Cystiska njursjukdomar hos barn

Transkript

1 Cystiska njursjukdomar hos barn Zivile Békássy Barn- och Ungdomsmedicinska kliniken SUS, Lund Bosön

2 Multicystisk dysplastisk njure (MCDK) Egen entitet 1955 ej polycystisk njursjukdom Afunktionell bilateral MCDK fatal Incidens nyfödda 1/2000-1/4000

3 Multicystisk dysplastisk njure (MCDK) Felaktig nefrogenes Genetisk orsak okänd i de flesta fall HNF1B, EYA1, TRAP1 Virus infektioner Vissa läkemedel

4 Multicystisk dysplastisk njure (MCDK) Upptäcks prenatalt Postnatalt: UL icke-kommunicerande cystor avsaknad av normalt parenkym DMSA 0% funktion

5 Naturalförloppet av MCDK MCDK Involution Risk för hypertoni Risk för malignitet Kontralaterala njuren Anomalier Hypertrofi Njurfunktion

6 Trent&Anglia MCDK Study Group Prospektivt register ( ) Nottingham Prenatal dgn N = % pojkar 51% vänster njure f/u 10 år (0,3-15,4) Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012

7 Uppföljningsprotokoll Trent&Anglia MCDK Study Group Postnatalt UL inom 4 v MUCG om avvikande kontralaterala njure (dilatation av urinledare, calyces) DMSA inom 2-3 mån (+ kreatinin) Kliniska kontroller 3 mån, 6 mån, årligen upp till 5 år Vartannat år upp till 10 år Bukpalpation, tillväxt, BT, proteinuri egfr vid 5 års och 10 års ålder UL 2, 5, 10, 15 år Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012

8 Involution av MCDK Trent&Anglia MCDK Study Group 35% 47% 62% Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012

9 Involution av MCDK Trent&Anglia MCDK Study Group 21% 76% Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012

10 Risk för hypertoni Fallbeskrivningar: Hypertoni försvinner efter nefrektomi (orsakad av MCDK?) Kvarstående hypertoni efter nefrektomi (orsakad av kontralaterala njuren?)

11 Risk för hypertoni 29 ( ) översiktstudier 6/ % risk för hypertoni 1% 4.5% allmän pediatrisk population Narchi H, Arch Dis Child, /86 (medel uppföljning 6 år) alla med kontralaterala anomalier Mansoor O et al, Pediatr Nephrol, 2011

12 Risk för Wilms tumör (WT) MCDK sällsynt tillstånd historiskt upptäcktes vid bukpalpation WT en diff dgn Fallbeskrivningar WT och renal cells carcinom Cystisk WT- WT i MCDK? Cystisk renal cells carcinom - carcinom i MCDK?

13 WT 10 fall publicerade, inga efter /10 debuterade med palpabel resistens Inga dokumenterade fall > 4 års ålder Inga dokumenterade dödsfall Inga tumörer rapporterade i skrumpen MCDK Cambio AJ, BJU, 2008

14 WT 26 ( ) översiktsstudier 0/1.041 Narchi H, Arch Dis Child, 2005 Evidens saknas för ökad risk att utveckla WT i MCDK Psooy K, CUAJ, 2010

15 Renal cell carcinom 6 fall publicerade hos patienter år Ingen med tidigare känd MCDK Rätt PAD? Evidens saknas för ökad risk att utveckla renal cell carcinom i MCDK Cambio AJ, BJU, 2008

16 Kontralateral njure Anomalier hos ca 1/3 patienter 76 översiktsstudier ( , pat) Vesikoureteral reflux (VUR) 19,7% Pelviureteric junction obstruction (PUJO) 4,8 % Ureterocele 1,3% Hästskonjure 0,6% Posterior uretravalvel 0,42% Kompensatorisk hypertrofi 77% Schreuder MF et al, NDT, 2009

17 Trent&Anglia MCDK Study Group Kontralaterala abnormaliteter: VUR 11% PUJO 3% 0 malignitet Hypertoni 2/94 efter 10 år egfr (7 efter 5 år, 69 efter 10 år) 43% ml/min/1,73m2 (94% kompensatotisk hypertrofi) 11 MCDK nefrektomerade före 1988, 1 efter

