Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version su/med Inflammatorisk tarmsjukdom - behandling med TNFblockerare

Transkript

1 Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version su/med Innehållsansvarig: Robert Saalman, Universitetssjukhusö, Läkare medicin barn (robsa) Godkänd av: Younis Khalid Younis, Verksamhetschef, Verksamhet Medicin barn (youkh) Denna rutin gäller för: Verksamhet Medicin barn Revideringar i denna version Rutinen ersätter , version 2. Arbetsbeskrivning Bakgrund Tumor Necrosis Factor (TNF) är ett inflammationsframkallande cytokin. Med rekombinationsteknik har antikroppar riktade mot TNF framställts. TNF-blockerarna (anti-tnf) tillhör första generationens biologiska läkemedel. Indikationer för TNF-blockerare Crohns sjukdom Svår aktiv tarminflammation som inte svarat på tiopurin- eller metotrexat-behandling. Vid svår perianal sjukdom bör tidig behandling övervägas. Fistlar och djupa fissurer svarar oftast sämre på steroid- och 5-ASA terapi och nutritionsbehandling. Vidare kan behandlingseffekt av tiopuriner och metotrexat inte förväntas förrän efter 3-6 månader. Ulcerös kolit Svår aktiv tarminflammation som inte svarat på tiopurin-behandling. Rescue-behandling vid akut svårt skov av ulcerös kolit (gäller bara infliximab). När ska vi inte behandla med TNF-blockerare? Aktiv tuberkulos (TB) Andra allvarliga infektioner såsom sepsis och opportunistiska infektioner Abscess Stenoserande Crohns sjukdom utan tecken på inflammation Fistulerande Crohns sjukdom med akut varbildande fistlar Måttlig eller svår hjärtsvikt Lymfom i anamnesen Tumörsjukdom de senaste 5 åren Demyeliniserande sjukdom (MS, optikus-neurit) Vilka behandlingar ska ha övervägts före behandling med TNF-blockerare ordineras? Total enteral nutrition (flytande kostbehandlingskur med fortsatt supplementering) 5-ASA Steroider Antibiotika Tiopuriner med optimala metaboliter under minst 4 månader Metotrexat under minst 3 mån Kirurgiskt dränage eller klyvning av fistlar Kirurgisk resektion av begränsat inflammerat tarmsegment Plastik av icke-inflammatorisk tarmstriktur Kolektomi alternativ behandling vid ulcerös kolit Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia 1 (av 7)

2 Undersökningar och kontroller inför behandlingsstart Lungröntgen TB-test (PPD eller Quantiferon) Hepatit-B serologi (HBsAg, anti-hbs, anti-hbc, HBeAg, anti-hbe) PCR CMV i serum Överväg MR-undersökning vid fistulerande sjukdom för att utesluta abscess Överväg endoskopi för att för att utesluta förekomst av intestinal komplikation (striktur eller fistel) och för att få information om tarminflammationens intensitet och utbredning som utgångsläge för att senare kunna bedöma behandlingseffekt Infektionskänslighet vid behandling med TNF-blockerare Patienter som behandlas med anti-tnf löper inte någon generellt ökad risk för att drabbas av vanliga infektioner. Behandling med anti-tnf ökar dock risken för potentiellt allvarliga opportunistiska infektioner som listerios och pneumocystis jiroveci pneumoni. Behandling med anti-tnf kan även aktivera vilande infektioner, som hepatit B-, varicellae zoster- och CMV-infektion samt tuberkulos. Patienten ska informeras om följande: Patienten skall kontakta sjukhuset om misstanke på allvarlig infektion Vid misstänkt varicellae-smitta ska patienten rekommenderas omgående kontakt med sjukhuset för ställningstagande till profylaktisk antiviral behandling Vaccinationer som är kontraindicerade vid behandling med TNF-blockerare Levande vaccin skall inte ges till patienter som har anti-tnf-behandling Monitorering av anti-tnf-behandling Behandlingen med TNF-blockerare kan styras med stöd av koncentrationsnivån i blodet av infliximab och adalimumab. Vanligen används mätning av dalnivån (trough level) av preparaten. Koncentrationsbestämning görs lämpligen initialt efter tre behandlingar av både infliximab och adalimumab, som underlag för individualiserad dosering. Rekommenderade behandlingsintervall: Infliximab 4-9 μg/ml Adalimumab 7-12 μg/ml) TNF-blockerarna konsumeras och läcker ut via tarmslemhinnan i större omfattning vid aktiv inflammation varför dalvärdebestämningar sedan bör utföras då patienten är i remission; dosen kan då behöva sänkas. Koncentrationsbestämning bör även utföras vid symtom som inger misstanke om uppseglande skov för att klargöra om aktuella symtom beror på otillräcklig dosering av läkemedlet eller terapiresistens. Vid akut skov kan även koncentrationsbestämning vara vägledande för att styra anti-tnfbehandlingen (dos/dosintervall). Om låga nivåer av läkemedlet uppmäts kan terapisvikten förklaras av suboptimal dosering (åtgärdas med ökad dos eller minskat intervall) eller uppkomst av neutraliserande läkemedelsantikroppar (ADA). Förekomst av dessa antikroppar kan analyseras i klinisk rutin men den metod som är vanligast i Sverige begränsas av att den bara kan bestämma ADA när koncentrationen av infliximab och adalimumab är mycket låg. Om då höga nivåer av ADA påvisas är risken stor för att patienten har utvecklat en sekundär terapisvikt. Sekundär terapisvikt kan även uppkomma genom andra mekanismer, men ADA är förmodligen den främsta förklaringen till varför så stor andel patienterna förlorar effekt av läkemedlet efter några års Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 2 (av 7)

