Behandling av HIV-1 infekterade kvinnor

Transkript

1 Bakgrundsdokumentation Behandling av HIV-1 infekterade kvinnor Riskfaktorer, läkemedelsstudier och förlossningssätt i relation till transmission av HIV från mor till barn Susanne Lindgren Bakgrund Utan läkemedelsbehandling mot HIV-infektion och andra preventiva åtgärder mot överföring av virus och med amning är transmissionsrisken från mor till barn 25-40%. Risken för överföring via amning är cirka 10-15% (1). I Europa har transmissionsfrekvensen varit (-25)% utan amning. Flera studier gällande mor-barnpar där kvinnan ej ammar har visat att cirka en tredjedel av de smittade barnen sannolikt fått HIV in utero och två tredjedelar i sen sista trimester/vid förlossning (2-5). Med läkemedelsbehandling, oftast inkluderande zidovudin, i kombination med elektivt kejsarsnitt är transmissionsfrekvensen under 5%. Samtidigt har riskerna ökat för negativa effekter av läkemedlen för den därmed allt större gruppen osmittade barn. Balansen är svår och hänsyn måste tas till moderns hälsa å ena sidan och barnets risk för negativa läkemedelseffekter och/eller för HIV-smitta å den andra. Olika ställningstaganden görs därför i olika miljöer beroende på ekonomi, den enskilda kvinnans val och lokala medicinska förhållanden. Riskfaktorer Många rapporter och flera prospektiva studier har påvisat ökad risk för överföring av HIV från mor till barn då kvinnan har symptomatisk sjukdom/aids och/eller påverkat immunstatus, dvs vid låga CD4-nivåer och/eller låg CD4/CD8-kvot. Vid påvisbart p24-antigen är transmissionsrisken också högre (6-8). Vad gäller korrelationen mellan virusmängd i serum/plasma, mätt som antal HIV-1 RNA-kopior/ml, och risk för smittöverföring är denna tydligast hos obehandlade kvinnor, där högre nivåer medför högre smittrisk (5, 9-12). Hos kvinnor som behandlats med zidovudin förefaller korrelationen mellan virusmängd och transmission vara lägre än hos de obehandlade (10), men är ändå klart visad (13). Transmission till barnet kan dock förekomma även då modern ej har påvisbar virusmängd, så någon lägsta tröskel för överföring finns ej (10, 11) och det föreligger stor överlappning i HIV-RNA-nivåerna mellan kvinnor som överför virus till barnet och dem som ej gör detta. Ofta finns höga virusnivåer och låga CD4-nivåer samtidigt hos de kvinnor som överför virus till barnet, därmed indikerande mer aktiv HIV-infektion hos modern (13). Andra faktorer som ökar risken för HIV-överföring är korioamnionit (14, 15) och prematuritet (8, 15). Avancerad HIV-infektion innebär i sig ökad risk för prematurbörd. Såväl korioamnionit som

2 prematurförlossning är ofta associerad till obehandlade genitala infektioner. Vidare har uttalad vitamin A-brist (17), lång tid mellan vattenavgång och förlossning (18, 19), intrauterin/peripartal stor blödning och invasiva ingrepp såsom amnioskopi/amniocentes (20) visats vara associerade med högre risk för smittöverföring till barnet. Malnutrition, liksom interkurrenta infektionssjukdomar, kan också vara faktorer av betydelse för den högre transmissionsfrekvensen i utvecklingsländer. Genetiska faktorer hos virus, kvinnan och barnet kan möjligen spela roll, men detta är för närvarande ej tillräckligt klarlagt. Transmissionsstudier 1. ACTG 076: 50 centra i USA och 9 i Frankrike Studiedesign: Symtomfria kvinnor med CD4-nivåer >200 utan tidigare zidovudinbehandling under graviditeten inkluderades och behandlades med zidovudin/placebo i dosen 100 mg x 5 per os. Behandlingen påbörjades mellan graviditetsvecka 14 och 34. Zidovudin gavs också intravenöst till kvinnan under förlossningen, med uppladdningsdos på 2 mg/kg första timmen, sedan 1 mg/kg/timme tills barnet var fött. Zidovudin i mixtur gavs till barnet i dosen 2mg/kg 4 ggr/dag i sex veckor med start 8-12 timmar efter födelsen. Resultat: Interimsanalys våren 1994 på 477 av planerade 748 mor-barnpar visade att 8,3% (13/180) mot 25,5% (40/184) av barnen hade blivit HIV-infekterade i zidovudinrespektive i placebogruppen, således en minskning med >65% (uppföljningstid 18 månader). Mediantiden för behandlingsstart var graviditetsvecka 26. Ingen amning förekom (21). Studien avbröts på grund av dessa resultat och öppen zidovudinbehandling erbjöds därefter till alla kvinnor som deltog i studien. Därefter har denna studie legat till grund för generell rekommendation om behandling med zidovudin till gravida kvinnor med HIVinfektion och till deras barn, om inga kontraindikationer föreligger. Kliniskt används vanligen doseringen mg x 2 under graviditet i stället för 100 mg x 5. I en analys av associationen mellan virusmängd i plasma och transmissionsrisk i denna studie fann Sperling et al. (10) en stark korrelation mellan virusmängd och smittade barn i placebogruppen. Vidare fann man att de kvinnor som behandlats med zidovudin hade en mycket måttlig sänkning av HIV-RNA, men trots det innebar zidovudinbehandlingen ett starkt skydd mot HIV-överföring till barnet. Korrelationen mellan virusmängd och transmission fanns kvar, men var mycket svagare. Mekanismen för zidovudins effekt på mor-barntransmission är således till stor del oklar (10). 2. Korttidsbehandling med zidovudin/placebo. Studier publicerade a. Thailand: peroral behandling i dos 300 mg x 2 från och med graviditetsvecka 36 till förlossning. Intrapartalt : 300 mg var 3:e timme peroralt. Ingen behandling av barnet. Ingen amning.

