet av diafragman. Hämmar fosfodiestras vilket leder till ökning av camp och cgmp intracellulärt. Har effekter även på inflammatoriska celler och endotelceller.

Teofyllin (forts) Används i Sverige bara vid svår astma. Smalt terapeutiskt intervall allvarliga biverkningar som arytmier och kramper kan uppkomma vid dubbel terapeutisk koncentration. Biverkningar i övrigt: sömnlöshet, hjärtklappning, tremor, ökad urinproduktion, kräkningar och anorexi. Interagerar med flera olika läkemedel som kan öka eller minska metabolismen av teofyllin.

Inflammationsdämpande medel

Glukokortikoider Exempel på substanser: beklometason, budesonid, flutikason, mometason. Hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, prostaglandiner m fl), minskar därmed frisättningen av mediatorer från tex mastceller och eosinocyter och minskar rekrytering av leukocyter. Förhindrar ej histaminfrisättning direkt, reducerar inte bronkokonstriktionen.

Glukokortikoider (forts) Har inte snabb effekt, används profylaktiskt. Det som hamnar i munhåla och hals kan ge candidainfektion i munslemhinnan, hosta och heshet. Det som sväljs genomgår omfattande (~90%) första-passage-metabolism i levern (CYP3A4) till metaboliter med låg aktivitet vilket minskar systemeffekterna av det som sväljs.

Leukotrien-receptor-antagonister Montelukast - peroralt verksam cysteinylleukotrien-receptor-1-antagonist som verkar antiinflammatoriskt och även har viss bronkvidgande effekt (additiv till effekten av β 2 - agonister). Verkningsduration 3-6 timmar.

Anti-IgE antikroppar Omalizumab rekombinant DNA-deriverad humaniserad monoklonal antikropp Binds selektivt till humant immunoglobulin E (IgE) och hindrar dess bindning till högaffinitets-igereceptorn på mastceller och låg-affinitetsreceptorer på andra inflammatoriska celler. Används vid svår allergisk astma ges subkutant var 2-4:e vecka (t 1/2 =ca 1 månad).

Natriumkromoglikat Endast svag antiinflammatorisk effekt. Oklar verkningsmekanism: Stabiliserar mastceller så att frisättningen av histamin och andra mediatorer hämmas. Hämmar även frisättningen av mediatorer från C- fibrer och T-celler.

Natriumkromoglikat (forts) Tas profylaktiskt som tillägg till kortverkande β 2 - stimulerare före ansträngning och vid allergenexponering. Används allt mindre vid astma.

Behandling svårt astmaanfall Ambulans! Syrgas. Inhalation av snabbverkande β 2 -agonister i högdos om patienten ej kan inhalera ges de intravenöst. Adrenalin vid svåra akuta allergiska reaktioner (anafylaxi). Glukokortikoider po el. iv. Antikolinergika (ipratropriumbromid) och ev teofyllin.

Läkemedel som kan utlösa eller försvåra astma-anfall Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID 10-20% av vuxna astmapatienter visar symptom kan vara livshotande! Dessa patienter uppvisar ökad produktion av och känslighet för cysteinyl-leukotriener. Betablockare bör undvikas om nödvändigt, använd β 1 - selektiva! Acetylkolinesterashämmare ger bronkokonstriktion via ökad extracellulär halt acetylkolin och muskarinreceptorstimulering. ACE-hämmare kan ge hosta som försvårar astman beror sannolikt på hämmad nedbrytning av bradykinin angiotensin II-receptor-antagonister har däremot inte denna effekt.

KOL kännetecken En progressiv sjukdom med konstant nedsatt lungfunktion som successivt försämras. Inflammerade svullna slemhinnor med mycket sekret inte så mycket bronkokonstriktion. Debuterar ofta ganska sent i livet. Mest hos rökare. Ungefär hälften av alla rökare utvecklar KOL.

