FAS UT. Att utvärdera, ifrågasätta och skonsamt avsluta läkemedelsbehandling. Claes Lundgren

Transkript

1 FAS UT Att utvärdera, ifrågasätta och skonsamt avsluta läkemedelsbehandling Claes Lundgren

2

3 Claes Lundgren

4 2 FASUT3 E-post: Hemsida: Claes Lundgren, In Question AB Produktion: Hans Karlsson, Zircon Media AB Formgivning: Anja Sundberg, FRI reklambyrå i Umeå AB Bilder sid 1,9,11,13,17,25,33,41,47,56-57, 67,73: istockphoto. Övriga bilder: Claes Lundgren. Tryck: Tryckeri City Umeå AB ISBN

5 Förord Nu har det gått fem år sedan den första versionen av FAS UT gavs ut av Läkemedelskommittén i Västerbotten. Handboken mottogs då positivt och reaktionerna visade på behov av ett informativt stöd om hur läkemedelsterapier skulle kunna utvärderas, ifrågasättas och vid behov avslutas på ett skonsamt sätt. En andra version togs fram efter några år och ersätts nu av FAS UT version 3. Målsättningen inför arbetet med denna nya version var att hitta ett så brett nationellt samarbete som möjligt. Detta resulterade slutligen i en samverkan mellan författaren och läkemedelskommittéer i 14 landsting. Arbetet med denna version har pågått under 2010 och koordinator har Läkemedelskommittén i Halland varit. De medverkande landstingen har främst bidragit med expertgruppshjälp vid granskning och kommenterande av de 36 läkemedelskapitlen. Detta samarbete upplever jag som mycket fruktbart och det har kommit att prägla innehållet med många kliniska erfarenheter, men även viktiga kompletteringar av det vetenskapliga underlaget. Tack vare en tidig tilltro till FAS UT-projektet och ett mångårigt stöd av Läkemedelskommittén i Västerbotten och dess tidigare ordförande Rune Dahlqvist har jag kunnat ta del av resurser och kompetens vid Läkemedelscentrum i Umeå. Speciellt ska nämnas ELINOR (enheten för läkemedelsinformation i norr), som jag under flera år har haft ett nära och ömsesidigt samarbete med i frågeställningar kring avslut och byte av läkemedelsbehandlingar. Med stort engagemang och skicklighet i arbetet med att hitta vetenskaplig dokumentation har Torborg Nordkvist (med förflutet i ELINOR), Umeå bidragit till att mycket av bokens innehåll fått en stabil förankring. Äldreapotekaren Michael Borg som framgångsrikt drivit läkemedelsgenomgångar inom Modell Halland har med sitt engagemang stimulerat och uppmuntrat processen med att bredda och förbättra FAS UT. Handboken har under flera år använts i utbildningen av vårdpersonal i Halland. Slutligen - för ett mycket värdefullt stöd och ett skickligt koordinerande under hela projektet tackar jag varmt Mikael Lundborg, Björn Johansson och Halina Arvidsson vid Läkemedelskommittén i Halland. Skellefteå 28/ Claes Lundgren 3

6 Innehåll Innehåll Förord 3 Inledning 6 Några förklaringar 7 Kap 1 Utvärdera och ifrågasätt läkemedelsbehandling 8 Kap 2 Fördelar med att avsluta läkemedelsbehandling 12 Kap 3 Avsluta skonsamt 14 Kap 4 Tag hänsyn till njurfunktionen 16 Kap 5 Histamin-2-receptorantagonister A02B A 20 Kap 6 Protonpumpshämmare A02B C 26 Kap 7 Laxantia A06A 34 Kap 8 Vitaminer (förutom vitamin D) A11 42 Kap 9 Vitamin D A11CC 48 Kap 10 Kalcium C03A 52 Kap 11 Kalium A12B 58 Kap 12 Medel vid megaloblastanemier B03B 62 Kap 13 Övriga medel vid anemier B03X 68 Kap 14 Hjärtglykosider C01 A 74 Kap 15 Organiska nitrater C01DA 80 Kap 16 Tiazider C03A 84 Kap 17 Loop-diuretika C03CA 88 Kap 18 Aldosteronantagonister C03DA 94 4

7 Innehåll Kap 19 Övriga kaliumsparande diuretika C03DB + C03EA Kap 20 Beta-receptorblockerare C07A + C07A B + C07A G 104 Kap 21 Kalciumantagonister C Kap 22 ACE-hämmare + ACE-hämmare och diuretika C09A + C09BA 120 Kap 23 Angiotensin II-antagonister + kombinationer C09C + C09D 128 Kap 24 Statiner C10AA 134 Kap 25 Urologiska spasmolytika G04BD 148 Kap 26 Medel vid benign prostatahyperplasi G04C 154 Kap 27 Glukokortikoider H02AB 160 Kap 28 NSAID M01A 168 Kap 29 Giktmedel M04A 176 Kap 30 Bisfosfonater M05BA 182 Kap 31 Opioider, svaga N02A 188 Kap 32 Opioider, starka N02A 196 Kap 33 Paracetamol N02BE Kap 34 Medel vid migrän (triptaner) N02CC 212 Kap 35 Neuroleptika N05A 218 Kap 36 Bensodiazepinderivat N05BA 234 Kap 37 Sömnmedel och lugnande medel N05C 242 Kap 38 SSRI N06AB 250 Kap 39 Övriga antidepressiva medel N06AX 262 Kap 40 Medel vid demenssjukdomar N06D 266 Register 272 5

