Arbetsdokument för nationella riktlinjer Rad: Tillstånd: Åtgärd: Radförfattare: Kompletterad av projektledning: 14b Aktiv skovvis MS hos patienter som är JC-virus positiva Behandling med natalizumab Peter Sundström Innehåll i ett arbetsdokument 1. Tabellering av inkluderade studier... 2 2. Summering av effekt och evidensstyrka... 2 3. Evidensgradering enligt GRADE... 3 4. Underlag för publicering... 1 5. Litteratursökning... 2 Instruktion för att fylla i ett arbetsdokument Fyll i ett arbetsdokument per tillstånds- och åtgärdspar genom att följa stegen i tabellen nedan. Steg Åtgärd 1 Tabellera inkluderade studier isamt summera effekten och evidensstyrkan i tabell 1. Tabellering av inkluderade studier och 2. Summering av effekt och evidensstyrka. 2 Evidensgradera de relevanta artiklar som du har granskat med hjälp av granskningsmallar (t.ex. för SÖ eller RCT/CT) i tabell 3. Evidensgradering enligt GRADE. 3 Omsätt resultatet av din granskning till text enligt mallen i 4. Underlag för publicering. 4 Ange aktuella referenser i en referenslista. Hänvisning: Se Manual för arbetsdokument för mer detaljerade instruktioner. 1.
1. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Effektmått E Kommentar 1 CADTH, 2013(2014) SÖ, 1 RCT multicenterstudie 942 RRMS, 18-50 år, 0-5.0 EDSS K: Placebo (315) I: Natalizumab 300 mg var 4:e v (627) Skovfrihet RR 1.56 (1.37-1.78) Årlig skovfrekvens RR 0.32 (0.27-0.37) 12 veckors bekräftad försämring (EDSS) RR 0.59 (0.46-0.75) MR gadoliniumladdande lesioner RR 0.11 (0.07-0.17) Endast data från AFFIRM, hämtas från CADTH (Table A14.1). 2. Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) A Skovfrihet 942 (1) #1 46% 46%-72%=-26% 56% RR 1.56 (1.37-1.78) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Kommentar ++++ CADTH Table A13.2 B Försämring 942 (1) #1 29% 29%-17%=12% 41% RR 0.59 (0.46-0.75) C Gd-laddning 942 (1) #1 28% 28%-3%=25% 89% RR 0.11 (0.07-0.17) D E ++++ CADTH Table A13.3 ++++ CADTH Table A13.6
3. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A Skovfrihet Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga brister (inget avdrag) - Vissa brister (ev. avdrag) Inga brister (inget avdrag) Vissa brister (ev. avdrag) - Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) Bristande precision Inga problem (inget avdrag) - Hög sannolikhet för publikationsbias Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Mycket oprecisa data )-2) Inga risker (inget avdrag) Vissa risker (ev. avdrag) Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) x Endast 1 studie men inget avdrag görs eftersom det är en stor välgjord multicenterstudie Endast 1 studie. Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) - Ja (-1) Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Kommentar Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) ++++ Måttligt starkt ( Begränsat ( ) Otillräckligt ( ) Effektmåttet: B Försämring
Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT ( ) ++++ Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga brister (inget avdrag) - Vissa brister (ev. avdrag) Inga brister (inget avdrag) Vissa brister (ev. avdrag) - Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) Bristande precision Inga problem (inget avdrag) - Hög sannolikhet för publikationsbias Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Mycket oprecisa data )-2) Inga risker (inget avdrag) Vissa risker (ev. avdrag) Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) x Endast 1 studie men inget avdrag görs eftersom det är en stor välgjord multicenterstudie Endast 1 studie. Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) - Ja (-1) Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Kommentar Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Ja (+1 eller +2) Summering av vetenskapligt underlag Starkt ( ) ++++ Måttligt starkt ( Begränsat ( ) Otillräckligt ( )
Effektmåttet: C MR gadoliniumladdande lesioner Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga brister (inget avdrag) - Vissa brister (ev. avdrag) Inga brister (inget avdrag) Vissa brister (ev. avdrag) - Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) Bristande precision Inga problem (inget avdrag) - Hög sannolikhet för publikationsbias Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Mycket oprecisa data )-2) Inga risker (inget avdrag) Vissa risker (ev. avdrag) Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) x Endast 1 studie men inget avdrag görs eftersom det är en stor välgjord multicenterstudie Endast 1 studie. Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) - Ja (-1) Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Kommentar Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) Måttligt starkt ( Begränsat ( ) Otillräckligt ( ) ++++