3 Resultat vid uppföljning efter sex månader: 9,4% (18 /cirka 194) mot 18,9% (37 /cirka 198) av barnen var HIV-infekterade i zidovudin- respektive i placebogruppen, p=0,006 (22). b. Elfenbenskusten: peroral behandling i dos 300 mg x 2 från och med graviditetsvecka 36. Intrapartalt: 300 mg var 3:e timme peroralt. Ingen behandling av barnet. Amning. Resultat vid fyra veckors respektive tre månaders uppföljningstid: 12,2% (15/122) och 15,7% (19/115) infekterade barn i zidovudingruppen jämfört med 21,7% (26/119) och 24,9% (30/115) i placebogruppen, p=0,05 respektive p=0,07 (Kaplan-Meier-analys) (23). c. Elfenbenskusten/Burkina Faso: 300 mg x 2 peroralt från och med graviditetsvecka Intrapartalt: 600 mg peroralt vid förlossningsstart. Post partum 300 mg x 2 peroralt i en vecka. Ingen behandling av barnet. Amning. Resultat vid uppföljning efter sex månader (Kaplan-Meier-analys): 18% (n=192) infekterade barn i zidovudingruppen och 27,5% (n=197) i placebogruppen (p=0,027) (24). d. Frankrike: Ej randomiserad studie av tillägg från graviditetsvecka 32 av lamivudin 150 mg x 2 per os, till basbehandling med zidovudin enligt ACTG 076, och sex veckors behandling av barnet också med lamivudin 2 mg/kg x 2. Interimsresultat 9902 (abstract Blanche S, Rouzioux C, Mandelbrot L et al): 200 morbarnpar med uppföljning >6 månader. Transmission: 5/194, 2,6% i gruppen som fått både zidovudin och lamivudin respektive 53/810, 6,5%, i den enbart zidovudinbehandlade gruppen (p<0,04). Denna studie avbröts i februari 1999 på grund av rapport om två barn med mitokondriell sjukdom och död i kombinationsbehandlingsgruppen. Denna rapport ledde till ett internationellt möte i Paris i maj 1999 för att diskutera det eventuella sambandet mellan läkemedelsbehandling och mitokondriell påverkan/sjukdom hos barnen. Nya rekommendationer har utfärdats i Frankrike vad gäller uppföljning av barnen. Se vidare i följande manuskript Antiretrovirala medel: effekter på foster och barn (Ann-Britt Bohlin). e. Uganda: Fas I/II-studie av nevirapin. Studiedesign: Öppen studie med en dos nevirapin 200 mg till kvinnan vid värkarbete och en dos till barnet, 2 mg/kg under första levnadsveckan. Resultat: I studiegruppen omfattande 22 mor-barnpar konstaterades ett barn vara HIV-infekterat vid födelsen och vid sex månaders diagnostiserades 4/21 vara HIV-infekterade (19% ) (25). f. Uganda: 626 kvinnor deltog i en randomiserad studie för jämförelse mellan mycket kort behandling av nevirapin och zidovudin. Nevirapin 200 mg gavs i engångsdos till kvinnan vid förlossningens början och en dos till barnet på 2 mg/kg gavs inom 72 timmar efter födelsen. Zidovudin gavs i dos om 600 mg peroralt vid början av förlossningen och därefter

4 300 mg var 3:e timme under hela förlossningen. Till barnet gavs zidovudin 4 mg/kg x 2 i en vecka. Amning förekom i mer än 95% vid uppföljning vid veckors ålder. Resultat: Vid födelsen uppskattades smittöverföringen vara 8,2% i nevirapingruppen respektive 10,4% i zidovudingruppen. Vid veckors uppföljning var 37 respektive 65 barn diagnostiserade som HIV-infekterade i nevirapin- respektive zidovudingruppen, en relativ skillnad på 47% (CI 20-64% ). Frekvensen smittade barn var vid uppföljning vid 6-8 veckors ålder och vid veckors ålder 11,9 respektive 13,1% (CI 9,1-17,1) i nevirapingruppen, jämfört med 21,3% och 25,1% (CI ) i zidovudingruppen (p=0,006 vid veckors ålder). Amning bidrar till att överföringsrisk föreligger även efter avslutad graviditet (26). Denna studie har väckt mycket hopp i utvecklingsländer med hög förekomst av HIV, framför allt på grund av enkelheten och den låga kostnaden. Diskussioner förs om nödvändigheten av HIVtestning under graviditet eller om nevirapin skall erbjudas till alla barnaföderskor och deras barn utan föregående testning. Risk för snabb resistensutveckling vid stor användning, som "monoterapi" på detta sätt måste också beaktas. g. En studie med samma design som ovannämnda Ugandastudie, men gällande nevirapin/placebo pågår i USA och Europa, ACTG 316. I denna studie ges nevirapin/placebo till mor och barn som tillägg till zidovudin eller andra läkemedel och oavsett om kvinnan genomgår kejsarsnitt eller föder vaginalt. Då transmissionsfrekvensen minskat sedan studien startades kommer det att behövas ett mycket stort antal patienter för att eventuell effekt av nevirapin i denna situation skall kunna påvisas. Förlossningssätt Jämförelser mellan transmissionen av HIV från mor till barn efter vaginal förlossning och kejsarsnitt har gjorts med tidigare motstridiga resultat (20, 27). Under har data dock entydigt visat en stark skyddseffekt av elektivt kejsarsnitt, dvs kejsarsnitt utfört innan vattenavgång och värkarbete, vanligtvis cirka två veckor före beräknad förlossning (graviditetsvecka 38). Sammanställning av primärdata från prospektivt följda mor-barnpar från 15 kohorter med minst 100 kvinnor i varje kohort visade en relativ risk på 0,43 (CI 0,33-0,56). En mindre andel av individerna var behandlade med HIV-läkemedel och i denna subgrupp var transmissionsfrekvensen 2% efter elektivt kejsarsnitt (n=196) och 7,3% efter annat förlossningssätt (n=1 255) (28). Den internationella studie av förlossningssättets betydelse för mor-barntransmissionen som avbröts våren 1998 visar samma entydiga resultat med 10,5% (21/200) transmission utan planerat kejsarsnitt och 1,8% (3/170) vid kombinationen elektivt kejsarsnitt och zidovudinbehandling (29). Inga allvarliga maternella komplikationer inträffade. I en tidigare rapport från Italien hade en relativt hög frekvens maternella komplikationer efter kejsarsnitt på HIVinfekterade kvinnor rapporterats (30). Även från Frankrike och Schweiz har låga transmissionssiffror vid elektivt kejsarsnitt i kombination med HIV-behandling rapporterats, 0,8% (31) respektive 0/31 (32). Dessa resultat diskuterades vid ett europeiskt konsensusmöte i Turin i oktober 1998 och ledde till rekommendationen att gravida kvinnor med HIV-infektion i Europa bör erbjudas elektivt kejsarsnitt som profylax mot mor-barnsmitta. Peroperativ profylaktisk antibiotikabehandling bör ges. Vidare skall zidovudin ges intravenöst före kejsarsnittet, helst i fyra timmar om möjligt. Denna generella