8 Inledning Inledning Det kan vara svårt att hitta tydliga råd om att avsluta läkemedelsterapier eller hur man byter till ett annat läkemedel eller en annan behandling. I handboken FAS UT version 3 har jag försökt samla kunskap och erfarenhet om utvärdering och förändring av större delen av de läkemedelsterapier som ofta används i den svenska sjukvården. Målgrupper för handboken är läkare inom specialiteter som ofta träffar patienter med bred läkemedelsanvändning (framför allt allmänmedicin, allmän internmedicin, kardiologi, njurmedicin, geriatrik och psykiatri), sjuksköterskor inom dessa specialiteter och vid kommunala boendeformer, ST- och AT-läkare, apotekare/farmaceuter som arbetar med läkemedelsgenomgångar, samt studerande till dessa olika professioner. Syftet är att stödja sjukvården i arbetet med att erbjuda en förbättrad läkemedelsanvändning. Möjliga vinster för den enskilde patienten är en förbättrad livskvalitet, minskat behov av vård och minskade läkemedelskostnader. Kan handboken bidra till att skapa trygghet och mod att vid behov fasa ut läkemedelsterapier och att avstå från läkemedel som inte tillför klara fördelar, är en del av detta syfte uppnått. Denna handbok är uppföljare till handböckerna FAS UT version 1 (2005) och version 2 (2007). I denna version 3 finns 11 nya läkemedelsområden och 25 av de tidigare kapitlen är helt omgjorda. Version 2 var digitalt läsbar och den möjligheten kommer även att erbjudas för denna version. Jag hoppas att Du har nytta av dessa råd och att vi får in kommentarer, tips och erfarenheter för att kunna gå vidare med att revidera uppgifter och lägga till nytt material i kommande digitala uppdateringar. I de fyra första kapitlen belyses vikten av att vanliga läkemedelsbehandlingar utvärderas, ifrågasätts och vid behov avslutas på ett för individen så skonsamt sätt som möjligt. Läkemedlen är indelade efter läkemedelsgrupp (ATC-kod) och Du hittar rätt sida i substans- och preparatregistret i slutet av handboken. Var och en av de 36 läkemedelsgrupperna utgör var sitt kapitel, som Du hittar i kapitelregistret i främre delen av handboken. Tre viktiga läkemedelsområden finns inte med i denna handbok, men kommer att presenteras i en uppdatering av den digitala versionen. Det rör områdena antikoagulantia, antiepileptika och läkemedel vid diabetes. I samarbete med OPCARE9 ( kommer dessa tre områden och glukokortikoider att beskrivas mer omfattande. OPCARE9 är ett EU-finansierat samarbetsprojekt mellan forskare och kliniskt verksamma inom den palliativa vården i nio länder. Uppdraget för projektet är att optimera forskning om och vård av cancerpatienter under den sista tiden i livet och den svenska gruppen fokuserar på farmakologisk och icke-farmakologisk lindring av lidande. En viktig uppgift som framkommit är att erfarna läkare inom palliativ vård i de nio länderna upplever det svårt att hantera speciellt de ovan nämnda läkemedelsgrupperna under de sista dygnen i livet, utan att utsätta den svårt sjuke för lidande. Skellefteå 28/ Claes Lundgren 6

9 Några förklaringar Några förklaringar De läkemedel som tas upp i FAS UT version 3 har begränsats (med vissa undantag) till sådana som vanligtvis tas i en nedsväljningsbar version (per os). Enbart preparat som under sommaren 2010 var presenterade i har medtagits, dock inte parallellimporterade. I texterna förekommer enbart substansnamn, men i början av varje kapitel och i registret presenteras också preparatnamnen. Angivna indikationer, kontraindikationer och varning/försiktighet bygger på läkemedlets SPC, det vill säga av Läkemedelsverket eller EMEA (Europeiska läkemedelskontrollmyndigheten) godkänd produktresumé. Biverkningsuppgifterna bygger på information från läkemedelsföretag och myndigheters säkerhetsrapportering. Fokus är på vanliga och allvarliga biverkningar. Interaktionsavsnittet under varje kapitel beskriver interaktioner av säker klinisk betydelse, d.v.s. klasserna C och D. Uppgifterna har hämtats från SFINX interaktionsdatabas. Den är sammanställd av Karolinska institutet, avdelningen för klinisk farmakologi i Huddinge, Läkemedelscentrum inom Stockholms Läns Landsting och Åbo Universitetssjukhus, Interaktionsenheten. Dessa uppgifter görs också tillgängliga i sjukvårdens datajournaler med hjälp av SIL Svensk Informationsdatabas för Läkemedel. Texterna från SFINX har till viss del koncentrerats för att ta minsta möjliga utrymme, men utan att tappa information. Enbart substanser som används i Sverige har medtagits. SFINX-databasen: Läkemedel i bruk före och under graviditet grupperas på samma sätt som i SPC. Kategori C och D innebär klar risk för fosterskador och kategori B:2-3 manar till ökad försiktighet. Beträffande läkemedel i bruk vid amning skall grupp III helt undvikas på grund av att läkemedlet passerar över i sådan mängd med modersmjölken att barnet påverkas. Placering i grupp IV a-b innebär att data saknas eller är otillräckliga och innebär således en risk för att det ammande barnet kan utsättas för substansen. Utvärderingsavsnitten innehåller rekommendationer som förekommer i riktlinjer och som granskande expertgrupper kompletterat med. Underrubriken i slutskedet av livet innehåller information om hur pågående läkemedelsbehandlingar kan värderas och hanteras inte bara de sista dagarna, utan under hela perioden efter brytpunkten då det är klargjort att en allvarlig sjukdom inte är botbar och påtagligt kommer att avkorta den återstående livstiden. Granskande expertgrupper som tagit del av detta material har bidragit med kommentarer och förslag på förändringar av innehållet i läkemedelskapitlen (kapitel 5-40). Denna process har medfört att material har tagits bort, tillfogats eller korrigerats. Grunden för detta arbete är att vetenskapliga fakta har fått samverka med viktiga kliniska erfarenheter. Riktlinjer och dokument från Läkemedelsverket, Socialstyrelsen, SBU och andra nationella riktlinjer ligger till grund för innehållet i denna handbok. LISA (svensk Q/A-databas för LIC och sjukhusapotek) och biverkningsdatabasen, Swedis har tillhandahållit värdefulla uppgifter. Viktig information och inspiration har hämtats från Läkemedelsboken , Apoteket AB. 7