4. Underlag för publicering Beskrivning av tillstånd och åtgärd Aktiv skovvis multipel skleros innebär återkommande inflammationer riktade mot hjärna och ryggmärg. Obehandlat leder tillståndet till ackumulerad neurologisk funktionsnedsättning. Eftersom tillståndet i typfallet rör yngre vuxna, får tillståndet stora konsekvenser för t ex livskvalitet och arbetsförmåga. Natalizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som binder till lymfocyternas vidfästningsmolekyler och förhindrar därigenom att dessa tar sig från blodbanan över blodhjärnbarriären till hjärnan och ryggmärg. Natalizumab 300 mg ges som intravenösa infusioner var fjärde vecka, i normalfallet på neurologisk mottagning. Natalizumab godkändes i Sverige 2006 och var vid den tidpunkten den tydligt mest effektiva bromsmedicinen jämfört övriga godkända preparat. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid inflammatoriskt aktiv MS har behandling med natalizumab jämfört placebo: 56% ökad sannolikhet för skovfrihet RR 1.56 (1.37-1.78) (starkt vetenskapligt underlag), 41% minskad risk för progression RR 0.59 (0.46-0.75) (starkt vetenskapligt underlag) 89% minskad risk för nya kontrastladdande lesioner på MRI RR 0.11 (0.07-0.17) (starkt vetenskapligt underlag). Effekten bedöms kliniskt relevant och varar under pågående behandling. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Det saknas information i studierna om biverkningar eller oönskade effekter. X Ja. Läs riskbedömningsunderlaget för Natalizumab behandling, rad MS27. Mångårig uppföljning av natalizumabbehandling visar att risken är liten för infusionsrelaterade allergiska reaktioner (ca 5%) och för anafylakoida reaktioner (<1%). Utveckling av neutraliserande antikroppar har också iakttagits hos en liten andel (1%). Den överskuggande biverkningen är progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), som har en betydande morbiditet och mortalitet (ca 20%). Ökad risk för PML föreligger vid pos JC virus serologi, natalizumabbehandling >2år, och tidigare immunosuppressiv behandling. Behandlingsmekanismen innebär att effekten successivt avtar när föreskrivet behandlingsintervall på 4 veckor passerats. Effektdurationen brukar anges till 1-
3 månader. Detta får beaktas vid bristande compliance eller vid byte av behandling. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår en multicenterstudie (CADTH nedan), som är en systematisk översikt och baseras på data från en randomiserad kontrollerad studie (CH Polman et al 2006). Har inte använt Cochrane-översikten för natalizumab (Pucci et al, 2011) eftersom de aggregerar data från monoterapi- och kombinationsstudier. Slutsatserna baseras på 942 personer för de tre effektmåtten. Saknas någon information i studierna? x Ingen relevant information saknas i studierna. Ja. [Här beskriver du den information som saknas, till exempel viktiga effekter eller effektmått. Max 100 ord. Exempel: För X saknas information/studier om A.] Hälsoekonomisk bedömning [Exempel: Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten detta tillstånds- och åtgärdspar. / Den hälsoekonomiska effekten går inte att bedöma, eftersom Socialstyrelsen har sökt efter hälsoekonomiskt underlag men inte funnit något relevant material./ ] Referenser Management of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. CADTH Therapeutic Reviews. 2013 Oct. Polman CH et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. Pucci E et al. Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011. 5. Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2014-12-16 Ämne: Aktiv MS Behandling med natalizumab (MS rad 14) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Peter Sundström Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH "Multiple Sclerosis"[Majr:NoExp] OR "Multiple Sclerosis, Chronic Progressive"[Majr] OR "Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting"[Majr] 37137
2. FT multiple scleros*[ti] OR multiple scleros*[ot] OR 35766 disseminated sclerosis[tiab] OR disseminated sclerosis[ot] 3. 1. OR 2. 41367 4. MeSH "natalizumab" [Supplementary Concept] 871 5. FT natalizumab[ti] OR Tysabri[tiab] OR natalizumab[ot] 809 OR Tysabri[ot] 6. 4. OR 5. 1113 7. 3. AND 6. 773 8. 7. AND Filters: Danish; English; Norwegian; Swedish 711 9. 8. AND systematic[sb] 29 10. 8, AND Filters: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2012/01/01 1 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) OT = Other term: ämnesord (keyword) som oftast inte finns som MeSH-term Mostly SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 1 Tidsbegränsning pga att sökningarna i en aktuell Cochrane-översikt (CD008933.pub2) gjordes i februari 2012 Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2014-12-16 Ämne: Aktiv MS Behandling med natalizumab (MS rad 14) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Peter Sundström Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 1. MeSH MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] this term only 1371 2. MeSH MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Chronic 152 Progressive] explode all trees 3. MeSH MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Relapsing- 417 Remitting] explode all trees 4. FT/TI, KW, "multiple scleros*":ti or "disseminated 3108 AB scleros*":ti,ab,kw (Word variations have been searched) 5. 1. OR 2. OR 3. OR 4. 3466 6. FT/TI, KW, natalizumab:ti or Tysabri:ti,ab,kw (Word variations 103 AB have been searched) 7. 5. AND 6. 76: CDSR/1 DARE/3 HTA/5 8. 5. AND 6. Publication Year from 2012 1 18: Central/16 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade 8
This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 1 Tidsbegränsning pga att sökningarna i en aktuell Cochrane-översikt (CD008933.pub2) gjordes i februari 2012