Läkemedelsvärdering. Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

Transkript

1 Läkemedelsvärdering Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

2 Varför behövs vetenskapliga studier av läkemedels effekter? Varför räcker det inte med att behandla ett antal sjuka individer och se om de blir bättre? 1. Sjukdomarnas naturalförlopp gör att alla förändringar som följer efter insättandet av en behandling inte nödvändigtvis behöver bero på behandlingen. 2. Läkemedelseffekterna är ofta så små att de inte går att urskilja säkert hos enskilda individer eller små grupper av individer. 3. Många behandlingar syftar till att undvika en händelse snarare än att modifiera ett sjukdomsförlopp 2 Läkemedelsvärdering

3 Dåliga grundförutsättningar? Varken effekt eller brist på effekt kan bevisas Vi kan bara vara mer eller mindre osäkra i dessa frågor Att ett resultat är signifikant (p<0,05) ger inte den information man kanske skulle önska P-värdet anger hur sannolikt det är att en effekt av den storlek vi ser i en studie (eller ännu större) skulle ha uppkommit av en slump i en situation där läkemedlet inte har någon effekt. Denna sannolikhet får vi väga mot vår egen (subjektiva) tro på att läkemedlet har effekt. 3 Läkemedelsvärdering

4 Uppmätt effekt i 60 studier av ett läkemedel utan effekt Försämring Ingen effekt Förbättring 4 Läkemedelsvärdering

5 5 Läkemedelsvärdering

6 Jämförelsegrupp

7 Varför behövs jämförelsegrupp? Placeboeffekt Effekter av allmän omvårdnad, uppmärksamhet och förhoppningar på behandlingen Naturalförlopp/regression mot medelvärdet Jämförelsegruppen kallas vanligen kontrollgrupp 7 Läkemedelsvärdering

8 Regression mot medelvärdet Om högt blodtryck krävs för inklusion kommer man att ansamla individer som råkar ligga i övre delen av sin egen normalvariation. Vid en ny mätning kommer gruppen att uppvisa lägre BT (närmare medelvärdet över tid). Blodtryck (mm Hg) Tid 8 Läkemedelsvärdering

9 Hur har gruppindelningen gjorts? Observationellt Man jämför patienter som i kliniken fått behandling A med sådana som fått behandling B Behandlingsvalet är inte slumpmässigt och grupperna kommer alltid att skilja sig åt i olika avseenden Risk att skillnader i utfall inte bara beror på vilken behandling patienterna fått Randomiserat Patienterna tilldelas slumpmässigt behandling A eller B Detta garanterar (nästan) att att grupperna endast skiljer sig åt i fråga om given behandling Patient och bedömare bör inte veta vilken behandling som givits, eftersom detta kan påverka effekten och skattningen av densamma 9 Läkemedelsvärdering

10 Vilken är jämförelsebehandlingen? Placebo Kan vara oetiskt om effektiv behandling finns Alltmer ovanligt Aktiv behandling Bör vara bästa tillgängliga behandling i bästa dosregim Sockerpiller Lättare att visa överlägsen effekt om jämförelsebehandlingen är suboptimal. Inte sällan används tveksamma preparat i alltför låga doser. Omvänt kan jämförelseläkemedlet ges i alltför höga doser i biverkningsstudier. 10 Läkemedelsvärdering

11 Exempel: COMET-studien Jämförelse av karvedilol och metoprolol (jämförelsesubstans) vid hjärtsvikt Redan känt att metoprolol minskar mortaliteten vid denna diagnos Dokumentationen gäller depåberedningen (Seloken ZOC) i måldosen 200 mg/d 11 Läkemedelsvärdering

12 Seloken ZOC 200 mg x 1 Plasmakoncentration Tid (h) Seloken ZOC 200 mg x1 12 Läkemedelsvärdering

13 valde man inte Plasmakoncentration Tid (h) Seloken ZOC 200 mg x1 Seloken 50 mg x 2 13 Läkemedelsvärdering