10 Kap 1 Utvärdera och ifrågasätt läkemedelsbehandling Kap 1 Utvärdera och ifrågasätt läkemedelsbehandling Läkemedelsbehandling kan innebära stora möjligheter att förlänga överlevnaden trots svår sjukdom och erbjuda en förbättrad livskvalitet. Men de flesta läkemedel behöver inte användas under resten av livet. Nyttoeffekter av läkemedel måste återkommande utvärderas och ställas mot skadliga bieffekter. Över tiden kan balansen mellan nyttoeffekter och bieffekter förskjutas i sådan utsträckning att läkemedelsbehandlingen måste ifrågasättas. Användningen av evidensbaserade riktlinjer tenderar att öka antalet läkemedel som krävs för att uppfylla specifika mål, men detta kanske inte alltid är lämpligt för äldre människor, eftersom de ofta är dåligt representerade i kliniska prövningar. Underlag för riktlinjer baseras på resultat från studier av selekterade grupper av både friska och sjuka. Selektionen innebär att personer med t.ex. demens, högre ålder, psykisk sjukdom, njurfunktionsnedsättning, barn och kvinnor i fertil ålder ofta exkluderas. I sjukvården möter vi dock alla slags människor, inte minst de som vanligtvis exkluderas från läkemedelsstudier. Alla typer av kontinuerlig behandling bör utvärderas efter specifikt uppställda mål och vid tidpunkter som planeras med patienten innan behandlingen påbörjas. Det är viktigt att inför patienten tydliggöra att om målet för behandlingen inte uppnås, så bör den avslutas. Läkemedelsbehandling har oftast inget berättigande om den orsakar försämrad livskvalitet, även om behandlingsmålet har uppfyllts. Undantag kan vara t.ex. cytostatikabehandling som kan medföra förlängd överlevnad trots svåra biverkningar. Men en sådan behandling är inte etiskt försvarbar om patienten inte fått utförlig information om dels hur stora möjligheterna är till förlängd överlevnad och dels hur stor risken är för livskvalitetsförsämring. Nyttovärdering Om man ställs inför en patient där läkemedelsbehandlingen inte är utvärderad, är det ett förslag att följa schemat nedan. Kurativa terapier (t.ex. infektionsbehandling) tas inte med i detta förslag, eftersom utvärdering och dokumentation då oftast är tydlig. För att förenkla utvärderingen kan indikationen för en patients läkemedelsbehandling delas in i tre grupper och utvärderingen kan delas in i klar nytta, osäker nytta eller inte till nytta. Till klar nytta Till osäker nytta Inte till nytta 1. Symtomlindrande indikation Fortsätt men justera eventuellt dosen Utvärdera t.ex. genom en tids avbrott i behandlingen Avsluta direkt/fasa ut. Prova annan behandling 2. Preventiv indikation Fortsätt men justera eventuellt dosen Sök ett bättre alternativ Avsluta direkt/fasa ut. Överväg annan behandling 3. Tveksam eller icke godkänd indikation Överväg annan behandling eller fortsätt om starka motiv finns Sök ett bättre alternativ med godkänd indikation Avsluta direkt/fasa ut. Prova eventuellt annan behandling 8

11 Kap 1 Utvärdera och ifrågasätt läkemedelsbehandling Utifrån denna indelning finns en bra utgångspunkt för läkemedelsansvarig läkare att tillsammans med patient, närstående och engagerad vårdpersonal föra en diskussion om den fortsatta behandlingsstrategin. Läkemedlet som med största sannolikhet medför att patienten mår bra just denna dag (= symtomlindring) har oftast ett starkt berättigande, men är inte alltid optimerat utifrån patientens situation. Det kan vara över- eller underdoserat, innebära kliniskt betydelsefull interaktionsrisk eller ge oönskade biverkningar. Doseringen kan då förändras, interagerande läkemedel kan tas bort eller så kan ett alternativ erbjudas för att undvika dessa problem. Denna grupp av läkemedel är tacksamma att utvärdera eftersom de så tydligt ger effekter på symtom, besvär och livskvalitet. 9

12 Kap 1 Utvärdera och ifrågasätt läkemedelsbehandling Gruppen av läkemedel som används i preventivt syfte ordineras nästan alltid med stöd av vårdprogram och nationella riktlinjer. Det innebär många gånger att en mer eller mindre talrik grupp av individer med eller utan sjukdomsbesvär behandlas med ett visst läkemedel för att minska risken för t.ex. dödsfall, kompressionsfrakturer i ryggraden eller stroke. Motivationsnivån och därmed ofta följsamheten till det ordinerade läkemedlet beror på om den personliga insatsen upplevs rimlig. Påverkas livskvaliteten negativt på grund av bieffekter eller är läkemedlet svårt att svälja och komma ihåg att ta vid rätt tidpunkt sjunker motivationen. Kan då behandlande läkare inte hitta ett bättre alternativ med mindre insats är många patienter beredda att ta en ökad risk utan läkemedel för att må bra en dag i sänder. Extra viktigt blir detta läkemedelsfria alternativ om patienten har annan allvarlig sjukdom, som i sig försämrar prognosen märkbart. Tyvärr förekommer det att patienter med t.ex. malignitet i livets slutskede fortsätter med kraftfull blodtrycksbehandling eller statiner när kakexin är ett faktum. En förklaring, men inget försvar till denna företeelse, kan vara vånda att avsluta sådana behandlingar om inte patienten fått klart besked om att bot för cancersjukdomen inte längre är möjlig. Den tredje gruppen av läkemedel, som har tveksam eller inte godkänd indikation, bör ofta vara möjliga att avstå ifrån. Olämpligheten att fortsätta med dessa läkemedel kan också utgöras av besvärande biverkningar, kliniskt väsentliga interaktioner eller kontraindikationer. Denna grupp av läkemedel har oftast inget berättigande och bör avslutas i samförstånd med patienten. Saknas önskad läkemedelseffekt är det lämpligt att avsluta behandlingen och utvärdera resultatet av denna åtgärd. Återkommer besvär/symtom omprövas om läkemedelsbehandlingen ska tas tillbaka igen eller om bättre alternativ kan rekommenderas. Ifrågasätt En mycket viktig sjukvårdsetisk ståndpunkt är att läkemedelsbehandling utan berättigande inte får fortgå. Några viktiga situationer då det är viktigt att ifrågasätta en pågående behandling: När godkänd och dokumenterad behandlingsorsak saknas. När effekt inte är utvärderad eller påvisad efter rimlig behandlingstid. När besvärande eller allvarlig bieffekt förkommer. När skadlig läkemedelsinteraktion föreligger. Vid otillräcklig hänsyn till njurfunktionsnedsättning. Vid otillräcklig hänsyn till leverfunktionsnedsättning. Om läkemedlet rimligen inte längre tillför nytta för individen. När patienten inte är motiverad till att fortsätta med behandlingen. Det är ofta inte bra med pågående läkemedelsbehandlingar, men det finns situationer då detta kan vara motiverat. Har personen t.ex. diabetes, hjärtsvikt och KOL kan det mycket väl vara rimligt med så många läkemedel. För en annan person med 3-4 läkemedel kan det vara både i överkant och fel val. Det kan vara en god inställning att betrakta läkemedelsbehandling som något som har en begränsad hållbarhet eller kanske snarare ett bäst före datum. Denna inställning är bra att ha både när en behandling påbörjas och när den därefter utvärderas. Flera exempel på fördelar med denna inställning tas upp i de särskilda läkemedelskapitlen. 10