KOL kännetecken (forts) Med tiden uppstår emfysem som kan leda till andningssvikt och död. Mycket sämre effekt av β 2 -agonister än vid astma effektiv behandling utöver rökavvänjning saknas. Bäst är att inte börja röka!

Cellulära mekanismer vid KOL Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

Behandling av KOL efter svårighetsgrad 1. Kortverkande antikolinergika eller β 2 -agonister vid behov. 2. Långverkande antikolinergika eller β 2 -agonister som ges regelbundet vid svårare symptom. 3. Glukokortikoider för inhalation endast vid svår KOL och har då bara måttlig effekt (ibland dock samexistens med astma) kombineras med långverkande antikolinergika.

Allmänt om hosta Hostreflexen skyddar mot inandning av partiklar och kemikalier. Hosta uppkommer ofta vid inflammation i luftvägarna. Hostan vid akut bronkit, influensa eller övre luftvägsinfektion är svår att påverka. Det är inte onormalt att hosta 2-3 veckor efter en akut luftvägsinfektion. Långvarig hosta (>3 veckor), som ofta upplevs som mycket besvärande för patienten, kan uppstå efter virusinfektioner, mykoplasma, kikhosta etc pga hyperreaktivitet och/eller slemhinneskador.

Allmänt om hosta forts. Hos vuxna är annars de vanligaste orsakerna till långvarig återkommande hosta rökning, KOL och astma. Hosta kan också uppstå som biverkan vid behandling med ACE-hämmare (se ovan). Om möjligt, behandla den bakomliggande orsaken! Hosta är ett symptom som bara bör behandlas om det påverkar livsföring eller nattsömn. Generellt är den kliniska nyttan med hostmediciner dåligt dokumenterad och de är därför oftast inte rabattberättigade.

Skilj på: Produktiv hosta = hosta med slem behandlas med slemlösande medel och expektorantia Icke produktiv hosta = torrhosta behandlas med hostdämpande medel

Slemlösande medel Exempel: Acetylcystein och bromhexidin Bryter disulfidbryggor mellan glykoproteinmolekyler i slemmet och gör det därmed lösare i konsistensen.

Expektorantia Exempel: Växtrextrakt som cocillana, senega, ipekakuana och guajfenesin, ammoniumklorid, och kvillaolja. Påstås göra det lättare att hosta upp slem möjligen genom att reta den gastrointestinala slemhinnan och utlösa reflexer (flera av medlen kan även användas som kräkmedel vid högre dosering). Dåligt dokumenterade effekter!

Centralt hostdämpande medel Exempel: Kodein, noskapin och etylmorfin Kodein och noskapin är båda naturligt förekommande opiumalkaloider men är kemiskt olika. Kodein och etylmorfin verkar hostdämpande via my-receptorer. Noskapin interagerar inte med my-receptorer och är inte är vanebildande okänd verkningsmekanism.

Centralt hostdämpande medel (forts.) Kodein (som är en prodrug omvandlas till c:a 10% till morfin i levern) är lätt vanebildande. Etylmorfin är påtagligt vanebildande förskriv inte till missbrukare. Etylmorfin och kodein är till skillnad från noskapin receptbelagda.

Behandling av allergisk rinit: Antihistaminer a-receptor-agonister Glukokortikoider Natriumkromoglikat Leukotrien-receptor-antagonister Antikolinergika

Slemhinneavsvällande medel vid nästäppa Lokalt verkande alfa-agonister (t ex oximetazolin, t ex Nezeril och xylometazolin, t ex Otrivin) ger snabb lindring men kan ge toleransutveckling och reboundfenomen efter bara några dagar/en vecka. Vid långvarig användning uppkommer risk för slemhinneskador. OBS! max 10 dagar! Peroralt verksamma medel (t ex fenylpropanolamin, Rinexin) verkar genom att frisätta noradrenalin från sympatiska nervändslut. Kan ge hjärtklappning och sömnsvårigheter som biverkningar. Vid kombination med koffein kan kraftiga blodtrycksstegringar uppstå.