VILKEN BETYDELSE KAN NUKLEÄRA RECEPTORER HA I FRAMTIDA BEHANDLING AV METABOLA SYNDROMET?

Transkript

1 VILKEN BETYDELSE KAN NUKLEÄRA RECEPTORER HA I FRAMTIDA BEHANDLING AV METABOLA SYNDROMET?

2 Allmänt om metabola syndromet Definition Kriterier: Högt blodtryck Höga blodfettvärden Obesitas Insulinresistens Riskfaktorer Prevalens 43,5 % hos år, USA Underdiagnostiserat

3 Generellt om nukleära receptorer (NR) Utveckling Metabolism Celltillväxt Differentiering Dygnsrytm Transkriptionsfaktorer 48 st hos människan funna Ligander Orphan receptors

4

5 Aktuella NR med framtidsutsikter PPAR LXR FXR

6 Fettsyrasensorer Stor ligandficka Fettsyror, eicosanoider, derivat från fleromättade fettsyror, Syntetiserade agonister ex: fibrater, TDZ (thiazolidindione)

7 PPARα Huvudregulator FA utnyttjande Lever, hjärta, skelettmuskel, njure, tunntarm, brun fettväv, immunceller, endotelceller. Första identifierade PPAR respons element kodar för acetyl-coa oxidas hos råttor 1:a steget i β-oxidationen i peroxisomer Knock out Steatos (fettleverfenotyp) Fettansamling i perifier vävnad Hypertrofiska fettceller (stora fettceller) Senare utveckling av obesitas

8 PPARα FA transport och upptag FA-transportprotein β-oxidation Acetyl-CoA ox, acetyl-coa dehydtrogenas Transkriptionell aktivering FA-omeostasen (lever, hjärta & muskel) aktivera LPL TG, produktionshastighet av VLDL & TG i levern inhibera apociii VLDL apoav stimulerar LPL-aktivitet protein konvertas (PCSK9) reglerar LDL receptor Effekt PPARα agonister: lipolys och förändrar plasmakonc. av TG-rika lipoproteiner via LPL, apociii reducerar tillgängligheten av FFA för TG-syntes via β-oxidation påverkar nivå av cirkulerande apob100 - ökad katabolism, profil ( små täta LDL, större flytande)

9 PPARα PPAR α agonist modulerar HDL kolesterol Ökar HDL-produktion genom att öka nivåer av apoai mrna Stimulerar kolesterolefflux i makrofager (ATP-binding casset transporter A1 - ABCA1) Reducerar cholesteryl ester tranfer protein - gör HDL till LDL

10 PPARα Fibrater - gemfibrozil och fenofibrat Ökade nivåer HDL Fenofibrater öka även apoai koncentrationen inverkar mogna HDL omvänd kolesteroltranport? Används vid: Primär hypertriglyceridemi kombinerad hyperlipedimi typ 3 dyslipoproteinemi lipidavvikelser associerat med diabetes typ2 & MS Mer selektiv PPAR α agonist LY Hyperkolesteromi patienter TG, HDL och LDL MS patienter, 8 veckor TG 23%, oförändrad HDL, apoai apoaii funktionshastighet Fosfolipidligand som är oumbärlig för aktivering av PPAR α i levern vid fasta Svaga ligander - kräver stora doser kliniskt

11 PPARβ/δ Uttryck skelettmuskulatur, hjärta, tunntarm & fettväv (BAT & WAT) kontrollerar termogenesen, FA-transport och FA-oxidation Lipoproteinmetabolismen agonist GW övervikt & hyperkolesterolemi HDL-konc (50 %) + LDL-nivåer obesa apor (rhesus monkeys), GW HDL-nivå på 43 resp. 79 % + LDL-nivåer Skelettmuskulaturen 10 till 50 ggr högre än PPARα & PPARγ typ 1 muskelfibrer övervikt & insulinresistens deletion viktuppgång, insulinresistens & red FA-oxidation

12 PPARγ 3 olika varianter 1- WAT, immunceller, kolon, lever & njurar. 2- WAT & BAT Fettvävnaden in vitro & in vivo - primära regulatorn vid fettvävsdifferentiering förstärker produktionen av adiponectin, höjer FFA-oxidationen och ökar insulinkänsligheten

13 PPARγ fort. TDZs; pioglitazone & rosiglitazone (agonisterna till PPARγ ) typ 2 diabetes förbättra insulinkänsligheten = glukosutnyttjandet i fett, muskler och lever, glukosproduktionen, serum FFA & TG, energiomsättning enskilt eller i samband med sulfonylurea, metformin, insulin kombination incidens av hjärtsvikt Fettvävsspecifika PPARγ knockoutmöss = insulinresistenta, svarar ej på TDZ En PPARγ aktivering ökning av fettlagringen i den subkutana fettet på bekostning av det viscerala fettet, viktökning