13 Kap 1 Utvärdera och ifrågasätt läkemedelsbehandling 11

14 Kap 2 Fördelar med att avsluta läkemedelsbehandling Kap 2 Fördelar med att avsluta läkemedelsbehandling Att avstå från fortsatt behandling med ett läkemedel när t.ex. behandlingsindikationen inte längre är aktuell, ålderdom och svaghet förändrat situationen eller effekten är tveksam, skapar många gånger större vånda än när läkemedelsbehandlingen påbörjades. Det fordras kunskap, erfarenhet, trygghet och mod att avsluta en pågående läkemedelsbehandling. Att förlänga behandlingen kan därför många gånger bli den enklaste vägen, trots att den bästa kliniska åtgärden kunde ha varit att avsluta. Kunskap om att korrekt och skonsamt avsluta läkemedelsbehandlingar förmedlas inte särskilt ofta i facklitteratur, vårdprogram, riktlinjer eller av läkemedelsföretag, vilket till viss del beror på att sjukvården sällan efterfrågar detta. Äldre Med stigande ålder förändras receptorsystemen, vilket medför ökad risk för biverkningar och andra oönskade effekter. Ju fler läkemedel desto större blir risken för biverkningsproblematik och olämpliga interaktioner. Mängden kroppsvatten minskar också med stigande ålder, vilket medför att andelen kroppsfett ökar. Fettlösliga läkemedel får då en större volym att fördela sig i, vilket medför att de finns kvar under en längre tid i kroppen än hos yngre. Psykofarmaka utgör en viktig grupp fettlösliga läkemedel. Sömnmedel och bensodiazepiner får därför en förlängd aktionstid. Leverns storlek och blodflöde minskar med stigande ålder och en del av de enzymer som metaboliserar läkemedelssubstanser får också en lägre kapacitet. Detta fördröjer elimineringen av fettlösliga läkemedel som först måste omvandlas till vattenlösliga metaboliter innan de kan utsöndras via njurarna. Fysiologiskt åldrande av njurarna, som även kan förvärras av t.ex. kärlsjukdom, medför en alltmer försämrad förmåga att utsöndra vattenlösliga läkemedel eller metaboliter från fettlösliga läkemedel. Effekten av neuroleptika, bensodiazepiner, opioider och sömnmedel på centrala nervsystemet ökar med stigande ålder. Detta medför större risk för biverkningar som trötthet, störningar av kognitiva funktioner och fallolyckor. Den åldrande hjärnan är också mer känslig för läkemedel med antikolinerga egenskaper som blockerar effekten av signalsubstansen acetylkolin. De kognitiva processerna påverkas bl.a. av de kolinerga nervbanorna i hjärnan. Läkemedel med antikolinerga effekter kan orsaka kognitiva störningar, från lättare minnesstörningar till konfusion. Risken är särskilt stor hos äldre med demenssjukdom, eftersom den kognitiva förmågan redan är reducerad på grund av degeneration i de kolinerga nervbanorna. Substanser med antikolinerga effekter är t.ex. läkemedel mot inkontinens, tricykliska antidepressiva, samt vissa neuroleptika. Regleringen av blodtrycket försämras vid stigande ålder. Baroreflexen som ser till att blodtrycket upprätthålls vid kroppslägesförändringar blir mindre känslig, vilket kan leda till ortostatism. Detta yttrar sig som yrsel, balansproblem, kognitiva störningar och svimning. Denna åldersförändring innebär en ökad känslighet för preparat med blodtryckssänkande effekter. Detta gäller speciellt läkemedel som verkar genom att vidga blodkärlen och som används för att behandla hjärtsvikt, kärlkramp och högt blodtryck. Samma problematik gäller också urindrivande läkemedel, medel mot Parkinsons sjukdom, neuroleptika och tricykliska antidepressiva. Njurarnas känslighet (för bl.a. NSAID) ökar i takt med avtagande funktion. Magsäckens slemhinneskydd försämras med tiden, vilket medför en ökad risk för att läkemedel som NSAID irriterar slemhinnan och kan orsaka sår eller blödningar. Speciellt om NSAID eller acetylsalicylsyra kombineras med glukokortikoider ökar risken för skada på magslemhinnan. 12

15 Kap 2 Fördelar med att avsluta läkemedelsbehandling Publikationen Socialstyrelsens kvalitetsindikatorer (varifrån en del av ovanstående information hämtats), belyser flera förhållanden som är viktiga att ta hänsyn till när det gäller äldre och läkemedel. Dessutom anges läkemedel som kan vara olämpliga att fortsätta med och som ger fördelar vid utfasning. En noggrannt utvärderad och optimerad läkemedelsbehandling, inbegripet utfasning av olämpliga läkemedel, kan resultera i följande fördelar: Bättre livskvalitet för individen när biverkningar, eventuella interaktioner och praktiska problem vid läkemedelsadministreringen avlägsnas. Reducering av samhällets och individens kostnader för läkemedelsrelaterad sjukvård, d.v.s. problem kring läkemedelsbehandlingar som ger vårdbehov. Reducering av samhällets och individens kostnader för läkemedelsrelaterad omvårdnad. Reducering av faktiska läkemedelskostnader. 13