3 behandling. Kombinationsbehandling (TNF-blockerare och tiopuriner eller metotrexat) har visats minska risken för uppkomst av neutraliserande antikroppar mot anti-tnf. Inledande kombinations-behandling med anti- TNF och tiopuriner i bara ett halvår har associerats med minskad risk för senare terapisvikt på monobehandling med infliximab. I enstaka mindre studie har man rapporterat att återgång till kombinationsbehandling lett till minskade nivåer av neutraliserande antikroppar och återkomst av behandlingssvar för patienter med sekundär terapisvikt på infliximab-behandling. Det är oklart om rent humana anti-tnf preparat (som adalimumab) i mindre grad ger upphov till neutraliserande antikroppar och sekundär terapisvikt. Infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra ) Antikropp som till viss del är av humant- och till viss del av musursprung. Indikationer: Godkänd i FASS för behandling av Crohns sjukdom och ulcerös kolit från 6 års ålder. Dosering: Induktionsbehandling: 5 mg/kg i.v. (vecka 0, 2, 6) Underhållsbehandling: 5-10 mg/kg i.v. var 4-12:e vecka beroende dalvärdesbestämningar Rescuebehandling: 5 mg/kg i.v. som singeldos Genomförande av behandling med infliximab: Läkare ska inför varje infusion ta ställning till om preparatet ska ges, i vilken dos och intervall till nästa infusion. Dos- och behandlingsintervall bör monitoreras så att sjukdomsgenombrott förhindras. Läkare ska finnas tillgänglig för att bedöma eventuella infusionsreaktioner. Utvärdering av behandlingssvar: Bedömning av terapisvar sker med stöd av ett antal kliniska parametrar, inkluderande symptom, status, inflammationsmarkörer i blod och feces, s-albumin samt koncentrationsbestämning av preparatet. Om indikationen är symptomgivande sjukdom bör behandlingssvaret utvärderas efter andra dosen. Föreligger då ingen tydlig effekt är det inte troligt att behandlingen har någon verkan, men dubblerad dos (om 10 mg/kg) kan övervägas att ges vid ytterligare 1-2 tillfällen. Om indikationen är fistulerande sjukdom bör behandlingssvaret tidigast utvärderas efter tredje dosen. Om indikationen är tillväxthämning bör behandlingssvaret utvärderas efter 6 till 12 månaders behandling. Infusionsreaktioner: Allergiska och andra infusionsrelaterade reaktioner förekommer vid infliximab-behandling. Förbehandling kan ges för att minska risken för att sådana rektioner utvecklas; risken är naturligtvis större om tidigare anamnes på infusionsrelaterad reaktion. Om mer än 3 månader förflutit sedan föregående infliximab-behandling föreligger också en ökad risk för reaktion; den risken kan till viss del värderas genom att före reintroduktion av infliximab analysera om patienten har utvecklat neutraliserande läkemedelsantikroppar (ADA). Sena biverkningar: Biverkningar efter infusion kan utvecklas under de kommande 14 dagarna. Vanligast rapporterade biverkningar är ledvärk (käke, nacke, rygg, stora leder), muskelvärk, feber, hudrodnad/utslag. Patienten uppmanas kontakta sjukvården för ställningstagande till behandling, dock vanligen spontan regress av symptomen. Överväg om patienten skall fortsätta behandlas med infliximab. Angående övriga biverkningar se FASS. Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 3 (av 7)