14 Jämförelser PPAR

15 LXR och FXR

16 Liver X receptor (LXR)

17 Farnesoid x receptor (FXR)

18 Roliga historier Örter isoprenoler Citrusfrukter - auraptene

19 Framtiden

20 Framtiden Mer kunskap behövs, mer forskning Lovande framtida kandidater

21 Sammanfattning framtiden Mer forskning, ett komplex pussel av händelser i en process, behövs gedigen kunskap och experiment för att hitta de bästa förlopp att påverka med läkemedel. En nukleär ligand som inducerar en vävnadsspecifik agonist- eller antagonistaktivitet hos en receptor kan defineras som en SNuRM (selektiv nukleär receptor modulator). Mycket forskning pågår inom detta område för exempelvis PPAR och även om mycket kvarstår så kan SNuRMs representera den heliga graalen av nukleär receptor farmakologi. Andra aspekter inom vävnadsspecifika agonister, speciellt för PPARγ är att utveckla agonister som kan bibehålla insulinkänsliga egenskaper utan att aktivera de novo adipogenesis. Hittills har relativt få farmakologiska appliceringar på alternativa isoformer, kodade av nukleära receptorgener, blivit utvecklade, vilket tros ha en framtid inom läkemedelsutveckling, mer forskning behövs. En kombination av flera ämnen som verkar på olika signalvägar är också en intressant punkt inom framtidsperspektiv. Behovet av nya farmakologiska och nutraceuticala upptäckter styrks av det begränsade resultatet av de nuvarande behandlingarna. Lipidavläsande nukleära receptorer är master transkriptions regulatorer av fett- och CHO metabolism samt inflammatoriska responser vilket gör dem lämpliga targets. Dock behövs mer forskning för att nå en djupare förståelse för patologiska effekter som initierar och stödjer metaboliska syndromet. Fibrates (en amfifil karboxylsyra som ofta används vid högt kolesterolvärde och är en hypolipofil faktor), både som ensam och i kombination med statiner eller ezetimibe fungerar effektivt på triglycerid-och HDL-metabolism. De fibrates som är till förfogande på marknaden just nu är svaga ligander för PPARα, det finns en önskan för både mycket selektiva PPARα agonister eller SPPARMs (selektiva PPAR modulatorer). Den kliniska relevansen av LXR agonister för behandling av CVD behöver fortfarande etableras och humanstudier behövs då djurmodellers resultat är begränsade på grund av skillnader hos lipoproteinmetabolism och målgener. FXR aktivering visar på positiva effekter för fett- och glukosmetabolism vilket möjliggör FXR som en tänkbar kandidat för behandling av metaboliska syndromet, dock har dessa effekter inte funnits hos tillräckliga data hos FXR agonister och åderförfettning. Rollen för FXR är inte helt förstådd ännu vilket behöver undersökas mer innan kliniska prövningar hos människor. (gallsyra) Av många terapeutiska metoder som använts över de senaste decennierna är det bara livsstilsförändringar och metformin som har ansetts verkligt effektivt hos det metabola syndromets kliniska bild. Nukleära receptorer som är transkriptionsregulatorer av metabol homeostas är optimala targets för farmakologiska regleringar av metaboliska nätverk.

22 Slutkläm.. Av dagens behandlingar av metabola syndromet.. är det livsstilsförändringar som har visat sig vara mest effektiva!

23 Referenser Metabolic syndrome: Definition, pathophysiology, and mechanisms Phillippa J. Miranda, MD,b Ralph A. DeFronzo, MD,a Robert M. Califf, MD,c John R. Guyton,, MD,a,b,d San Antonio, Tex, and Durham, NC Lipid-sensing nuclear receptors in the pathophysiology and treatment of the metabolic syndrome Michele Vacca, Chiara Degirolamo, Renato Mariani-Costantini, Giuseppe Palasciano and Antonio Moschetta Dietary regulation of nuclear receptors in obesity-related metabolic syndrome Teruo Kawada PhD, Tsuyoshi Goto, Shizuka Hirai PhD, Min-Sook Kang, Taku Uemura, Rina Yu PhD and Nobuyuki Takahashi PhD Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily Hinrich Gronemeyer, Jan-Åke Gustafsson and Vincent Laudet Föreläsningsmaterial