16 Kap 3 Avsluta skonsamt Kap 3 Avsluta skonsamt En viktig orsak till att läkemedelsbehandlingar inte avslutas trots att argument till detta finns, är att ordinerande läkare inte vill utsätta patienten för eventuella risker. Därför är det viktigt med kunskap om hur man gör för att undvika dessa risker när det aktuella läkemedlets effekt avtar och försvinner. Om detta inte görs på rätt sätt, d.v.s. för att undvika obehag för patienten, så äventyras kanske dennes möjlighet att acceptera ett nytt utsättningsförsök. Även ordinatören kan i sådana situationer bli tveksam till att förändra läkemedelsbehandlingen. En risk finns också att patient och ordinatör misstolkar utsättningsreaktionerna som att sjukdomssymtomen återkommit och därmed skapas en felaktig sanktion för att återuppta och fortsätta behandlingen. Om behov av att avsluta flera läkemedelsbehandlingar, avsluta bara en i sänder. Att fasa ut ett läkemedel minskar sannolikheten att orsaka en utsättningsreaktion om inte kunskap och erfarenhet finns för att kunna avsluta direkt. Följande problem bör undvikas när läkemedelsbehandlingar avslutas: 1. Reboundeffekter En övergående symtomförstärkning, som kan pågå i dagar-veckor-månader. Vid t.ex. abrupt avslutande av betablockad kan en förvärring av besvären jämfört med situationen innan behandlingen ses. Ett annat exempel är avbrott av protonpumpshämmar(ppi)-behandling som görs efter några månaders kontinuerlig medicinering. Då kan en period på flera veckor uppstå då ventrikelns saltsyraproduktion blir besvärande hög, vilket i sin tur leder till att patienten kan få syrarelaterade besvär. Detta förklaras troligen av att gastrinproduktionen kompensatoriskt ökat under PPI-behandlingen och sedan under flera veckor efter avslutad behandling stimulerar till för hög saltsyranivå i magsäcken. Syrarelaterade besvär på grund av rebound kan således bli ett problem en period efter avslutad behandling. Bästa sättet att undvika reboundfenomen är att försiktigt fasa ut det aktuella läkemedlet och samtidigt informera patienten om vilka besvär som kan uppstå. När det gäller PPI behövs ibland några månaders utfasning för att vara på säkra sidan och för betablockerare behövs ofta någon månad. 2. Utsättningsreaktioner Besvär som inte är identiska med de sjukdomssymtom som förelåg innan läkemedelsbehandlingen påbörjades kallas utsättningsreaktioner. Kan tolkas av patienten (och ibland av sjukvården) som återfall i sjukdomen. Vid WHO s biverkningsenhet finns många rapporter om utsättningssymtom av SSRI, som t.ex. yrsel, illamående, dimsyn, huvudvärk, krypningar i kroppen och sömnproblem. Utsättningsbesvär kan även uppstå om patienten glömmer att ta sitt läkemedel någon/några dagar eller medvetet avslutar behandlingen. Andra ofta rapporterade preparat med uttalad risk för utsättningsbesvär och där dessa även kan vara uttryck för ett läkemedelsberoende är t.ex. starka opioider, bensodiazepiner, zopiklon, zolpidem, kodein och tramadol. För att i möjligaste mån undvika utsättningsreaktioner rekommenderas ett mycket försiktigt utfasningsschema. 14

17 Kap 3 Avsluta skonsamt 3. Blandade reaktioner Ibland förekommer blandade reaktioner, d.v.s. både reboundbesvär och utsättningsreaktioner. Exempel på detta är om kontinuerlig smärtbehandling med en stark opioid som morfin inte tillförs vid rätt tidpunkt eller i rätt dos. Då uppstår någon/några timmar efter överhoppad dos en svår smärta. Om en bensodiazepin inte tillförs kontinuerligt efter en tids regelbunden användning, så återkommer ångestbesvären ofta förstärkta. Detta är exempel på rebound, att symtom innan behandling återkommer i ofta förstärkt form. Därefter uppkommer utsättningsreaktioner för respektive läkemedel. Se även i kapitel om starka och svaga opioider, sömnmedel och bensodiazepiner. 4. Upphörd interaktionseffekt Warfarins metabolism förstärks av flera läkemedel, t.ex. mianserin, karbamazepin, men även av naturläkemedlet johannesört. Avslutas behandling med dessa s.k. inducerare utan kompensatorisk sänkning av warfarindosen, uppstår risk för blödningskomplikationer! På motsatt sätt ger hämmare (t.ex. paracetamol) av warfarins metabolism efter utsättning risk för minskad Waran-effekt. Ett flertal neuroleptika påverkas i sin metabolism på liknande sätt och interaktioner som på detta sätt är kompenserade för genom dosjusteringar, kan trassla till det när ett av de interagerande läkemedlen inte tillförs. Kunskap om kliniskt väsentliga interaktioner måste finnas eller lätt kunna sökas inför avslutande av läkemedelsbehandling. Den förändrade eller upphörda interaktionseffekten kan då förutses och kompenseras för utan att patienten utsätts för onödiga risker. 5. Risk för händelse Läkemedel som ordinerats för att skydda mot framtida komplikation eller händelse har ofta stor psykologisk potential som motverkar tankar på att avsluta behandlingen. Många studier har gjorts för att försöka påvisa nyttan med sådan behandling i olika situationer. Däremot finns synnerligen få studier som undersökt eventuell riskökning när läkemedelsbehandlingen reducerats eller avslutats på grund av bieffekter eller att riskfaktorer minskats genom t.ex. livsstilsförändringar. Vid hypertoni finns dock data som talar för att avslutad läkemedelsbehandling i vissa fall kan ske utan förhöjd risk för dödsfall eller kärlkatastrof. Betablockerare, ACE-hämmare och spironolakton vid svår hjärtsvikt bör ifrågasättas om dessa läkemedel påverkar livskvaliteten. Patienter kan i sådana situationer föredra färre läkemedel eller lägre dygnsdoser för att få må bättre trots en riskökning. För användandet av trombosförebyggande läkemedel finns bra vårdprogram som vägleder om behandlingstidens längd. Med tanke på dessa läkemedels risker för allvarliga bieffekter, bör rekommenderade behandlingstider inte överskridas. 6. Sjukdomen återkommer Vid provutsättning av läkemedel kan konsekvensen bli att sjukdomssymtomen återkommer. Det kan gälla återgång till förhöjt blodtryck efter en tid eller försämrad kognitiv svikt vid Alzheimerdemens. Det är därför viktigt att informera patient, närstående och vårdpersonal om att vara uppmärksam på om sjukdomstecknen börjar synas igen eller om symtom förvärras. Om läkemedlet återupptas i kanske modifierad dos eller om ett annat läkemedelsval görs, kan ett bättre behandlingsresultat uppnås. 15