4 Handläggning av läkare vid Infliximab-infusion Läkarbedömning av patienten: Läkare ska inför varje infusion ta ställning till om preparatet ska ges, i vilken dos och intervall till nästa infusion. Dos- och behandlingsintervall bör monitoreras så att skov förhindras. Läkare ska finnas tillgänglig för att bedöma och behandla eventuella infusionsreaktioner. Dokumentera/bedöma aktuell sjukdomsaktivitet Kontrollera att patienten inte har tecken på pågående infektion (t.ex. tandproblem, sår, luftvägsinfektion/hosta, uvi-besvär); överväg att skjuta på infliximab-infusionen till infektionen är över. Efterfråga eventuell läkemedelsreaktion/biverkan av tidigare infliximab-infusion. Läkarordinationer: Infliximab-ordination i läkemedelsmodulen o Enligt doseringsanvisning ovan och spädning av substansen enligt instruktion i E-ped Läkemedelsmodulen Melior Ordinera Adrenalin, inj. Solu-cortef och Tavegyl i händelse av infusionsreaktion o Skall vara ordinerat på läkemedelslistan. o Angående dosering se rutin Anafylaktiska reaktioner - indelning och behandling Om tidigare infusionsreaktion (mild, måttlig) eller om > 3 månader förflutit sedan föregående infliximab-infusion ges före infusionsstart, förutom paracetamol och antihistamin: o Inj. Solucortef 100 mg i.v. Om det bedöms föreligga en ökad risk för infusionsreaktion kan premedicinering ges enligt följande: o 30 minuter före infusion gives: Paracetamol mg/kg i engångsdos per os Antihistamin i engångsdos per os (t.ex. Destoratadine, ej sederande) Handläggning av sjuksköterska vid infliximab-infusion Ordinerad provtagning enligt vårdbegäran som led i uppföljningen av patientens IBD Beredskap att ge Adrenalin, Solu-cortef och Tavegyl i händelse av infusions-reaktion; skall vara ordinerat på läkemedelslistan. Kontrollera om annan särskild förbehandling ordinerats, t.ex. paracetamol eller antihistamin (se läkarordination ovan). Om tidigare infusionsreaktion (mild, måttlig) eller om > 3 månader förflutit sedan föregående infliximab-infusion ges före infusionsstart, förutom paracetamol och antihistamin: o Inj. Solu-cortef 100 mg i.v. Kontrollera vikt, puls, blodtryck före infusion. Puls och blodtryck kontrolleras sedan min. efter infusionsstart, en gång efter infusion samt vid uppseglande symptom. Koppla infusion. Bas-regler för infusions- och observationstid enligt följande: o Vid 1:a infusionen. Infusionstid = 2 timmar. Observation på vårdavdelning efter infusion 2 timmar. o Vid 2.a och 3.e infusionen. Infusionstid = 2 timmar. Observation på vårdavdelning efter infusion 1 timme. o Från 4:e infusionen och fortsättningsvis. Infusionstid = 1timme. Efter avslutad infusionen kan patienten lämna avdelning. Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 4 (av 7)

5 Handläggning av akut infusionsreaktion Akuta infusionsreaktioner kan utvecklas under pågående infusion eller inom någon timme efter infusion. Oftast uppträder infusionsreaktionen inom första halvtimmen räknat från infusionsstart. Det är vanligast under den 1:a och 2:a infusionen men kan även uppstå under de följande infusionerna. Lindrig reaktion: Måttlig reaktion: Svår reaktion: Hudrodnad, hjärtklappning, andningsbesvär, huvudvärk, yrsel, illamående Blodtrycksfall, tryck i bröstet, andnöd, feber, urticaria Kraftigt blodtrycksfall, feber med frossa, svår andningspåverkan Åtgärder vid reaktion i samband med infusion: Avbryt infliximab-infusionen Kontakta läkare (ev. larma narkos) Kontrollera blodtryck, puls, syrgasmättnad Ställningstagande till om en akut anafylaktisk reaktion utvecklats. För bedömning/behandling se särskild rutin Anafylaktiska reaktioner - indelning och behandling Om ej anafylaktisk reaktion, utan lindrig/måttlig infusionsreaktion kan återstart av infusionen med kontroll av puls, blodtryck och allmäntillstånd övervägas. Infusionen startas då tidigast 20 min. efter akut reaktion med upptrappning: 10 ml/h i 15 min, 20 ml/h i 15 min o.s.v. Adalimumab (Humira ) Adalimumab är en rent human antikropp. Indikationer: Crohns sjukdom. Godkänd för behandling av Crohns sjukdom från 6 års ålder. Om indikationen är terapisvikt på infliximab bör det gå cirka 6 veckor innan behandlingsförsök med adalimumab påbörjas. Adalimumab är inte godkänt för behandling av pediatrisk ulcerös kolit, men behandlingsförsök kan dock övervägas på barn vilka drabbats av överkänslighetsreaktioner av eller förlorat sitt svar på infliximab. Dosering: Ges subcutant. För barn under 40 kg rekommenderas startdos om 40 mg följt av 20 mg efter 2 veckor och därefter underhållsdos efter ytterligare 2 veckor om 20 mg. För barn över 40 kg rekommenderas startdos om 80 mg följt av 40 mg efter två veckor och därefter underhållsdos efter ytterligare 2 veckor om 40 mg. Vid behov av snabbare behandlingssvar eller vid otillräcklig behandlingseffekt kan doserna behöva ändras enligt anvisningar i FASS. Efter den fjärde injektionen bör dos och behandlingsintervall kunna individualiseras med vägledning av dalvärdes-bestämning. Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 5 (av 7)