14 Hjalmarson and Waagstein Lancet. 2003;362(9389):1077: 14 Läkemedelsvärdering

15 Hur har grupperna jämförts? Superiority-studier Vill visa att testbehandlingen har bättre effekt än jämförelsebehandlingen Non-inferiority-studier Vill visa att testbehandlingen är lika bra eller åtminstone inte mycket sämre än jämförelsebehandlingen 15 Läkemedelsvärdering

16 Superiority-studier Bra då placebokontroll används Faktorer som gör det svårt att påvisa skillnad mellan grupperna: Effektiv jämförelsebehandling Utfall som i stor utsträckning påverkas av faktorer oberoende av vilken behandling patienten fått Irrelevanta utfallsmått (som inte fångar läkemedlets effekt) Få patienter i studien Obs! Att man inte lyckas påvisa någon skillnad mellan behandlingarna i denna typ av studie betyder inte att de är likvärdiga. 16 Läkemedelsvärdering

17 Non-inferiority-studier Används alltmer, då aktiva jämförelsebehandlingar blivit vanligare Bygger på att man definierat en gräns för hur mycket sämre testbehandlingen för att fortfarande få anses vara effektmässigt likvärdigt med jämförelsebehandlingen Definitionen av denna gräns utgår från kliniska (inte statistiska) överväganden Ju sämre studien utförs (felaktiga dosregimer, mätning av irrelevanta utfall vid fel tidpunkter etc), desto lättare är det att påvisa likvärdighet Kräver noggrann tolkning tror vi på att kontrollbehandlingen haft full effekt och att denna fångats i mätningarna? 17 Läkemedelsvärdering

18 Patientselektion Vilka patienter är det som studerats?

19 Extern validitet Strängt taget är resultaten endast giltiga för den typ av patienter som deltagit i studien (ålder, kön, sjukdomsintensitet m.m.) Ofta tvingas man extrapolera resultaten även till andra patientgrupper i brist på bättre data, men detta kräver skärpt vaksamhet Studieresultatens giltighet hos verkliga patienter kallas vanligen extern validitet 19 Läkemedelsvärdering

20 Homogena populationer är populära i studier Det är statistiskt lättare att påvisa skillnad i utfall mellan patienter som får resp. inte får en behandling om variationen p.g.a. andra faktorer minimeras. utfallsvariabel Beh. A Beh. B Heterogen population Patientpopulationerna i studier är därför ofta mer homogena än i verkligheten (snävare åldersintervall eller sjukdomskriterier, inga andra läkemedel eller sjukdomar, bara män etc.) Kan resultaten appliceras på alla patienter? Homogen population 20 Läkemedelsvärdering

21 liksom extra sjuka patienter Det är statistiskt lättare att påvisa effekt om utfallet (insjuknande, död etc.) är vanligt förekommande Det är statistiskt lättare att påvisa effekt om utfallet (insjuknande, död etc.) är vanligt förekommande Patientpopulationerna i studier är därför ofta sjukare än genomsnittspatienten med samma diagnos (hög sjukdomsintensitet eller många riskfaktorer krävs för deltagande) Kan resultaten appliceras på alla patienter? 21 Läkemedelsvärdering

22 Patientbortfall - Om alla fullföljer är det inga problem Behandlingsgrupp Får behandling A Uppföljning 0/10 Kontrollgrupp Får placebo Uppföljning 5/10 Beh A, frisk Beh A, sjuk 22 Läkemedelsvärdering Ej beh A, frisk Ej beh A, sjuk Andel insjuknade patienter

23 Men alla fullföljer inte behandlingen Randomiserade till beh A Får beh A Uppföljning 0/6 Avbryter beh A Uppföljning 2/4 23 Läkemedelsvärdering

24 Per-protokoll-analys (PP) (Samma gäller placebogruppen, visas ej här) Randomiserade till beh A Får beh A Uppföljning 0/6 Avbryter beh A Uppföljning 2/4 Ger en bra bild av läkemedlets farmakologiska effekt Ger en dålig bild av vilken effekt man kan förvänta sig om man väljer att förskriva läkemedlet Bortser från systematiska bortfall, t.ex. om många i behandlingsgruppen avbryter p.g.a. biverkningar eller utebliven effekt (motverkar syftet med randomisering) 24 Läkemedelsvärdering