18 Kap 4 Ta hänsyn till njurfunktionen Kap 4 Ta hänsyn till njurfunktionen Njurarnas funktion börjar successivt att försämras efter 30 års ålder, för att vid 80 års ålder ha kvar ungefär halva förmågan att filtrera blodet. Detta har betydelse i första hand för de vattenlösliga läkemedlen som utsöndras direkt via njurarna utan föregående metabolisering i levern. En reducering av utsöndringstakten kan resultera i förhöjda koncentrationer av läkemedel (aktiv substans och ev. metaboliter) med ökad risk för biverkningar. Njurarnas känslighet för läkemedel ökar i takt med att funktionen avtar. NSAID som läkemedelsgrupp kan förändra njurarnas genomblödning, vilket kan leda till vätskeretention eller orsaka sviktande njurfunktion. Kroppens förmåga att eliminera läkemedel beskrivs med hjälp av begreppet clearance som är ett flödesmått (ml/minut), vilket anger hur stor volym av t ex blod som renas från läkemedlet per tidsenhet. Clearance är en summa av leverns metabola kapacitet att eliminera läkemedel (leverclearance) och njurarnas förmåga att utsöndra läkemedel (njurclearance). En del substanser kan i vissa fall brytas ned av enzym i blodbanan. Fettlösliga läkemedel tenderar att först metaboliseras till vattenlösliga metaboliter, som därefter utsöndras via njurarna. Vattenlösliga läkemedel utsöndras i hög utsträckning i oförändrad form direkt via njurarna. Njurarnas blodflöde är c:a 1,2 liter/minut och leverblodflödet är c:a 1,5 liter/minut. Dessa flöden styr kroppens förmåga att eliminera läkemedel. Halveringstiden är lång för läkemedel med stor distributionsvolym (mycket läkemedel fördelat ut i vävnaderna) och/eller med låg clearance. Läkemedel behöver inte doseras oftare än substansens halveringstid. Vid stigande ålder reduceras clearance och därmed ökar den faktiska halveringstiden. För att hos den äldre människan reducera risken för ackumulering av läkemedelssubstanser, så kan doseringsintervallet förlängas eller dygnsdosen reduceras. Läkemedel som både metaboliseras i levern och utsöndras i oförändrad form genom njurarna i relativt lika stora delar, är att föredra eftersom effekten av en reducerad njurfunktion medför mindre konsekvenser. För läkemedel som huvudsakligen utsöndras oförändrade bör dosjustering ske i relation till den sänkta njurfunktionen. S-kreatinin används ofta som ett mått på njurfunktionen, men värdet ökar inte linjärt med en avtagande njurfunktion. Detta förklaras av att en sänkt bildningshastighet av kreatinin från muskelnedbrytning vid normalt åldrande går parallellt med en minskning av njurfunktionen, S-kreatinin förblir därför relativt konstant under livet. Ett mått som bättre tar hänsyn till den ökade ålderns reducering av njurfunktionen är kreatininclearance. Tillförlitligheten är mycket högre än för s-kreatinin, men i de fall då njurfunktionen är mycket låg är även detta mått osäkert. I de allra flesta fall blir beräkning av kreatininclearance utifrån kön, ålder, vikt och s-kreatinin den viktigaste upplysningen om aktuell njurfunktion. Denna beräkning ger ett viktigt stöd vid val av substans och lämplig dosering, inte minst för den äldre människan. Substanser som till mer än 70 % har en renal utsöndring bör i regel bli aktuella för en dosjustering om nedsättning av njurfunktionen föreligger. Kreatininclearance kan enkelt beräknas från S-kreatinin enligt från formel av Cockcroft-Gault: Män 20 år: Kreatininclearance = (1.23 * (140 - ålder) * vikt) / S-kreatinin Kvinnor 20 år: Kreatininclearance = (1.04 * (140 - ålder) * vikt) / S-kreatinin 16

19 Kap 4 Ta hänsyn till njurfunktionen På följande uppslag visas två tabeller, en för vardera könet. Det går att utifrån kön, vikt och ålder se vid vilka gränsnivåer som s-kreatinin motsvarar en acceptabel njurfunktion (det nedre gröna värdet) respektive en påtagligt nedsatt njurfunktion (det övre röda värdet). Det gröna värdet motsvarar kreatininclearence 60 ml/minut och det röda 30 ml/minut. Vid värden under 30 ml/minut är beräkningsmodellen mer osäker och kan kompletteras med laboratoriebestämning av kreatininclearance eller cystatin C. 17

20 Beräkning av kreatininclearance man Enligt Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications, 3rd edition 1995, M Rowland och T Tozer. 60 år 62 år 64 år 66 år 68 år 70 år 72 år 74 år 76 år 78 år 80 år 82 år 84 år 86 år 88 år 90 år 92 år 94 år 50 kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg Män, 20 år och uppåt: Kreatininclearance = (1.23 * (140 - ålder) * vikt) / S-kreatinin Ålder i år, vikt i kg, S-kreatinin i µm, kreatininclearance i ml/min 82 kg 84 kg 86 kg 88 kg 90 kg 92 kg 94 kg 96 kg 98 kg 100 kg Det högre värdet motsvarar det S-kreatinin som vid angiven ålder och kroppsvikt ger kreatininclearance 30 ml/min, d v s gräns för påtaglig njurfunktionsnedsättning och därmed problem vid många läkemedelsbehandlingar. Det lägre värdet motsvarar det S-kreatinin som vid angiven ålder och kroppsvikt ger kreatininclearance 60 ml/min, d v s gräns för acceptabel njurfunktion vid i stort sett alla läkemedelsbehandlingar. Om S-kreatinin ligger mellan det lägre och det högre värdet talar detta för en relativ nedsättning av njurfunktionen, vilket uppmanar till försiktighet vid dosering av läkemedel som utsöndras i aktiv form eller i form av aktiva metaboliter via njurarna.