18 Indikation för nefrektomi Innan år 2000 Symptomgivande massa Risk för hypertoni Risk för malignitet Efter år 2000 Symptomgivande massa

19 Paradigmskifte MCDK MCDK Involution Risk för hypertoni Risk för malignitet Kontralaterala njuren Anomalier Hypertrofi Njurfunktion

20 Genetiska cystiska njursjukdomar

21 Talrika rörliga cilier finns i ytepitelets celler tex i luftvägar, äggledaren I de flesta andra organ finns en sk primär eller orörlig cilie In vitro böjning av cilien på njurepitelet utlöste en kemisk reaktion 2001 Förändrat cilioprotein vid Bardet-Biedl syndrom 2003 Sensorisk funktion Cilie

22 Primära ciliopatier Mutation av ett cilieprotein påverkar flera organ Njursjukdom Retinadegeneration CNS anomalier Fibrocystisk leversjukdom Fetma Skelettanomalier

23 Primära ciliopatier med njurcystor Autosomalt dominant polycystisk njursjukdom Autosomalt recessiv polycystisk njursjukdom Bardel-Biedls syndrom Jouberts syndrom Jeunes asfyktiska torakala dystrofi Meckel-Grüber syndrom Oro-facialt-digitalt syndrom Nefronoftis Senior-LØkens syndrom Arts HH, Knoers NVA, Pediatr Nephrol, 2013

24 Cystoproteiner lokaliserade i cilien tubulus Am J Renal Physiol 289:FI , 2005

25 Cilier i njurtubuli Urinflödet böjer cilien och utlöser en kemisk reaktion Potentiella vitala signaleringar triggas därmed intracellulärt Satlin et al, Pediatr Nephrol,1988

26 Polycystin 1 Polycystin 2 Torres VE, Harris PC, Kidney Int, 2009

27 Förändring i planpolariserad cell Simon M, Waltz G, Kidney Int, 2006

28 Patogenes vid cystformation störning i cellsignalering förändrad cellplanpolaritet ökad cellproliferation abnorm vätsketransport

29 Autosomalt dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD) Vanligaste ärftliga njursjukdomen 1/400-1/1.000 Makrocystor - uppstår i alla delar av nefronet - finns insprängda i områden med normalt parenkym

30 ADPKD Haterboer N et al Lancet, 1999

31 Pediatrisk ADPKD 1-2(5) % neonatalt debut Intrauterint/neonatalt förstorade hyperekogena njurar med eller utan cystor Oligohydramnios, lunghypoplasi Kliniskt kan vara identisk med ARPKD Ökad risk för tidig sjukdom hos syskon

32 Pediatrisk ADPKD Asymptomatiskta barn ofta med accidentellt upptäckta njurcystor Om negativ familjeanamnes, UL på föräldrar och mor/far föräldrar 8-10% de novo mutationer

33 Unified Criteria for Ultrasonographic Diagnosis (in families with unknown genotype) Ålder PKD unilaterala eller bilaterala njurcystor cystor i vardera njuren 60 4 cystor i vardera njuren UL utesluter inte PKD hos asymptomatiska individer < 40 års ålder Pey Y et al, JASN, 2009

34 N = 140 barn Från 37 ADPKD familjer 118 screening, 22 med dgn Medelålder 8,7 år NADPKD 0 cystor 55% MADPKD <10 cystor 26% SADPKD >10 cystor 18% JASN ; 4: ,1994

35 Hypertoni 20% i gruppen SADPKD 5% MADPKD 3% NADPKD Reducerad u-osmolalitet i gruppen SADPKD Normal egfr JASN ; 4: ,1994

36 Retrospektiv studie ( ) GOSH 31 barn efter screening, 16 med symptom Medel åldern vid inklusion 8,5 år, f/u 5,7 år 7 (15 %) hypertoni 7 (15%) borderline hypertension 17 (36%) mikroalbuminuri Pediatr Nephrol, 25: , 2010

37 52 barn upptäckta med pre-/ postnatalt UL Lyon Medel ålder 10±4 år 3 (6%) hypertoni 30 (58%) albuminuri (25/30 mikroalbuminuri, alb/krea index 2 mg/mmol) 6 (12%) inulin GFR <90 ml/min/1,73 m2 Pediatr Nephrol, 27: ,2012