25 Intention-to-treat-analys (ITT) Randomiserade till beh A Får beh A Uppföljning Avbryter beh A Uppföljning 2/10 Ger en utspädning av läkemedlets farmakologiska effekt Ger en bra bild av vilken effekt man kan förvänta sig om man väljer att förskriva läkemedlet 25 Läkemedelsvärdering

26 Ibland vet man inte hur det gick (Lost to follow-up) Randomiserade till beh A Får beh A??? Uppföljning Avbryter beh A Bortfall 50% Uppföljning 1/5?? Man kan välja att bara analysera de patienter som man lyckats följa upp. Underförstått antar man då att bortfallet är oberoende av effekten. 26 Läkemedelsvärdering

27 I bästa fall: Randomiserade till beh A Får beh A Uppföljning Avbryter beh A Bortfall 50% Uppföljning 1/10 I bästa fall kan 1/10 behandlade ha insjuknat 27 Läkemedelsvärdering

28 I värsta fall: Randomiserade till beh A Får beh A Uppföljning Avbryter beh A Bortfall 50% Uppföljning 6/10 I bästa fall kan 6/10 behandlade ha insjuknat 28 Läkemedelsvärdering

29 Hur hanteras bortfallet vid ITT? Analysera bara de patienter som följts upp Räkna på värsta och bästa tänkbara scenario Sök upp ett slumpmässigt urval av de avhoppade patienterna och anta att alla hela bortfallsgruppen har samma resultat som dessa Imputera värden (t.ex. last observation carried forward, LOCF) 29 Läkemedelsvärdering

30 LOCF LOCF överskattar effekten Sista observationen Utfallsmått (Observerade värden) Kroppsvikt LOCF Idealsituationen Förkylningssymptom Tid från behandlingsstart LOCF underskattar effekten Behandlingsstart Uppföljning 30 Läkemedelsvärdering

31 Enriched design Exempel: Lamotrigin vs litium för att förebygga nytt skov vid bipolär sjukdom (Arch Gen Psychiatry. 2003;60: ) Exkluderas Tål inte lamotrigin Randomiserad studie Patienter som nyligen varit maniska Alla behandlas med lamotrigin 12-16v 53% Randomisering till lamotrigin, litium eller plac. Risken för återfall jämförs mellan grupperna Nytt skov trots lamotrigin Exkluderas Studien jämför lamotrigin och litium hos patienter som svarar bra på lamotrigin och som tål läkemedlet, vilket givetvis ger lamotrigin en fördel. 31 Läkemedelsvärdering

32 Utfallsmått Hur har effekten mätts?

33 Utfallsmått Kliniska utfallsmått T.ex. hjärtinfarkt, fraktur, död Ger värdefull information, men stora studier och långa uppföljningstider krävs för att påvisa effektskillnad mellan behandlingar Surrogatparametrar T.ex. blodtryck, blodfetter, bentäthet Ger kliniskt mindre relevant information, men mindre och kortare studier räcker för att påvisa behandlingseffekt Utfallets kliniska betydelse måste värderas kritiskt 33 Läkemedelsvärdering

34 Multipla tester För varje effektmått som analyseras är risken att felaktigt påvisa effektskillnad 5% (p<0,05) om ingen verklig skillnad finns Antal utfallsmått Risk att felaktigt påvisa effekt på minst ett utfallsmått 1 5% 2 10% 3 14% 4 19% 5 23% 10 40% 20 64% 30 79% 34 Läkemedelsvärdering

35 Ofta anges en primär utfallsvariabel och flera sekundära. De senare bör då inte tillmätas alltför stor betydelse (hypotesgenererande) Man kan statistiskt korrigera för multipla tester, så att den sammantagna risken för falskt positiva fynd blir 5%, men det blir istället svårt att påvisa eventuella verkliga effekter Ibland delar man upp patienterna på olika sätt (män/kvinnor, äldre/yngre, diabetiker/icke-diabetiker etc.) och gör om analyserna i dessa grupper (subgruppsanalys). Även detta ökar risken för falskt positiva fynd. 35 Läkemedelsvärdering