5 rekommendation gällande kejsarsnitt måste omprövas om nya HIV-läkemedel visar sig nedbringa transmissionen lika mycket även utan kejsarsnitt (33). Referenser 1. Dunn DT, Newell ML, Ades AE, Peckham CS. Risk of human immunedeficiency virus type 1 through breastfeeding. Lancet 1992;340: Dunn D, Brandt C, Krivine A et al. The sensitivity of HIV-DNA polymerase chain reaction in the neonatal period and the relative contributions of intrauterine and intrapartum transmission. AIDS 1995;9:F Brossard Y, Aubin JT, Mandelbrot L et al. Frequency of early in utero HIV-1 infection: a blind DNA polymerase chain reaction study on 100 fetal thymuses. AIDS 1995;9: Rouzioux C, Costagliola D, Burgard M et al. Estimated timing of mother-to-child human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) transmission by use of a Markov model. Am J Epidemiol 1995;142: Mock P, Shaffer N, Bhadrakom C et al. Maternal viral load and timing of mother-to-child HIV transmission, Bangkok, Thailand. AIDS 1999;13: The European Collaborative Study. Risk factors for mother-to-child transmission of HIV-1. Lancet 1992;339: Mayaux MJ, Blanche S, Rouzioux C et al. and the French Pediatric HIV Infection Study Group. Maternal factors associated with perinatal HIV-1 transmission: The French cohort study: 7 years of follow-up observation. J AIDS Hum Retrovir 1995;8: The European Collaborative Study. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors. AIDS 1996;10: Fang G, Burger H, Grimson R et al. Maternal plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA level: a determinant and projected threshold for moteher-to-child transmission. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92: Sperling R, Shapiro D, Coombs R et al for the Pediatric Clinical Trials Protocol 076 Study Group. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med 1996;335: The European Collaborative Study. Maternal viral load and vertical transmission of HIV-1: an important factor but not the only one. AIDS 1999;13: Garcia P, Kalish L, Pitt J et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk for perinatal transmission. N Engl J Med 1999;341: Mofenson L, Lambert J, Stehm R et al. Risk factors for perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. N Engl J Med 1999;341: Temmerman M, Plummer FA, Mirza et al. Infection with HIV as a risk factor for adverse obstetrical outcome. AIDS 1990;4: Temmerman M, Chomba EN, Ndinya-Achola Jet al. Maternal human immunodeficiency virus-1 infection and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1994;83: Goedert JJ, Drummond JE Minkoff HL et al. Mother-to-infant transmission of human immunondeficiency virus type 1: Association with prematurity or low anti-gp 120. Lancet 1989;ii: Semba RD, Miotti PG, Shiphangwi JD et al. Aternal vitamin A deficiency and mother-to-child transmission of HIV-1.Lancet 1994;343:

6 18. Landesman SH, Kalish LA, Burns DN et al. Obstetrical factors and the transmission of human immunodeficiencyvirus type 1 from mother to child. N Engl J Med 1996;334: Biggar RJ, Miotti PG, Taha TE et al. Perinatal intervention trial in Africa: effect of a birth canal cleansing intervention to prevent HIV transmission. Lancet 1996;347: Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain et al. and the French Pediatric HIV Infection Study Group. Obstetric factors and mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1: The French perinatal cohorts. Am J Obstet Gynecol 1996;175: Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O'Sullivan MJ et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331: Shaffer N, Chuachoowong R, Mock P et al. Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand. Lancet 1999;353: Wiktor S, Ekpini E, Karon J et al. Short-course oral zidovudine for prevention of mother-tochild transmission of HIV-1 in Abidjan, Côte d Ivoire: a randomised trial. Lancet 1999; 353: Dabis F, Msellati P, Meda N et al. 6-month efficacy, tolerance, and acceptability of a short regimen of oral zidovudine to reduce vertical transmission of HIV in breastfed children in Côte d Ivoire and Burkina Faso: a double-blind placebo-controlled multicentre trial. Lancet 1999;353: Musoke P, Guay L, Bagenda D et al. A phase I/II study of the safety and pharmacokinetics of nevirapine in HIV-1-infected pregnant Ugandan women and their neonates (HIVNET 006). AIDS 1999;13: Guay L, Musoke P, Fleming T et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999;354: The European Collaborative Study. Caesarean section and risk of vertical transmission of HIV-1 infection. Lancet 1994;343: The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type-1: A meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999;340: The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmisssion: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353: Semprini AE, Castagna C, Ravizza M et al. The incidence of complications after caesarean section in 156 HIV-positive women. AIDS 1995;9: Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A et al. Perinatal HIV-1 transmission: Interaction between zidovudine prophylaxis and mode of delivery in the French perinatal cohort. JAMA 1998;280: Kind C, Rudin C, Siegrist CA, Wyler CA, Biedermann K, Lauper U et al. Prevention of vertical HIV transmission: additive protective effect of elective cesarean section and zidovudine prophylaxis. AIDS 1998;12: Tovo PA, Newell ML, Mandelbrot L et al. Recommendations for the management of HIVinfected women and their infants a European consensus. Prenat Neonat Med 1999;4:3-17.

