Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium I-II Åtgärd: Screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning Rad: A21 Granskad: 2009-09-06, 2010-038 Kompletterad projektledning: 2010-04-08, 2010-04-26 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Prevalens CNSmetastaser vid diagnos Effektmått B Prevalens CNSmetastaser utan kliniska symtom Övrigt 1 Silvestri m fl, 2007 [1] SÖ Metaanalys 18 kohortstudier; 9 studier både kliniskt tysta och manifesta CNSmetastaser 9 studier endast kliniskt tysta CNS-metastaser NSCLC, 1874 patienter under primär utredning, varierande tumörstadium. Histologiska typer ej redovisade. Klinisk staging + DT eller MRT hjärna Median 14% (spännvidd 6 32%); 9 studier med både kliniskt tysta och manifesta CNSmetastaser. Prevalensen högre vid N2-sjukdom. Median 3% (spännvidd 0 21%); 9 studier med kliniskt tysta CNSmetastaser Överlevnad ej studerat NPV median 97% (spännvidd 79 100) för kliniskt tysta CNSmetastaser. Ej inkluderad i evidensummeringen på grund av att den inte skiljer på effekten vid olika stadier. 2 Metintas m fl, 2007 [2] Kohortstudie NSCLC, diagnosår 1990 2005; primär utredning; alla stadier; n=945, 56% skivepitelcancer, 26% adenocarcinom Klinisk staging + DT hjärna 9,4% CNS-metastaser; Högre prevalens vid högre N-status (7,5% vid N0 1; 10,9% vid N2 3; p<0,001) men ingen relation till T- status 10,1% kliniskt tysta CNSmetastaser Överlevnad ej studerat NPV 88,3% för kliniskt tysta CNS-metastaser. 3 Yohena m fl, 2004 [3] Kohortstudie NSCLC, primär utredning; potentiellt operabla; inga CNSsymtom; n= 141. Nio visade sig ha SCLC vid operation. Av patienter med NSCLC efter operation hade troligen 32% Klinisk staging + MRT hjärna 2,1% kliniskt tysta CNSmetastaser; Högre prevalens vid pos N-status (3/61=4,9% vid N1 2 vs. 0/80=0% vid N0) I artikeln stämmer inte totala patientantalet med summan av patienter med olika histologiska typer vilket medför viss oklarhet 3
4 Salbeck m fl, 1990 [4] Kohortstudie skivepitelcancer och 61% adenocarcinom NSCLC + SCLC, primärutredning, alla stadier med eller utan CNS-symtom; n=271. 59% av NSCLC var skivepitelcancer och 26% adenocarcinom. Klinisk staging + DT hjärna NSCLC: 22/150 (15%); Stadium I-II 0/58 (0%), Stadium III 11/63 (17%), Stadium IV (exkl CNS) 10/29 (34%) SCLC: 16/120 (13%); LD 9/65 (14%), ED (exkl CNS) 7/55 (13%) NSCLC: 13/131 (10%) SCLC: 12/101 (12%) Felräkning i artikeln gör att summan av SCLC och NSCLC inte stämmer med totala antalet patienter 5 Yokoi m fl, 1999 [5] Sekventiell jämförande kohortstudie, ej randomiserad NSCLC, primärutredning, operationskandidater, n= 332. 37% skivepitelcancer, 58% adenocarcinom Klin staging + DT (n=155) vs. MRT (n=177) DT-gruppen: 11/155 (7%) utvecklade CNS-met 1:a året, 1/11 upptäcktes före op MRT-gruppen: 12/177 (6,8%) utvecklade CNSmet 1:a året, 6/12 upptäcktes före op 1/11 (DT) vs. 6/12 (MRT); p=0,069 Ingen överlevnadsskillnad mellan DT- och MRTgrupperna 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Prevalens av CNS-metastaser För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Överlevnad Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Biverkningar är inget väsentligt problem vid denna typ av undersökningar Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Den kliniska nyttan av CNS-screening är låg vid presumtivt operabla icke småcelliga lungcancrar stadium I-II. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? En del studier är av äldre datum och NSCLC dominerades då av skivepitelcancer. Numera dominerar adenocarcinom, som har större metastaseringstendens än skivepitelcancer. Möjligt är därför att data från äldre studier underskattar den förekomst av hjärnmetastaser som kan förväntas i dag. Ett problem som i allmänhet inte belyses av studierna men som utgör en felkälla är risken för falskt positiva resultat. En metastassuspekt förändring på DT eller MRT kan i vissa fall vara en primär hjärntumör, en inflammatorisk förändring eller ha annan genes. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Möjligheterna till kartläggning av tumörubredning är i dag, med bland annat PET-CT, mer utvecklade, vilket gör att gruppering efter tumörstadium kan förändras. Sannolikt har detta dock inte någon avgörande betydelse för resultaten och tolkningen. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Kan screening av CNS-metastaser motiveras i primär utredning av lungcancer? Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Prevalens CNSmetastaser vid diagnos 1216 (2) För NSCLC stadium I II är prevalens av CNSmetastaser 0 2 procent. Låg (++) B Prevalens CNSmetastaser utan kliniska symtom 1317 (3) 0 21 procent prevalens av kliniskt tysta CNSmetastaser. Ökad prevalens av kliniskt tysta CNSmetastaser vid högre tumörstadier. Låg (++) 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Prevalens CNS-metastaser vid diagnos Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 1216 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Stor spännvidd på resultaten på inkluderat material. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Prevalens CNS-metastaser utan kliniska symtom Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 1317 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 10
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Stor spännvidd i resultaten på inkluderat material. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 11
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 12
Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: f Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium I-II CNS-screening med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning för att undvika onödig operation eller strålbehandling (rad A22) Söknr Termtyp *) Söktermer 13. MeSH Lung Neoplasms, this term only 14. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung 15. 1. AND 2. 16. FT (1A OR 1B OR "stage 1" OR IIA OR IIB OR "stage II"):ti,ab,kw and "lung cancer":ti,ab,kw 17. 3. OR 4. 18. MeSH Brain Neoplasms explode with qualifiers: PC,SC 19. 5. AND 6. 20. 1.AND 6. 21. 1. AND 6. 22. MeSH Magnetic Resonance Imaging explode 23. MeSH Tomography, X-Ray Computed explode 24. 8. AND 10. AND 11. 25. 8. AND 10. 26. 8. AND 11. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualitfiers = aspekter av ämnet (PC = prevention & control, SC= secondary) Dokumentation av litteratursökning 13
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 20100-28 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium I-II CNS-screening med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning för att undvika onödig operation eller strålbehandling (rad A22) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh:NoExp] AND "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] 2. FT (1A[tiab] OR 1B[tiab] OR stage 1[tiab] OR IIA[tiab] OR IIB[tiab] OR stage II[tiab]) AND lung cancer[tiab] 3. 1.OR 2. 4. MeSH ("Brain Neoplasms/prevention and control"[mesh] OR "Brain Neoplasms/secondary"[Mesh]) 5. 3. AND 4. AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 6. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 7. 6. AND 4. 8. MeSH "Magnetic Resonance Imaging"[Mesh] 9. MeSH "Tomography, X-Ray Computed"[Mesh] 10. 7. AND 8. AND 9. AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 14
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
Referenser 1. Silvestri, GA, Gould, MK, Margolis, ML, Tanoue, LT, McCrory, D, Toloza, E, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):178 201. 2. Metintas, M, Ak, G, Akcayir, IA, Metintas, S, Erginel, S, Alatas, F, et al. Detecting extrathoracic metastases in patients with non-small cell lung cancer: Is routine scanning necessary? Lung Cancer. 2007; 58(1):59 67. 3. Yohena, T, Yoshino, I, Kitajima, M, Uehara, T, Kanematsu, T, Teruya, T, et al. Necessity of preoperative screening for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients without lymph node metastasis. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 10(6):347 9. 4. Salbeck, R, Grau, HC, Artmann, H. Cerebral tumor staging in patients with bronchial carcinoma by computed tomography. Cancer. 1990; 66(9):2007 11. 5. Yokoi, K, Kamiya, N, Matsuguma, H, Machida, S, Hirose, T, Mori, K, et al. Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer: a comparison of CT and MRI. Chest. 1999; 115(3):714 9. 16