36 Exempel: Soares CN et al. Open-label treatment with desvenlafaxine in postmenopausal women with major depressive disorder not responding to acute treatment with desvenlafaxine or escitalopram. CNS Drugs 2011;25: Behandlingseffekt mättes som: 1. HAM-D 17 (17-item Hamilton Rating Scale for Depression) 2. CGI-S (Clinical Global Impression Severity of illness) 3. HAM-A (Hamilton Rating Scale for Anxiety) 4. MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) 5. QUIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology - Self Report) 6. VAS-PI (Visual Analogue Scale - Pain Intensity) 7. CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire) 8. EQ-5D (5-Dimention EuroQoL) 9. HST (Health State Today) 10. MRS (Menopaus Rating Scale) 11. SDS (Sheehan Disability Scale) Respons #1: 50% reduktion av HAM-D 17 -poäng Respons #2: 50% reduktion av MADRS-poäng Respons #3: Final CGI-I på 1-2 Remission : HAM-D 17 totalpoäng 7 Primär utfallsvariabel Dessutom 14 olika labprover m.m. 36 Läkemedelsvärdering

37 Statistisk signifikans/klinisk relevans Att en behandlingseffekt är statistiskt signifikant (p<0,05) behöver inte innebära att den är kliniskt relevant En studie kan t.ex. övertygande visa att läkemedel A sänker blodtrycket hos hypertoniker med 0,1 mm Hg, men detta är knappast skäl att börja förskriva läkemedlet Bedömningen av effektens kliniska relevans kräver medicinsk inte statistisk kunskap 37 Läkemedelsvärdering

38 Exempel: Östrogensubstitution (HRT) och koronarsjukdom Östrogen påverkar serumlipiderna på ett sätt som skulle kunna motverka kranskärlssjukdom Observationsstudier visar en halverad risk för sådan sjukdom hos kvinnor som tar HRT År 2000 stod 40% av alla postmenopausala kvinnor i USA på HRT 38 Läkemedelsvärdering Kranskärl

39 Women s Health Initiative JAMA 2002;288: postmenopausala kvinnor randomiserades till HRT eller placebo Syftet var primärprevention mot hjärtinfarkt/ hjärtdöd Uppföljningstid 5 år (planerat 8,5 år) 39 Läkemedelsvärdering

40 Women s Health Initiative - resultat Utfall Risk i HRT-gruppen jmf med placebo Hjärtinfarkt/ hjärtdöd +29% Slaganfall +41% Lungemboli +113% Bröstcancer +26% Varför sågs inte detta tidigare? 40 Läkemedelsvärdering

41 Flera förklaringar Surrogatparametrar fångar inte hela sanningen Selektionsbias i observationsstudier Publikationsbias bias = systematisk avvikelse Kvinnorna i WHI var dock äldre än i de observationella studierna och fick HRT 12 år efter menopaus Selekterad kvinna 41 Läkemedelsvärdering

42

43 Relativ riskreduktion (RRR) Andel patienter med hjärtinfarkt 5% 4% 3% 2% 1% 0% Förebyggande behandling mot hjärtinfarkt, resultat 5 års beh. 4,1% Placebo Relativ riskreduktion 34% (0,041-0,027)/0,041 2,7% Beh A 43 Läkemedelsvärdering

44 Absolut riskreduktion (ARR) Absolut riskreduktion 1,4% (4,1% - 2,7%) Förebyggande behandling mot hjärtinfarkt, resultat 5 års beh. 100% 4,1% 2,7% Andel patienter utan hjärtinfarkt 80% 60% 40% 20% 95,9% 97,3% 0% Placebo Beh A 44 Läkemedelsvärdering

45 Number needed to treat (NNT) NNT anger det antal patienter som måste behandlas under så lång tid som studien pågick för att en händelse ska undvikas NNT = 1/ARR = 1/0,014 = 71 Alltså: 71 personer måste behandlas i fem år för att en hjärtinfarkt ska undvikas OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOOO 45 Läkemedelsvärdering