38 Pediatrisk ADPKD Extrarenala manifestationer sällsynta Lever cystor 55% (15-24 år)

39 Behandling Behandla hypertoni, UVI Cave nefrotox läkemedel Pediatrisk studie vid ADPKD Placebo kontrollerad läkemedelsstudie 3 års Lisinopril (ACE hämmare) + pravastatin: N = 91 (8-22 år) minskat antal patienter vars njurvolym den totala längdanpassade - ökat med 20% (46% vs 68%; P=0.03) Cadnapaphorchai MA et al, Clin JASN, 2014

40 Torres VE, Harris PC, Kidney Int 2009

41 Behandling Tolvaptan (vasopressin V2 receptor antagonist) blev ej godkänd i USA Rapamycin (mtor inhibitor) varierande resultat i kliniska prövningar

42 Asymptomatiska riskbarn Screening? mindre kontroversiellt? Effektiv behandling? Psykologiska aspekter Etiska aspekter

43 Asymptomatiska riskbarn BT, u-sticka vartannat år UL? Genetisk testning?

44 Autosomalt recessiv polycystisk njursjukdom (ARPKD) Mikrocystor- dilatation av samlingsrören

45 ARPKD 1: Orsakas av mutationer i PKHD1 genen (polycystic kidney and hepatic disease 1) Polycystisk njursjukdom Leversjukdom: Kongenital leverfibros (portal fibros, proliferation av gallgångar, hypoplasi av v. portae grenar) Caroli sjukdom (icke-obstruktiv dilatation av intrahepatiska gallgångar)

46 ARPKD Typisk debut hos spädbarn, ofta neonatalt Antenatalt: förstorade njurar, intrauterin njursvikt, oligo/anhydramnios Neonatalt: respiratorisk insuff (lunghypoplasi), problem med salt/vatten balans, njurinsuff, 30% överlever inte Spädbarnsålder: hypertension, njurinsuff, palpabra njurar

47 Pojke född 2008 Första barnet, föräldrar - kusiner Normal graviditet fram till v 36, akut sectio pga hotande fosterasfyxi. FV g IRDS med bilat pneumothorax Extuberas till CPAP 4: levnadsdygnet, andas själv sedan 6:e levnadsdygnet

48 Pojke född 2008 Dålig urinproduktion, uppspänd buk : 1:a UL- lätt förstorade 5,5 cm stora hyperekogena njurar med dålig differentiering mellan cortex och medulla Vid 6 d ålder 7,5 cm stora njurar, ingen differentiering mellan cortex och medulla, genomsatta av små cystiska förändringar Dilaterade intrahepatiska gallvägar i höger leverlob

49 Pojke med ARPKD Tillväxt av njurarna: 1mån: 8,5 cm bilat 2 mån: 11,5 cm bilat 3-4 mån: 12,5 cm bil Mutation i PKHD1 c.107c>t (p.thr36met) exon 3

50 Tilltagande hypertoni BT upp till 160 systoliskt Vikt 5,4 kg Kräver multifarmakol behandling K. Captopril 2 mg 10 mg x 3 ( max dos 6 mg/kg) T. Losartan 5 mg x 2 (max dos 2 mg/kg) M. Impugan 10 mg/ml 4 mg x 3 M. Nifedipin 2 mg/ml 3,6 mg x 4 (max dos 3 mg/kg) M. Propranolol hydroklorid 1mg/mL 7 mg x 4 (max dos 5 mg/kg) Inj. Catapressan 150 µg/ml 50 µg x3

51 Tilltagande njursvikt 1 år GFR 24 ml/min/1,73 m2 3 år GFR 11 ml/min/1,73 m2 Hö nefrektomi, peritoneal dialys 4 år njurtransplantation med nekronjure

52 Hepatosplenomegali 5 år Lever ca 4 cm, mjälte 2 cm nedom arcus Trombocytopeni kring 100 Hypersplenism? Portal hypertension? Kliniskt välmående, fin transplantfunktion Leverprover normala

53 Caroli syndrom UL lever: tilltagande vidgning av intra-/extrahepatiska gallvägar rättvänt flöde i portakärlen Leverbiopsi: uttalad fibros Gastroskopi: inga esofagus varicer