21 Beräkning av kreatininclearance kvinna Enligt Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications, 3rd edition 1995, M Rowland och T Tozer. 60 år 62 år 64 år 66 år 68 år 70 år 72 år 74 år 76 år 78 år 80 år 82 år 84 år 86 år 88 år 90 år 92 år 94 år 46 kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg 82 kg 84 kg 86 kg 88 kg 90 kg 92 kg 94 kg 96 kg Kvinnor: Kreatininclearance = (1.04 * (140 - ålder) * vikt) / S-kreatinin Ålder i år, vikt i kg, S-kreatinin i µm, kreatininclearance i ml/min Det högre värdet motsvarar det S-kreatinin som vid angiven ålder och kroppsvikt ger kreatininclearance 30 ml/min, d v s gräns för påtaglig njurfunktionsnedsättning och därmed problem vid många läkemedelsbehandlingar. Det lägre värdet motsvarar det S-kreatinin som vid angiven ålder och kroppsvikt ger kreatininclearance 60 ml/min, d v s gräns för acceptabel njurfunktion vid i stort sett alla läkemedelsbehandlingar. Om S-kreatinin ligger mellan det lägre och det högre värdet talar detta för en relativ nedsättning av njurfunktionen, vilket uppmanar till försiktighet vid dosering av läkemedel som utsöndras i aktiv form eller i form av aktiva metaboliter via njurarna. 19

22 Kap 5 Histamin-2-receptorantagonister A02BA Ranitidin Artonil, Inside, Inside Brus, Rani-Q, Ranitidin, Zantac, Zantac Brus Famotidin Famotidin, Pepcid Famotidin, kombinationer Pepcid Duo INDIKATIONER Duodenalsår, benigna ventrikelsår, stomala sår, refluxesofagit och Zollinger-Ellisons syndrom. Profylaktisk behandling av kroniskt recidiverande duodenalsår. Symtomatisk korttidsbehandling av halsbränna och sura uppstötningar vid gastroesofageal refluxsjukdom. Underhållsbehandling av patienter med refluxesofagit. Profylax mot blödning från ulcerationer eller erosioner i ventrikeln och duodenum som uppkommer i samband med större brännskador, neurotraumata, neurokirurgiska ingrepp, respiratorisk insufficiens samt multitrauma. EFFEKT Kompetitiv blockering av histaminets effekt på H2-receptorer. Basal och stimulerad magsaftsekretion hämmas både till volym och halt av saltsyra. Även den totala pepsinogensekretionen minskar. Gastrinnivåer i plasma och sekretionen av intrinsic factor påverkas inte enligt produktmonografier. Det finns dock studier av serumgastrin-nivåer under och efter behandling med famotidin och ranitidin där det påvisats signifikant förhöjda nivåer efter några veckors behandling och strax efter avslutad behandling. Famotidin i kombination med kalciumkarbonat och magnesiumhydroxid utgörs av en histamin-2-receptorantagonist med tillägg av substanser med direkt syraneutraliserande egenskaper. REKOMMENDERADE DYGNSDOSER OCH DOSINTERVALL (se tabell till höger) VANLIGA BIVERKNINGAR Huvudvärk, trötthet, yrsel, diarré och ospecifika hudreaktioner. Övergående förhöjning av serumkreatinin och reversibel leverpåverkan har också rapporterats. Hos äldre, speciellt över 70 år, och hos personer med nedsatt njurfunktion, demens, tidigare stroke eller annan hjärnskada ökar risken för förvirring och depression. ALLVARLIGA BIVERKNINGAR Agranulocytos, anafylaxi och hepatit kan i sällsynta fall förekomma. INTERAKTIONER ATT SE UPP MED Följande C och D interaktioner noteras för samtliga H2-receptor-antagonister: Antacida. Upptaget från magtarmkanalen försämras vid samtidigt intag av antacida eller höga doser av sukralfat (2 g eller mer). Ranitidin/famotidin bör därför tas minst 2 timmar innan sådana substanser. Atazanavir. H2-receptorantagonister minskar exponeringen för atazanavir vid samtidig behandling. Kombinationsbehandling med atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) rekommenderas då atazanavir och H2-receptorantagonister ges tillsammans. Administreringen kan också separeras genom att ge atazanavir 10 timmar efter eller 2 timmar före H2-receptorantagonister. Cefpodoxim. Absorptionen av cefpodoxim minskar vid samtidig behandling med antacida, H2-blockerare eller protonpumpshämmare. Undvik kombinationen. Överväg behandling med en annan cefalosporin. Dasatinib. Läkemedel som hämmar magsyreutsöndringen minskar sannolikt plasmakoncentrationen av dasatinib. Syrahämmande läkemedel bör undvikas vid dasatinib-behandling. Dipyridamol. Biotillgängligheten av dipyridamol minskar då vanliga tabletter ges tillsammans med H2-blockerare. Effekten av dipyridamol kan eventuellt minska. Överväg behandling med depotformuleringen av dipyridamol istället för vanliga tabletter. Alternativt kan dipyridamoldosen ökas till ungefär det dubbla. Gefitinib. Exponeringen för gefitinib kan minska (50 %) 20