46 Patientens val % patienter positiva till beh A Läkemedelsvärdering 10 0 RRR Datapresentation NNT

47 47 Läkemedelsvärdering

48 RRR 51% Frakturrisk i placebogruppen 2,2% Frakturrisk i alendronatgruppen 1,1% ARR = 2,2%-1,1% = 1,1% NNT = 1/ARR = 1/0,011 = 90 Sammanlagt måste 90 postmenopausala kvinnor med osteoporos och tidigare kotfraktur behandlas i 3 år för att en höftfraktur ska undvikas Läkemedelskostnaden för detta beräknas till 1,1 milj. kr (pris då annonsen publicerades, nu billigare). 48 Läkemedelsvärdering

49 Publikationsbias?

50 Studier av 12 nyare antidepressiva - data från FDA Totalt 74 effektstudier inlämnade till FDA Opublicerade; 31% Publicerade; 69% Turner EH et al. N Engl J Med 2008;358: Läkemedelsvärdering

51 Oberoende av utfall? Publicerade 77% 18% 5% Positiva "Förskönade" Negativa Opublicerade 4% 96% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Publicerade studier överdrev effekten med 11-69%, jmf med samtliga studier 51 Läkemedelsvärdering

52 Oddskvot för publicering av studier med positivt resultat vs negativt resultat 52 Läkemedelsvärdering

53 Exempel: Steroider vid skallskada Post-traumatisk inflammation misstänks förvärra skadorna Steroider skulle kunna minska sådan inflammation I flera små studier ( patienter) förbättrade steroider överlevnaden Behandlingen har använts i rutinsjukvård sedan 1970-talet 53 Läkemedelsvärdering

54 CRASH-studien 2004 Lancet 2004;364: Mer än skallskadade patienter randomiserades till steroider eller placebo 18% fler dödsfall i steroidgruppen NNH (number needed to harm)=32 Sedan behandlingen infördes har den dödat mer än patienter 25% 20% 15% 10% 5% 0% Mortalitet 2v efter skadan 21% 18% Placebo Steroider 54 Läkemedelsvärdering

55 Är nya läkemedel bättre än gamla?

56 Är nya läkemedel bättre än gamla? Sedan EU-inträdet krävs inte att nya läkemedel är bättre eller ens lika bra som de gamla. Det räcker med att de har påvisad effekt. Före patentutgången kan tillverkaren hålla högre priser och vill under denna period sälja så mycket som möjligt (och positionera sig inför striden om marknadsandelarna då patentet löpt ut) Merparten av all marknadsföring gäller nya läkemedel 56 Läkemedelsvärdering

57 Många nya läkemedel är varianter på gamla (nya beredningsformer, renframställda enantiomerer etc.) som lanseras inför patentutgången. Marknadsföringen inriktar sig här på att föra över förskrivningen till den nya produkten som har fortsatt patentskydd 16 nya generika registrerade (pay-for-delay) 57 Läkemedelsvärdering

58 Är nya läkemedel säkrare? Vid registreringen finns bara säkerhetsdata från det begränsade antal patienter som deltagit i registreringsstudierna. Detta räcker för att identifiera vanliga biverkningar. Verkligt allvarliga biverkningar är dock oftast sällsynta (annars hade läkemedlet inte registrerats) och sådana upptäcks vanligen inte förrän efter registreringen, då ett stort antal patienter exponerats för läkemedlet i rutinsjukvården. Exempel: Efter fem år på marknaden framkom det att rofecoxib ökar risken för hjärtinfarkt. Enligt FDA kan det under denna tid ha hunnit orsaka hjärtinfarkter (varav 30-40% dödliga) bara i USA. 58 Läkemedelsvärdering

59 3-regeln För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens, måste man studera 3 gånger så många människor. Sann frekvens Studiegrupp 1/10 ca 30 pers 1/100 ca 300 pers 1/1000 ca 3000 pers Dessutom: Kommer du att hitta denna enda bland 3000 om hon nu inte blir helt grönprickig?

60 Informationskällor Medline via Pubmed Cochrane SBU Läkemedelsverket European Medicines Agency Food & Drug Administration Tandvårds- & läkemedelsförmånsverket NICE Janus (inkl. Kloka Listan) Socialstyrelsen Läkemedelsvärdering Att lyckas med läkemedel (Studentlitteratur), sid Att skatta behandlingseffekt på Läkartidningens webbsida

61 61 Läkemedelsvärdering