7 Aspekter på resistens mot antiretrovirala läkemedel hos gravida kvinnor Anders Sönnerborg Introduktion Resistens mot HIV-läkemedel är ett av de största hindren för framgångsrik behandling av HIVinfekterade individer. Alltmer kunskap pekar på att resistensprofilen bör beaktas i valet av de mest effektiva läkemedelskombinationerna. I Sverige har det sedan en längre tid funnits möjlighet att utföra resistensbestämning och runt om i Europa används dessa tester nu i allt större utsträckning för valet av terapi. Utan expertråd om innebörden av resistensprofilen finns det risk för att dessa testresultat snarare kan förvilla än hjälpa klinikern. Vid monoterapi uppstår resistens mot alla idag använda HIV-läkemedel. För de mest potenta omvända transkriptashämmarna av nukleosidanalog typ (NRTI) eller icke-nukleosidanalog typ (NNRTI) kommer resistensen inom några få veckor. För de flesta NRTI och för proteashämmarna (PI) kommer resistens vid monoterapi efter flera månader till några år. Uppkomsten av fenotypisk resistens korrelerar med fixationen av specifika punktmutationer i målproteinet. Även om många av dessa mutationer är specifika för ett läkemedel kan ändå korsresistens uppstå. Korsresistensen är högst för NNRTI och lägst för NRTI. Eftersom HIV inte kan botas och vi kan räkna med mycket långvarig behandling kommer resistensproblematik att vara en mycket kritisk faktor för långsiktig behandlingsframgång. Resistens hos gravida kvinnor Det är oklart hur ofta antiretroviral resistens förekommer hos gravida kvinnor men med den ökande användningen av anti-hiv-behandling kan det förväntas att detta kommer att bli allt vanligare i den nära framtiden. Resistens hos gravida kvinnor kommer sålunda inte sällan att vara ett resultat av en behandling som redan var påbörjad och som hade sviktat före graviditeten. Resistensmönstret hos den virusstam som då dominerar i blodet hos den gravida kvinnan kommer att vara relaterat till kvinnans pågående behandling. Dock kan det finnas kvar ett mindre antal, icke upptäckbara, resistenta virusstammar mot andra tidigare använda läkemedel. Resistens kan också uppträda i de fall behandlingen initieras under graviditeten (1). I de fall då behandlingen påbörjas av för den gravida kvinnan medicinska skäl kan behandlingssvikt uppträda av samma skäl som för icke-gravida HIV-smittade personer. En speciell risk föreligger då monoterapi med zidovudin initieras hos kvinnan i profylaxsyfte. All HIV-behandling som tillåter virusförökning under pågående HIV-terapi är förenad med hög risk för resistensutveckling (1, 2). Monoterapi med HIV-läkemedel, oavsett vilket, är idag som behandling betraktat inte lege artis och förenad med en garanterad resistensutveckling mot det aktuella läkemedlet. Tiden till resistens varierar dock mellan olika läkemedel. Exempelvis uppstår resistensutveckling mycket snabbt, inom loppet av några veckor, vid monoterapi med lamivudin eller nevirapin. Resistens mot zidovudin uppstår relativt snabbt, ofta inom sex månader, men en individuell variation föreligger. Alla parametrar som styr denna individuella variation är inte kända men höga virusnivåer vid initiering

8 av behandling leder snabbare till resistens. För vissa patienter kan partiell zidovudinresistens sannolikt uppträda inom avsevärt kortare tid. Transmission av HIV-resistens mot antiretrovirala läkemedel finns väl beskriven hos vuxna personer, både vid sexuell och intravenös smitta (3, 4). Hittills har transmission av virus resistent mot omvända transkriptashämmare av nukleosidanalog typ dominerat, men ett ökande antal smittoöverföringar av virus resistent mot omvända transkriptashämmare av icke-nukleosidanalog typ och proteashämmare har nu publicerats. Enstaka fallbeskrivningar av transmission av multiresistent virus finns också. Kvinnor som är gravida kan sålunda redan från början ha smittats av resistent virus även om detta i Sverige än så länge är relativt ovanligt (4). Hos dessa kvinnor är det inte säkert att det överförda resistenta viruset återfinns i den dominerande virusstammen. Risken finns dock att den snabbt kan bli dominerande då behandlingen insättes. Konsekvenser av resistent virus hos gravida kvinnor Uppkomst av resistent virus är förenad med stigande HIV-RNA-nivåer. Det är känt att höga virusnivåer ökar risken för transmission av virus från mor till barn (5). Om detta även gäller för resistent virus är ännu inte väl studerat men det förefaller vara så (6). Även om resistensmutationer eventuellt kan nedsätta virusets viabilitet (7) är det dock rimligt att antaga att en ökad risk för transmission föreligger hos kvinnor som sviktar virologiskt på en behandling under en pågående graviditet jämfört med dem som bibehåller ett terapeutiskt svar. Transmission av resistent virus Likaväl som att transmission av resistent virus kan förekomma vid horisontal transmission kan detta även förekomma vid vertikal transmission (8). Antalet studier hittills är begränsade och det är därför svårt att veta hur pass ofta detta förekommer och vilka faktorer som kan påverka överföringen (9). Hittills har framför allt transmission av zidovudinresistent virus beskrivits (8), men det finns all anledning att antaga att överföring av virusstammar med andra resistensmönster kan ske, i analogi med situationen vid horisontell transmission. Konsekvenserna för barnet kan bli stora om hon/han smittas med resistent virus emedan antalet terapeutiska alternativ redan från början blir mer begränsat. Även om viruset endast är partiellt resistent kan vid en suboptimal behandlingseffekt en mer fullödig resistens uppträda, varvid risk för korsresistens mot andra preparat ur samma läkemedelsgrupp uppträder. Diagnostik av resistent virus Det finns idag metoder lätt tillgängliga för identifiering av resistensassocierade mutationer i HIVs polgen, s k genotypisk resistensbestämning (4). Även mätning av den fenotypiska resistensen går att göra men utförs idag huvudsakligen inom ramen för behandlingsstudier. Hos en gravid kvinna kan vi idag sålunda avgöra om hennes dominerande virusstam i blodplasma inför eller vid tidpunkten för partus är resistent eller inte mot det läkemedel som används eller som planeras att användas. Om sådana resistenta HIV-stammar identifieras kan en modifiering av terapi eller profylax till kvinnan övervägas. Ett ställningstagande bör även tas till en modifiering av profylaxen till barnet. Ett särskilt problem är att resistenta virusstammar inte alltid återfinns i den dominerande viruspopulationen men att det ändå kan ske en selektiv transmission av dessa virusvarianter (10).