23 Histamin-2-receptorantagonister Kap 5 A02BA REKOMMENDERADE DYGNSDOSER OCH DOSINTERVALL Dosintervall Duodenalsår Benignt ventrikelsår Refluxesofagi Symtomatisk korttidsbehandling (halsbränna, sura uppstötningar) Underhållsbehandling Ranitidin tim mg i 2 4 veckor mg i 4 8 veckor mg i 4 8 veckor mg i 4 8 (-12) veckor 300 mg Famotidin tim mg i högst 2 veckor 40 mg i 4 8 veckor 40 mg i 4 8 veckor 40 mg (80 mg om sår) i 6 8 veckor 40 mg i högst 6 månader vid samtidig behandling. Regelbunden samtidig behandling med H2-blockare och gefitinib bör undvikas. Itrakonazol. Ketokonazol. H2-receptorantagonister ökar ph i magen, vilket kraftigt kan försämra absorptionen av itrakonazol och ketokonazol och därmed ge otillräcklig effekt av dessa läkemedel. Undvik kombinationen om möjligt. Vid samtidig behandling bör tidsintervallet mellan intaget av de båda läkemedlen vara så långt som möjligt. Itrakonazol eller ketokonazol bör ges tillsammans med sur dryck för att förbättra absorptionen. Melfalan. H2-receptorhämning och ökat ph i magsäcken minskar exponeringen för melfalan, med en ökad risk för terapisvikt. Kombinationen bör undvikas. Överväg att avbryta behandling med H2-receptorblockare under tiden melfalan administreras. Raltegravir. Koncentrationen av raltegravir kan öka markant. Kombinationen bör undvikas. Sevelamer. Samtidig administrering kan försämra effekten av sevelamer. Undvik höga doser av läkemedel som ökar ph i magsäcken. Om samtidig administering inte kan undvikas bör effekten av sevelamer följas noggrant. Följande C och D interaktioner noteras för enbart ranitidin: Enoxacin. Biotillgängligheten för oralt enoxacin är markant minskad vilket kan leda till terapisvikt. Farmakokinetiken för intravenöst enoxacin påverkas inte av ranitidin. H2-blockerare och protonpumpshämmare bör inte kombineras med oralt enoxacin. Fosamprenavir. Plasmakoncentrationen av amprenavir, den aktiva metaboliten till prodrugen fosamprenavir, minskar. Kombinationen bör undvikas för att säkerställa terapeutisk effekt av amprenavir. Metoklopramid. Ranitidin kan öka plasmakoncentrationen av metoklopramid vilket ökar risken för bl.a. extrapyramidala biverkningar. Uppmärksamhet på eventuella biverkningar rekommenderas. Överväg användning av protonpumpshämmare istället för ranitidin. Ranitidin kan öka plasmakoncentrationen av glipizid, midazolam och triazolam. Även plasmakoncentrationen av teofyllin och fenytoin tycks kunna öka, varför monitorering och eventuell dosjustering av dessa kan vara nödvändig. Följande C och D interaktioner noteras för enbart famotidin: Probenecid hämmar famotidinets tubulära sekretion i njurarna och har visat sig öka plasmakoncentrationen av famotidin med 50 %. KONTRAINDIKATIONER Ingen uppenbar kontraindikation förutom känd överkänslighet för H2-receptorantagonister. 21

24 Kap 5 Histamin-2-receptorantagonister A02BA VARNING/FÖRSIKTIGHET Grav leversjukdom. Nedsatt njurfunktion. Undvik brustabletter vid hjärtsvikt, njursvikt och hypertoni på grund av natriuminnehållet. Hos äldre över 70 år bör inte H2-receptorantagonister ordineras med tanke på stor risk för kognitiva biverkningar som t.ex. förvirring. Om symtomrecidiv efter korttidsbehandling med en histamin-2-receptorantagonist, i synnerhet hos personer äldre än 50 år, bör utredning övervägas för att söka utesluta en bakomliggande malignitet i övre magtarmkanalen. Den symptomatiska responsen av ranitidin eller famotidin vid malignitet i ventrikeln kan innebära att sjukdomsbesvären lindras och att en sådan diagnos riskerar att bli fördröjd. FARMAKOLOGISKA UPPLYSNINGAR (se tabell till höger) Flera studier har visat att normaldosering i samband med en försämrad njurfunktion leder till 2-4 gånger så hög risk för biverkningar. Justera ned dosen enligt ovanstående rekommendation om nedsatt njurfunktion förekommer. UTVÄRDERING Behandling med H2-receptor-antagonister har ofta bra effekt vid syrarelaterade dyspeptiska besvär. Lindringen av dessa besvär upplevs ofta märkbar (inom några timmar) redan efter första dosen av läkemedlet, till skillnad mot PPI där effekten inte kommer lika snabbt. Eventuell provbehandling av misstänkta syrarelaterade dyspeptiska besvär bör därför ske med någon/några dagars H2-receptor-antagonist. PPI har i denna situation även en nackdel av risk för reboundsymtom av mer besvärlig natur efter en tids regelbunden behandling (se A02BC). Om tveksam effekt bör H2-receptorantagonisten tas bort och effekten av detta utvärderas (provutsättning). Provbehandling med H2-receptorantagonister rekommenderas dock bara för yngre/ medelålders. Om äldre (speciellt över 70 år) är risken stor för kognitiva biverkningar. ALTERNATIV ATT FUNDERA ÖVER Livsstilsförändringar. Vid gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) är livsstilsförändringar alltid värdefulla att prova, men det vetenskapliga underlaget saknar evidens. Empiriskt vet vi dock att besvären kan lindras av livsstilsförändringar och det kan även motverka försämringsfaser. Följande insatser kan vara bra för den enskilde för att lindra dessa besvär eller för att få en bättre effekt av en påbörjad läkemedelsbehandling: Viktnedgång om övervikt, speciellt vid bukfetma Minska på fet och kryddad mat Undvika tobak, alkohol och koffein Motverka förstoppning Undvika måltid 3 timmar före sänggående Höj huvudändan på sängen Riskläkemedel. Läkemedel som påverkar slemhinnan i övre gastrointestinalkanalen som t.ex. NSAID och acetylsalicylsyra ska undvikas. Antikolinergika, teofyllin, calciumantagonister, bensodiazepiner och beta-2-stimulerare är exempel på läkemedel som påverkar motiliteten i esofagus, vilket kan orsaka eller försämra en gastroesofageal reflux. Alternativa läkemedel. PPI är inte lika beroende av en god njurfunktion som H2-receptor-antagonister och är oftast det effektivaste alternativet vid samma indikationer. Som läkemedelsval är PPI (t.ex. omeprazol) speciellt lämpligt för personer över 70 år eller vid en njurfunktionsnedsättning. Dessutom omfattas flera PPI-preparat av läkemedelsförmånen, vilket inte är fallet för H2-receptor-antagonister. För patienter med dyspepsi utan organisk påvisbar sjukdom finns ingen effektiv behandling. Syrahämmande behandling har generellt ingen effekt om inte patientens dyspepsi är syrarelaterad. UTSÄTTNINGSBESVÄR Reboundfenomen på grund av syraöverskott uppstår ofta efter en tids regelbunden behandling. Redan någon dag efter avslutandet av 8 veckors behandling med ranitidin ses en tydlig ökning av syrafrisättningen i magsäcken. Dyspeptiska reboundsymtom i form av halsbränna, magsveda och illamående tycks vara som mest påtagliga några dagar efter avslutad behandling. Olika studier talar för att dessa reboundsymtom kan detekteras från dag 1 till dag efter att behandlingen avslutats. AVSLUTA LÄKEMEDELSBEHANDLINGEN Om behandling kortare tid än 1 månad kan läkemedels- 22