54 Nefronoftis komplex Heterogen grupp av ärftliga njursjukdomar med AR nedärvning Grekisk ord för desintegration av nefroner Den vanligaste genetiska sjukdomen som leder till terminal njursvikt hos barn och ungdomar

55 Nefronoftis Mutationer i nefrocystin (NPHP1-13) gener NPHP1 vanligaste Kliniska former: - Infantil - Juvenil - Adolelescent Extrarenala manifestationer 10-20%: Retinitis pigmentosa Leverfibros Skelettanomalier Cerebellär ataxi

56 Juvenil nefronoftis Tubulointerstitiell nefropati urin koncentrationsförmåga, ofta omärkt, ibland sekundär enures Försämrad tillväxt Utredning av anemi, acidos, hyponatremi UL normalt stora njurar utan kortikomedullär differentiering (senare i förloppet små cystor i medullan) Ca 25% orsakas av mutation i NPHP1 genen Progressiv njurfunktionsförsämring leder till terminal njursvikt (medel 13 år, ca 4 år efter symptomdebuten)

57 Algoritm för genetisk analys End stage renal disease (ESRD) Retinitis pigmentosa (RP) Salomon R et al Pediatr Nephrol, 2009

58 Uromodulin associerade njursjukdomar Medullär cystnjursjukdom 2 (MCKD 2) Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati (FJHN) Glomerulocystisk njursjukdom (GCKD)

59 Uromodulin (Tamm-Horsfall) AD nedärvning associerade njursjukdomar Mutationer i UMOD genen, identisk mutation kan orsaka alla tre fenotyper (modifierande genetisk eller miljöfaktor?) Mutant uromodulin kan inte inkorporeras i apikala cilien i epiteliala celler i Henles slynga Tubulointerstitiella nefropatier med långsam progress till terminal njursvikt

60 Uromodulin associerade njursjukdomar Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati Medullär cystnjursjukdom 2 Debutålder 3-17 år Ungdom eller vuxen ålder Ålder för ESRD 2-4 dekaden Efter 4:e dekaden När som Hyperurikemi De flesta pat Vanligt Ovanligt Gikt Vanligt Ovanligt före vuxen ålder Renal bilddiagnostik Medullära cystor ovanliga, sent i förloppet Medullära cystor förekommer Glomerulocystisk njursjukdom Spädbarn/ungdoms ålder Ovanligt Iorember FM, Pediatr Nephrol, 2014

61 Glomerulocystisk njursjukdom (GCKD) Associerad med : GCKD i ADPKD (tidig debut) Nefronoftis (NPHP3) Familjär hypoplastisk GCKD (HNF1β) Vid olika syndrom Obstruktiv GCKD (med eller utan dysplasi) Sporadisk (sekundär till ischemi, läkemedel) Pat med atypiskt HUS

62 HNF-1β (hepatocyt nucleär faktor) Transcriptions faktor viktig för embryonal utveckling av njurar, pancreas, lever, genitalia AD Extremt heterogen fenotyp Bilaterala makrocystor vanliga, njurhypoplasi/dysplasi Diabetes eller nedsatt glukos tolerans Förhöjda lever enzymer Hyperurikemi Hypo Mg Genitala missbildningar (uterus bicornis)

63 Flicka född 2003 Normal graviditet och förlossning Söker vid 6 mån åldern pga andningsbesvär Stora palpabla resistenser i buken bilat Välutvecklad för åldern, inga dysmorfa drag

64 Flicka med polycystnjurar Kraftigt förstorade njurar 13 cm bilat Makrocystor utan påvisbart parenkym Normala njurprover U- sticka blank BT 80/40

65 Flicka med polycystnjurar och hudförändringar Flera olikstora hypopigmenterade hud fläckar på bålen och extremiteter 4 år gammal

66 Tuberös skleros Astrocytom vä ögonbotten Rhabdomyom i den vä kammaren och septum

67 Tuberös skleros

68 Tuberös skleros Vid 2 års ålder Normal GFR 126 ml/min/1,73 m 2 Hypertoni- medicinerar med ACE hämmare Genetik: stor interstitiell deletion på kromosom 16, omfattande delar av TSC2 / PKD1 generna Typisk för contiguous gene syndrom - förklarar tidigt debut av cystisk njursjukdom

69 Tack för uppmärksamheten