SEHUM Historia D2E7

Transkript

1 HUMIRA

2 Historia D2E7 2

3 Historia 3

4 Historia 4

5 Biologiskt läkemedel Proteiner från levande källor som människa, djur, växter och/eller mikroorganismer. Tillverkade för att imitera eller blockera aktiviteten av naturligt förekommande proteiner T.ex. Vacciner, enzymer, hormoner, antikroppar 5

6 Antikropp Fab Fc 6

7 Monoklonal antikropp Upptäckten av hybridisering nobelpris 1984 Sammansmältning av plasmacell och tumörcell cellinje med evigt liv Identiska monoklonala antikroppar Fab Fc 7

8 Adalimumab Humira Består av 1330 aminosyror 148kDa = g/mol Nexium (esomeprazol) 345 g/mol Binder TNF-alfa ~450 gånger större 8

9 Neutralisering av TNFa med antikroppar Makrofag eller ktiverad T-cell Lösligt TNF Membranbundet TNF TNF-receptor Målcell

10 Utvecklingsprocessen 1. Phage display 2. Screening av fagbibliotek 3. Guidad selektion 10

11 Utvecklingsprocessen: 1. Phage display Phage Display Technique Large number of human donors PCR PCR H H H H L L PCR-amplified VH and VL genes L L Cloning Cloning H H L L H L H L Isolated B cells VH and VL genes assembled Antibody display library 11

12 Utvecklingsprocessen: 2. Screening av fagbibliotek 12

13 Utvecklingsprocessen: 3. Guidad selektion 1) VH och VL separeras 2) Kombineras på nytt 3) Den kombination med högst affinitet väljs 4) Human antikropp 13

14 Tillverkningsprocessen DNA som kodar för Humiras tunga och lätta kedjor har förts in i CHOceller (Chinese Hamster Ovary-celler) Adalimumab isoleras från cellodlingsmediet 14

15 !! Biologics:)Molecular)Complexity)! Biologics: Molecular Complexity! Aspirin Small molecule Aspirin Chemical synthesis 21 Atoms, always the same Molecular Weight = 180 Daltons Same size as ONE amino acid Stable in many environments and storage conditions Monoclonal antibody Biosimilars"+"Global"Training"Deck" "For"Internal"Educa<onal"Use"Only" ""20"APR"2013" "Company"Confiden<al" "2013" Monoclonal Antibody Large Molecule Made in living cells Over 1,300 Amino Acids Over 20,000 Atoms, can vary Molecular Weight about 150,000 Daltons Highly sensitive to environment and storage 1" Adapted from Kozlowski J, et al n engl j med 365;5 15

16 Cell Line Development for Large-scale Biologics Manufacturing 1,2 Gene Insertion Selection Pressure DNA Vector Construction Cell Transfection Only cells with the genes survive Clone Selection Final Cell Line Screening Cell Bank Selection High-producing cell line Single-cell clones For each biologic, a manufacturer makes a master cell bank for clinical and commercial production Each product will have a unique cell bank with distinct characteristics 1. Ho et al Pharm. Bioprocess. 1(1), Hai et al Pharmaceuticals, 6,

17 Biologics Production Process 1,2 Cell Bank Cell Culture Purification Drug Substance 100 to 20,000 L Production Scale Many factors influence properties of the molecule. For example: Time ph Temperature Culture media, other raw materials Oxygen levels/lactic acid accumulation Mixing Properties most frequently affected: Carbohydrate profile Ratios of charged species Potential for aggregation or fragments Scale 10 cm to 1+ m diameter columns and filters Many factors influence properties of the product. For example: Removal of host cell DNA and proteins Removal of fragments and aggregates Concentration of the protein Final formulation buffer 1. Liu et al mabs 2 (5), Li et al mabs 2:5,

18 Buffert 40 mg/0,8 ml 40 mg/0,4 ml *Median, HUMIRA 40 mg/0,4 ml jämfört med HUMIRA 40 mg/0,8 ml, mätt omedelbart efter injektion.

19 Indikationer Reumatoid Artrit Ankyloserande Spondylit Icke-radiografisk Axial Spondylartrit Juvenil Idiopatisk Artrit Psoriasisartrit Psoriasis Hidradenitis Suppurativa Crohns sjukdom Ulcerös Kolit Uveit 19

20 Indikationer Reumatoid Artrit Ankyloserande Spondylit Icke-radiografisk Axial Spondylartrit Juvenil Idiopatisk Artrit Led Psoriasisartrit Psoriasis Hidradenitis Suppurativa Crohns sjukdom Ulcerös Kolit Uveit Hud Tarm Ögon 20

21 IBD

22 Inflammatoriska Tarmsjukdomar (IBD) Ett inflammatoriskt tillstånd i tarmen av okänd genes Prevalensen i Sverige närmar sig 1% Crohns Sjukdom Ulcerös kolit Obestämbar kolit Mikroskopisk kolit (kollagen och lymfocytär)

23 Ulcerös Kolit Diffus inflammation i slemhinnan Klassiska Symptom: Diarré Blod från rectum Slem från rectum Var från rectum Lokalisering: -Drabbar rectum eller rectum och colon -Kontinuerlig utbredning -Involverar enbart slemhinnan