9 Referenser 1. Clarke JR, Braganza R, Mirza A, Stainsby C, Ait-Khaled M, Wright A et al. Rapid development of genotypic resistance to lamivudine when combined with zidovudine in pregnancy. J Med Virol 1999;59: Havlir D, Richman D. Viral dynamics of HIV: implications for drug development and therapeutic strategies. Annals Intern Med 1996;124: Yerly S, Kaiser L, Race E, Bru JP, Clavel F, Perrin L. Transmission of antiretroviral-drugresistant HIV-1 variants. Lancet 1999;354: Birk M, Sönnerborg A. Variations in the human immunodeficiency virus type 1 pol gene associated with reduced sensitivity to antiretroviral drugs in treatment naive patients. AIDS 1998;12: Garcia PM, Kalish LA, Pitt J, Minkoff H, Quinn TC, Burchett SK et al. for the Women and Infants Transmission Study Group. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med 1999;341: Payan C, Fialaire P, Vitour D, Loison J, Chennebault JM, Rialland X et al. Mother-to-child transmission of Pol mutant T215Y HIV-1 isolates related to a high viral load under AZT treatment. Int Conf AIDS 1998;12:403(abstract no ). 7. Croteau G, Doyon L, Thibeault D, McKercher G, Pilote L, Lamarre D. Impaired fitness of human immunodeficiency virus type 1 variants with high-level resistance to protease inhibitors. J Virol 1997;71: Colgrove RC, Pitt J, Chung PH, Welles SL, Japour AJ. Selective vertical transmission of HIV- 1 antiretroviral resistance mutations. AIDS 1998;12: Eastman PS, Shapiro DE, Coombs RW, Frenkel LM, McSherry GD, Britto P et al. Maternal viral genotypic zidovudine resistance and infrequent failure of zidovudine therapy to prevent perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in pediatric AIDS. J Infect Dis 1998;177: Wolinsky WM, Wike CM, Korber BT, Hutto C, Parks WP, Rosenblum LL et al. Selective transmission of human immunodeficiency virus type-1 variants from mothers to infants. Science 1992;255: HIV och graviditet: Behandlingsrekommendationer i andra länder och i Sverige Ann-Britt Bohlin och Knut Lidman Sedan 1994 har bruket av zidovudin som profylax mot smittöverföring av hivhiv från mor till barn och, framför allt senaste året, förlossning med planerat kejsarsnitt successivt ökat i Vvästvärlden. Under samma tid har har mor-barn transmissionen av hivhiv sjunkit, i USA från %% före 1994 till 5-9 %% efter 1994 (1, 2). I Europa var smittöverföringen från mor till barn %%

10 före 1994 (3, 4), medan undersökningar från 1997 och 1998 rapporterar frekvenser på 5-9 %% (5, 6). Vid kombination av planerat kejsarsnitt och zidovudinprofylax har man i några undersökningar smittöverföring till barnet i endast 0-2 %% av fallen (7-9). I en enkät i Västeuropa om rutiner för profylax mot mor-barn smitta av hivhiv framkom lokala variationer bl. a.bland annat avseende tidpunkten för insättande av behandlingen och behandlingstidens längd för barnet (6). Nationella riktlinjer har därefter upprättats i några länder i Europa (10, 11). I oktober 1998 hölls ett europeiskt konsensusmöte i Turin, Italien, som resulterade i ett dokument med rekommendationer angående behandling och handläggning under graviditet och förlossning hos hivhiv-infekterade kvinnor, inklusive profylax mot smittöverföring till barnet (12). Även i USA finns riktlinjer för profylax mot smittöverföring av hivhiv från mor till barn, utgivna av Centers för Disease Control and Prevention (CDC) (13). Möjligheten att på olika sätt minska riskerna för smittöverföring av hivhiv från mor till barn (zidovudin, kejsarsnitt, flaskuppfödning, hivhiv-behandling) gör att betydelsen av att hivhivinfekterade kvinnor identifieras helst före, men senast under, en eventuell graviditet ökar. I både det europeiska konsensusdokumentet (12) och i CDCs riktlinjer (13, 14) betonas också betydelsen av att alla kvinnor erbjuds hivhiv-test under graviditeten, och får noggrann information om de risker och möjligheter som föreligger för en gravid kvinna med hivhiv-infektion. I Sverige är allmänt erbjudande om hivhiv-test under graviditet rutin sedan 1987 (15). Socialstyrelsens rekommendationer om screening under graviditet (16) är under omarbetande. På vissa håll har man ansett att rutinmässigt erbjudande om hivhiv-test är onödigt mot bakgrund av den låga förekomsten av positiva fynd, men enligt förhandsrapporter kommer rekommendationen om allmänt erbjudande av hivhiv-test till gravida kvinnor lyckligtvis att kvarstå också i de nya riktlinjerna från Socialstyrelsen (personligt. meddelande). I Sverige känner vi hittills till cirka 230 barn födda av hivhiv-infekterade kvinnor, och av dessa är 57 smittade (17). Smittöverföringen bland prospektivt följda barn i Sverige under perioden var 26 %%. Under åren har fyra4 barn smittats i Sverige av sina mödrar, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på 7 %%. I Sverige har hittills inte funnits riktlinjer som utarbetats på nationell bas. Det fanns därför ett behov av att samla nationell expertis och på basen av det snabbt växande kunskapsunderlaget utforma nationella riktlinjer för behandling av hivhivinfekterade kvinnor under graviditet. Detta möte hölls den 9 juni 1999 i Stockholm med Läkemedelsverket och Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) som arrangörer. Referenser 1. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med 1999;341: Mofenson LM, Lambert JS, Stiehm ER et al. Risk factors for perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. N Engl J Med 1999;341: The European Collaborative Study. Natural history of vertically acquired human immunodeficiency virus-1 infection. Pediatrics 1994;94: The French Pediatric HIV Infection Study Group and European Collaborative Study. Morbidity and mortality in children vertically infected by HIV-1. J AIDS Human Retrovirology 1997;14:

11 5. Mayaux MJ, Teglas JP, Mandelbrot M et al. Acceptability and impact of zidovudine or prevention of mother-to-child human immunodeficiency virus-1 transmission in France. J Pediatr 1997;131: The European Collaborative Study. Therapeutic and other interventions to reduce the risk of mother-to-child transmission of HIV-1 in Europe. Br J Obstet Gynaecol 1998;105: The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmisssion: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353: Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A et al. Perinatal HIV-1 transmission. Interaction between zidovudine prophylaxis and mode of delivery in the French perinatal cohort. JAMA 1998;280: Kind C, Rudin C, Siegrist C-A et al. and the Swiss Neonatal HIV Study Group. Prevention of vertical HIV transmission: additive protective effect of elective Cesarean section and zidovudine prophylaxis. AIDS 1998;12: Taylor GP, Lyall EGH, Mercey D, Smith R, Chester T, Newell M-L et al, Tudor-Williams G. British HIV Association guidelines for prescribing antiretroviral therapy in pregnancy (1998). Sex Transm Inf 1999;75: The Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG), The Österreichische AIDS-Gesellschaft (ÖAG) et al. German-Austrian guidelines for HIV-therapy during pregnancy. Status May/June Eur J Med Res 1999;4: Tovo P-A, Newell M-L, Mandelbrot L et al. Recommendations for the management of HIVinfected women and their infants - a European consensus. Prenat Neonat Med 1999;4: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Public Health Service Task Force Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with hiv-1 for maternal health and for reducing perinatal hiv-1 transmission in the United States. MMWR 1998;47: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). U.S. Public Health Service Recommendations for human immunodeficiency virus counselling and voluntary testing for pregnant women. MMWR 1995;44: Lindgren S, Bohlin A-B, Forsgren M et al. Screening for HIV-1 antibodies in pregnancy: results from the Swedish national programme. Br Med J 1993;307: Socialstyrelsens allmänna råd om HIV-screening av gravida kvinnor. Socialstyrelsens författningssamling 1987;22: Statistik från Smittskyddsinstitutet. HIV-aktuellt nr 4, 1999.

12 Antiretrovirala läkemedel: effekter på foster och barn Ann-Britt Bohlin Läkemedel under graviditet Vid förskrivning av läkemedel till gravida kvinnor måste hänsyn tas till de fysiologiska förändringar som graviditeten medför och till det faktum att läkemedlen kommer att påverka två individer, mamman och fostret/barnet. De fysiologiska förändringarna kan påverka absorption, distribution, metabolism och elimination av läkemedel och kan innebära behov av dosjusteringar. Förutom att läkemedlen har kända effekter och biverkningar på barnet kan vissa läkemedel också vara teratogena, mutagena, karcinogena eller i övrigt toxiska. Placentapassage, interaktioner, dos, duration och gestationsålder är därvid faktorer av betydelse. För de flesta av de läkemedel som används vid behandling av HIV är många av ovanstående faktorer okända och ofullständigt eller inte alls undersökta. De fakta som finns att tillgå är prekliniska djurstudier, i vissa fall karcinogenicitetsstudier på djur, anekdotiska rapporter, kliniska observationer och registerrapporter samt i enstaka fall resultat och uppföljningar av kliniska behandlingsstudier. Inget av HIV-läkemedlen har data som styrker en säker användning under graviditetens första trimester så att de kan klassificeras som grupp A i den kategorisering som görs av alla läkemedel avseende säkerheten vid användning under graviditet. Kategoriseringen av HIVläkemedel varierar mellan B:1 och C i den i Sverige använda klassifikationen, vilken framgår av FASS 1999, sid I USA använder Food and Drug Administration (FDA) en liknande kategorisering (Tabell I). Farmakokinetiska studier av HIV-läkemedel Det finns bara få publicerade farmakokinetiska studier av HIV-läkemedel under graviditet och hos nyfödda. Mest studerat är zidovudin, som ej behöver dosjusteras under graviditet och som passerar placenta. Lamivudin har undersökts farmakokinetiskt efter graviditetsvecka 38. Dosjusteringar behöver ej göras, och lamivudin interagerar ej med zidovudin. Lamivudin passerar effektivt placenta. För nyfödda är utsöndringen nedsatt och därför rekommenderas för barn under tre månader dosen 2 mg/kg x 2, således halva den dos som ges till äldre barn (1).

13 Tabell I. FDA-kategorisering av läkemedel med avseende på säkerhet vid användning under graviditet 1. Adekvata och välkontrollerade studier av gravida kvinnor har ej visat någon risk för fostret under 1:a trimestern, och det finns ej tecken till risk under senare trimestrar. 2. Reproduktionsstudier på djur har ej visat någon risk för fostret, och adekvata och välkontrollerade studier av gravida kvinnor har ej utförts. 3. Säkerheten under graviditet hos människa är ej klarlagd, djurstudier har antingen visat ökad risk eller har ej utförts. 4. Kliniska data tyder på ökad risk för fostret X. Djurstudier och kliniska data talar för att risken vid användning under graviditet är så stor att preparatet aldrig bör ges till gravida. Tabell II visar en översikt av HIV-läkemedlens klassifikation, placentapassage och resultat av gjorda prekliniska studier. Preparat Graviditets Placentapassage Karcinogenicitet, Teratogenicitet, kategori djurstudier djurstudier FDA FASS kvot barn:mor Nukleosidanaloger, NRTI Zidovudin, ZDV C B:3 Ja 0,85 Positiva, råtta och apa Positiva vid nära letal dos Lamivudin, 3TC C B:3 Ja 1,0 Negativa Negativa Didanosin, DdI B B:1 Ja 0,3-0,5 Negativa Negativa Stavudin, D4T C B:1 Ja 0,76 Ej avslutade studier Negativa (nedsatt Ca i sternum) Zalcitabin, DdC C B:3 Ja 0,3-0,5 apa Positiva, råtta Hydrocefalus vid hög dos Abacavir C Ja råtta, okänt människa Ej avslutade studier Anasarka, skelettmissbildningar Proteashämmare, PI Indinavir C C Ja råtta, nej kanin Ej avslutade Extra revben, råtta