6 Utvärdering av behandlingseffekt Bedömning av terapisvar sker med stöd av ett antal kliniska parametrar, inkluderande symptom, status, inflammationsmarkörer i blod och feces, s-albumin samt koncentrations-bestämning av preparatet. Induktionsbehandling: Utvärdering av behandlingseffekt görs vanligen efter 12 veckor. Föreligger då ingen tydlig effekt bör behandlingen avslutas. Vid denna utvärdering ska man även kontrollera att patienten har en adekvat adalimumab-koncentration som ligger inom rekommenderat behandlingsintervall. Underhållsbehandling: Då stabil remission uppnåtts bör man överväga att försöka glesa ut injektionerna med vägledning av adalimumab-koncentationen i blodet. Infusionsreaktioner Allergiska eller andra reaktioner förekommer mycket sällan vid injektion av adalimumab. Behandling med adalimumab kan därför ges i hemmet efter att patienten och familjen erhållit inledande stickutbildning på sjukhus. Fördröjd infusionsreaktion kan inträffa från 1-2 timmar efter infusion. Referenser 1. Nationellt vårdprogram för inflammatorisk tarmsjukdom hos barn och ungdomar. Svenska Föreningen för Pediatrisk Gastroenterologi, Hepatologi och Nutrition, Svenska Barnläkareföreningen. 2. Akobeng AK, Zachos M. Tumor necrosis factor-alpha antibody for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004(1):Cd Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006(3):Cd Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):Cd de Bie CI, Escher JC, de Ridder L. Antitumor necrosis factor treatment for pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(5): Feuerstein JD, Nguyen GC, Kupfer SS, Falck-Ytter Y, Singh S. American Gastroenterological Association Institute Guideline on Therapeutic Drug Monitoring in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2017;153(3): Hindryckx P, Novak G, Vande Casteele N, Khanna R, Laukens D, Vipul J, et al. Incidence, Prevention and Management of Anti-Drug Antibodies Against Therapeutic Antibodies in Inflammatory Bowel Disease: A Practical Overview. Drugs. 2017;77(4): Gisbert JP, Panes J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review. Am J Gastroenterol. 2009;104(3): Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology. 2008;134(7): Strik AS, van den Brink GR, Ponsioen C, Mathot R, Lowenberg M, D'Haens GR. Suppression of anti-drug antibodies to infliximab or adalimumab with the addition of an immunomodulator in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(8): Dulai PS, Siegel CA, Colombel JF, Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L. Systematic review: Monotherapy with antitumour necrosis factor alpha agents versus combination therapy with an immunosuppressive for IBD. Gut. 2014;63(12): Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 6 (av 7)

7 Ansvar Gäller för all personal inom Barnmedicin på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Område 1/SU. Ansvar för spridning och implementering har verksamhetschefen som även ansvarar för att rutinen följer gällande författningar/lagar. Uppföljning, utvärdering och revision Verksamhetschef ansvarar för uppföljning och utvärdering av innehållet i rutinen. Innehållsansvarig ansvarar för revision av rutinen. Medvetet avsteg från rutinen dokumenteras i Melior om rutinen är kopplad till patient. Övriga orsaker till avsteg från rutinen rapporteras i MedControlPRO. Dokumentation Styrande dokument arkiveras i Barium. Redovisande dokument ska hanteras enligt sjukhusets gällande rutiner för arkivering av allmänna handlingar. Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 7 (av 7)