24 Normal colon Ulcerös Kolit Utsuddad kärlteckning Spontanblödning Diffus hyperemi Kontinuerlig utbredning Alltid rektumengagemang Öppet ileocecalvalv

25 Crohns sjukdom Inflammation som resulterar i djupa sår genom tarmen. Klassiska Symptom: Perianala besvär Buksmärtor Feber Viktnedgång Fistlar Diarré Lokalisering: -Kan drabba hela magtarmkanalen, men främst ileum, ileocecalvalvet och colon -Segmentell utbredning -Involverar hela tarmväggen

26 Normal colon Mb Crohn Kullerstensmönster Linjära oregelbundna sår Inflammatoriska polyper Segmentell utbredning Främst lokaliserat till ileum

27 Crohns Sjukdom och extraintestinala manifestationer Leder Arthralgia Peripheral arthritis Ankylosing spondylitis Hud Pyoderma gangrenosum Erythema nodosum Psoriasis Ögon Scleritis (episcleritis, nodular scleritis) Iritis Uveitis 1. Lichtenstein GR, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104(2): Carter MJ, et al. Gut. 2004;53(suppl V):v1-v Cobrin GM, et al. Immunol Rev. 2005;206: Rankin GB, et al. Gastroenterology. 1979;77(4, pt 2):

28 Neutralisering av TNFa med antikroppar akrofag eller ktiverad T-cell Lösligt TNF Membranbundet TNF TNF-receptor Målcell

29 Går det att förutsäga förloppet? 45-60% 1-3% 9-24% 29-30% 1. Henriksen M, et al. Inflamm bowel disease Henriksen M, et al. Scand J Gastroenterol 2007

30 Progressiv sjukdom Striktur Striktur Fistel/abscess Kirurgi Sjukdomsaktivitet Tid CDAI, Crohn's Disease Activity Index ; CDEIS, Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity ; CRP, C-reactive protein; UCEIS, Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity Adapted from Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun;17(6): and Torres J et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:

31 Progressiv sjukdom Sjukdomsaktivitet Tid CDAI, Crohn's Disease Activity Index ; CDEIS, Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity ; CRP, C-reactive protein; UCEIS, Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity Adapted from Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun;17(6): and Torres J et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:

32 Progressiv sjukdom Striktur Striktur Fistel/abscess Kirurgi Sjukdomsaktivitet Tid CDAI, Crohn's Disease Activity Index ; CDEIS, Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity ; CRP, C-reactive protein; UCEIS, Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity Adapted from Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun;17(6): and Torres J et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:

33 33

34 Utmaningar för IBD-vården - Olof s equation Sjukdom förlöper i skov + + = Svårt att förutse sjukdomsförloppet Suboptimal uppföljning Fel-/underbehandlade patienter + Hög kostnad + Mänskligt lidande 34

35 Hur mår IBD-patienter i Sverige? 35

36 Svårt att följa upp patienter pga resursbrist Suboptimal användning av anti-tnf Alldeles för mycket steroidanvändning 36

37 Behandling av IBD 37

38 Dosering 38

39 Behandlingsmål Remission Steroidfrihet Slemhinneläkning 39

40 CALM studien Crohns sjukdom 40

41 randomisering 1:1 Studiedesign CM (n=122): titrering driven av CDAI och prednisolonbehov Behandlingsschema: Ingen ADA 160/80 mg, 40 mg vav ADA 40 mg vv ADA 40 mg vv + AZA 2,5 mg/kg/dag Screening ADA 40 mg vav Nedtrappning ADA 40 mg vav + AZA T2T (n=122): titrering driven av CDAI, FC, CRP, prednisolonbehov vecka: Sista besöket vav = varannan vecka vv = varje vecka Colombel JF et al. Superior endoscopic och deep remission outcomes in adults with moderate to severe Crohns disease managed with treat to target approach versus clinical symptoms: data from CALM. Presenterad på Digestive Disease Week 2017, 6 9 maj, Chicago, USA.

42 Resultat: Primärt effektmått, 48 veckor efter randomisering CDEIS < 4 och INGA DJUPA ULCERATIONER Colombel JF et al. Superior endoscopic och deep remission outcomes in adults with moderate to severe Crohns disease managed with treat to target approach versus clinical symptoms: data from CALM. Presenterad på Digestive Disease Week 2017, 6 9 maj, Chicago, USA.

43 Resultat: Steroidfri remission CDAI < 150 och INGEN STEROIDBEHANDLING i 8 veckor Colombel JF et al. Superior endoscopic och deep remission outcomes in adults with moderate to severe Crohns disease managed with treat to target approach versus clinical symptoms: data from CALM. Presenterad på Digestive Disease Week 2017, 6 9 maj, Chicago, USA.

44

45 IBD Home patientstyrd monitorering 1. Vårdgivaren registrerar patienten i IBD Home via SWIBREG 3. Testning & symtomskattning 4. Data skickas till personligt konto och SWIBREG (valda delar). Uppföljningsvarning till vårdgivare vid behov. 2. Nedladdning och godkännande

46

47 Sjukdomsaktivitet (CRP & Calprotection) IBD Home Inplanerat besök på IBD-klinken IBD Home patientstyrd monitorering 47