14 studier Sakvinavir B B:1 Nej kanin Ej avslutade studier Negativa Nelfinavir B B:1 Okänt, sannolikt låg Ritonavir B B:3 Ja råtta, okänt människa Amprenavir Ej avslutade studier Ej avslutade studier Negativa Kryptorkism, råtta Nonnukleosidanaloger, NNRTI Nevirapin C B:1 Ja 1,0 Ej avslutade studier Delavirdin C Ja råtta Ej avslutade studier Negativa Ventrikelseptumdefekt? Efavirenz C Ja 1,0 råtta, apa, kanin Ej avslutade studier Anencefali, An- &mikroftalmi, apa Enstaka små studier talar för att nelfinavir passerar placenta hos människa i liten omfattning, men i övrigt saknas i stort sett farmakokinetiska studier på människa av proteashämmare under graviditet (2). Gravida kvinnor som behandlas med nevirapin har på rekommenderad dos 200 mg x 2 steady state-koncentrationer i plasma som motsvarar dem som uppmätts på icke-gravida (3). Farmakokinetiska studier på nevirapinnaiva kvinnor som behandlades med en engångsdos nevirapin 200 mg har visat att gravida har en längre halveringstid än icke-gravida (4). Nevirapin passerar snabbt och fullständigt placenta och ger en hög koncentration i barnet om modern ges en engångsdos några timmar före förlossningen. Barnet har i den situationen en förlängd utsöndring och bibehåller en antiviral koncentration i blodet i en vecka om ytterligare en dos på 2 mg/kg ges vid 2-3 dygns ålder (4). Nukleosidanaloger Zidovudin monoterapi är den enda behandling för vilken det finns betydande data från korttidsuppföljningar av exponerade barn (5). Ingen ökad frekvens missbildningar har konstaterats (6). En reversibel och i allmänhet lindrig anemi förekommer hos zidovudinexponerade och - behandlade nyfödda (5). I en studie av 40 barn som exponerats för zidovudin och ytterligare en nukleosidanalog (lamivudin i 85%) under i medeltal 20 veckor under fosterlivet fann man neonatal anemi (hematokrit <50%) hos 62% av barnen och lätt förhöjda levertransaminaser hos 58% (7).

15 Långtidsuppföljning av barn som exponerats för antiretrovirala medel under fosterlivet saknas av naturliga skäl. I USA pågår en uppföljning av bland annat de barn som exponerats för zidovudin i ACTG 076-studien (5), och denna uppföljning planeras pågå i 21 år. Tvåhundratrettiofyra av 332 möjliga barn (70%) deltar i studien, men man beräknar ett fortsatt bortfall av cirka 10% årligen (8). I den första rapporten har barnen som exponerats för zidovudin och 112 i placebogruppen - följts till 3,2-5,6 (median 4,2) års ålder. Inga dödsfall eller maligniteter konstaterades. Vikt, längd och huvudomfång, liksom immunologiska parametrar och resultat av psykomotoriska och kognitiva utvecklingstest, skilde sig inte mellan grupperna. Åttio procent av barnen genomgick ekokardiografisk undersökning och 60% oftalmologisk undersökning. I zidovudingruppen fann man ett barn med misstänkt kardiomyopati, två med astigmatism, en med ptos och två fall av avvikande fundoskopiska fynd, vars signifikans och betydelse var oklar. I placebogruppen fann man vid den oftalmologiska undersökningen ett barn med epikantusveck. Skillnaderna mellan grupperna är inte statistiskt signifikanta (8). I en annan studie som delvis inkluderar samma barn som ovan har 727 in utero- och perinatalt zidovudinexponerade barn följts upp till drygt tre års ålder (medelålder vid uppföljningen hos majoriteten av barnen var dock bara drygt ett år), totalt personår. Inga maligniteter konstaterades under den tiden (9). Från Frankrike rapporterades i början av 1999 delresultat av en icke-randomiserad nationell studie av lamivudin i tillägg till zidovudin från vecka 32 av graviditeten (10). Zidovudin gavs enligt principerna i ACTG 076-studien (4). Zidovudin och lamivudin gavs också till de nyfödda barnen i sex veckor. Studien hade inkluderat 440 kvinnor, men stoppades därefter på grund av två fall av mitokondriesjukdom hos de zidovudin- och lamivudinexponerade barnen. Barnen utvecklade svåra progredierande neurologiska symtom från cirka fyra månaders ålder och dog vid cirka ett års ålder. Kramper, synnedsättning, nystagmus, failure to thrive och utvecklingsförsening samt hyperlaktatemi var några av symtomen och fynden. Franska barnläkare har sedan gått ut med en nationell förfrågan om andra misstänkta fall samt gjort en genomgång av uppgifter om nära barn till HIV-positiva mödrar i Frankrike sedan Totalt åtta fall av misstänkt eller möjlig mitokondrieskada har identifierats, av vilka fyra varit exponerade för enbart zidovudin och fyra för zidovudin och lamivudin. Fem av barnen (inklusive de två indexfallen) hade neurologiska eller kardiella symtom och tre var asymtomatiska, men uppvisade patologiska levervärden i två fall. Persisterande laktacidos kunde påvisas hos fem barn. Aktiviteten i komplex I och/eller IV i mitokondriernas andningskedja var patologiskt låg hos alla åtta barnen talande för mitokondriell skada (11). I USA har den franska rapporten föranlett en retrospektiv analys av alla dödsfall i flera stora prospektiva kohorter av barn till HIV-infekterade mödrar. Bland drygt barn som exponerats för antiretrovirala medel under fosterlivet har man inte hittat något dödsfall som misstänks vara orsakat av mitokondriesjukdom (12). Fortsatt analys av data på de levande barnen i kohorterna pågår. Proteashämmare Rapporter om proteashämmare under graviditet utgörs av kliniska observationer och sammanställning av enskilda fall som rapporterats till vissa läkemedelsfabrikanters gemensamma databas över utfall av graviditeter där kvinnan behandlats med HIV-läkemedel (6). I en publicerad rapport beskrivs 37 kvinnor som behandlats med kombinationsbehandling under graviditeten. Tolv av kvinnorna hade denna behandling vid tidpunkten för konceptionen. Behandlingen bestod av zidovudin hos 33, lamivudin hos 33, och proteashämmare hos 16. Fjorton av 30 barn hade någon form av avvikelse: prematuritet 10, anemi 8, angiom 2, kryoptorkism 2,

16 hepatit 1, biliär atresi 1, hjärnblödning 2. Båda barnen med hjärnblödning, av vilka ett var fullgånget, hade exponerats för indinavir, liksom barnet med biliär atresi (13). Den höga frekvensen prematuritet i denna studie har i USA föranlett en retrospektiv genomgång av ett stort antal graviditetsutfall hos HIV-infekterade kvinnor. Av kvinnor utan antiretroviral behandling födde 21% före graviditetsvecka 37 och 3,8% före vecka 32. Motsvarande siffror för kvinnor med antiretroviral behandling under graviditeten var 15% respektive 2,9% (14). En annan rapport beskriver 39 gravida kvinnor som behandlades med proteashämmare (nelfinavir 28, indinavir 5, sakvinavir 11, ritonavir 6 - flera kvinnor hade mer än en proteashämmare under graviditeten). Femton kvinnor hade proteashämmare vid konceptionen. Av de 34 avslutade graviditeterna resulterade 27 i barn, sju i aborter, varav två spontana. Fyra av 27 barn föddes prematurt, ett barn hade Morbus Down (15). Till "Pregnancy Registry" (6) har 73 graviditeter med indinavirbehandling rapporterats. Tjugoen barn finns uppföljda, och därtill 18 aborter, av vilka fem var spontana och ett foster uppvisade ett cystiskt hygrom. Av de 21 barnen var ett dödfött, ett dog senare av hypertrofisk kardiomyopati, ett hade en fotmissbildning och ett hade Morbus Down. Tjugo barn födda av mammor som behandlats med nelfinavir under graviditeten har rapporterats till "Pregnancy Registry" t o m augusti Ett av dessa barn hade Morbus Down och hydronefros, ett barn en hjärt-kärlmissbildning som diagnostiserats in utero innan nelfinavirbehandlingen startade (6). Rapporter om 54 fall av sakvinavir under graviditeten finns i "Pregnancy Registry" t o m november För endast 18 fall rapporteras känt utfall: Nio barn var utan anmärkning, sex hade grava avvikelser och missbildningar (hydrocefalus, hjärtfel, katarakt, muskel/ skelettmissbildning, dödföddhet, Morbus Down), alla retrospektivt rapporterade. Tre fall av "other disorder" rapporterades (6). Icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare Teratogenicitetsstudier har varit negativa för nevirapin, men positiva för såväl delavirdin som efavirenz. Det sistnämnda preparatet orsakade anencefali, anoftalmi och mikroftalmi på tre av 13 apfoster (Tabell II). Sju kvinnor som blev oplanerat gravida under delavirdinbehandling har rapporterats: I tre fall föddes friska barn, tre graviditeter blev ektopiska. I det sjunde fallet föddes barnet prematurt och hade ventrikelseptumdefekt (16). Kommentar Smittöverföringen av HIV från mor till barn varierar mellan mindre än 2% (Europa, HIV-läkemedel, framför allt zidovudin, planerat kejsarsnitt, ej amning) och 40-50% (Afrika, inga läkemedel, vaginal förlossning, amning). I takt med att mor-barntransmissionen av HIV i resursstarka länder minskar får läkemedlens säkerhet på kort och lång sikt för de allt fler oinfekterade barnen ökad betydelse. Riskerna med användning av läkemedel, vars effekter på barnet är okända, måste vägas mot den ytterligare lilla riskminskning som kan erhållas, när andelen barn som ändå skulle undgått smittan är 95-98%. Korttidseffekterna på barnet av zidovudin, framför allt anemi, tycks vara acceptabla, medan långtidseffekterna är okända. För övriga läkemedel är såväl korttids- som långtidseffekterna i stort

17 sett okända. Det är därför nödvändigt att alla barn som exponerats för antiretrovirala läkemedel under fosterlivet och i nyföddhetsperioden följs upp. Om kontakten med familjen bryts, t ex då barnet konstateras vara osmittat, kan överenskommelse göras om återkommande kontakt för uppföljning med avseende på läkemedelsexposition. Föräldrarna bör redan under graviditeten ha fått information om detta i samband med att behandling och profylaktiska åtgärder diskuterats. De nya rapporterna om eventuellt samband mellan nukleosidanaloger under graviditet och mitokondriesjukdom hos barnet är oroväckande, men föranleder inte ändring av rekommendationen om zidovudinprofylax mot smittöverföring. Fortsatta studier krävs. Som ett led i den ökade observansen på eventuella negativa effekter på barnet föreslås att vid uppföljning under och efter tiden för zidovudinbehandling av det nyfödda barnet kontroll av laktat och levertransaminaser inkluderas i provtagningen. Referenser 1. Mirochnick M. Antiretroviral pharmacology in pregnant women and their newborns. The 2 nd Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants, Sept 1-6, 1999, Montreal, Canada. Abstract Taylor G, Back D, Lyall H, Clark J, Low-Beer N, Weber J. Steady state plasma nevirapine concentrations during pregnancy. The 2 nd Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants, Sept 1-6, 1999, Montreal, Canada. Abstract Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P et al. Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their neonates. J Infect Dis 1998;178: Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. New Engl J Med 1994;331: Antiretroviral Pregnancy Registry for didanosine, indinavir, lamivudine, saquinavir, stavudine, zalcitabine, zidovudine. Interim Report 1 January 1989 through 31 December A Collaborative project managed by Bristol Myers Squibb Co, GlaxoWellcome, Roche, Merck & Co Inc. Research Triangle Parc, NC Silverman NS, Watts DH, Hitti J et al. Initial multicenter experience with double nucleoside therapy for human immunodeficiency virus infection during pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6: Moodley J, Moodley D, Pillay K et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis 1998;178: Culnane M, Fowler M, Lee SS et al. Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. JAMA1999;281: Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999;20: Blanche S, Rouzioux C, Mandelbrot L, Delfraissy JF, Mayaux MJ. Zidovudine-lamivudine for prevention of mother to child HIV-1 transmission. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Jan 31-Feb 4, 1999, Chicago, Ill. Abstract 267.

18 11. Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354: Smith ME and the US Nucleoside Safety Review Working Group. Ongoing nucleoside safety review of HIV exposed children in US studies. The 2 nd Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants, Sept 1-6, 1999, Montreal, Canada. Abstract Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study. AIDS 1998;12:F Scott G, Tuomala R et al. Premature births and gestational weight in HIV-1-infected pregnant women. Workshop on detection of potential toxicities following perinatal exposure to antiretrovirals, Jan 19-20, 1999, National Institutes of Health, Bethesda, MD. 15. Stek A, Kramer F, Fassett M, Khoury M. The safety and efficacy of protease inhibitor therapy for HIV infection during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999;180 (1, part 2):S U.S. Public Health Service Task Force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women for maternal health and reducing perinatal HIV-1 transmission in the United States. MMWR 1998;47(RR-2):1-30.