Smärtlindring i livets slutskede bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Smärtlindring i livets slutskede bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Smärtlindring i livets slutskede epidemiologi och diagnostik Carl Johan Fürst Det gör ont men inte bara i kroppen Begreppet total pain introducerades av Dame Cicely Saunders, grundare till den moderna hospicerörelsen och har sedan drygt 40 år varit ett i vid mening vägledande koncept för ett palliativt förhållningssätt och för palliativ vård över huvud taget (1). Total pain har ingen allmänt accepterad svensk översättning men det inkluderar fysisk, emotionell, social och andlig/existentiell smärta eller lidande. Begreppet är grundläggande eftersom det för in en helhetssyn på begreppet smärta och inte begränsar det till den fysiska smärtupplevelsen. Det vidgar begreppet från smärta till lidande och för in den döende människans alla symtom, problem, besvär och behov i vårdsituationen. Men svår obehandlad smärta är kanske det symtom som patienterna är mest rädda för och som på ett påtagligt sätt utgör ett existentiellt hot. Även WHO inkluderar flera dimensioner av smärta och lidande i definitionen av palliativ vård 1990 och i den reviderade versionen från 2002 (2). Smärta i livets slutskede bör alltid ses i ett sammanhang där patientens och även de närståendes livskvalitet är överordnat. Det innebär att smärt- och symtomlindring inte enbart ses som ett självändamål. Symtomlindringen blir en, förvisso oerhört viktig, komponent i att stödja patienten att in i det sista ha möjlighet till kommunikation med familj och andra närstående och att i möjligaste mån bibehålla möjligheter till vardagliga aktiviteter. Detta möjliggörs genom ett teambaserat arbetssätt där kommunikation och åtgärder för att avhjälpa och lindra effekter av olika funktionsnedsättningar också ingår. Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002 Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och familjer som drabbas av problem som kan uppstå vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta och andra fysiska, psykosociala och existentiella problem. Lindrar smärta och andra plågsamma symtom. Bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process. Syftar inte till att påskynda eller fördröja döden. Integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård. Erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden. Erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet. Tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs, även stödjande och rådgivande samtal. Befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse. Är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet, såsom cytostatika och strålbehandling. Palliativ vård omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma symtom och komplikationer. Information från Läkemedelsverket 6:

2 Hur definieras smärta patientens perspektiv Enligt the International Association for Study of Pain (IASP) är smärta en obehaglig och emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada (3). Det betonas särskilt att smärta är en subjektiv upplevelse samt att smärta är både en sensorisk och en emotionell upplevelse. Enligt en definition av McCaffery (4) är smärta det som personen som upplever smärtan uppger att det är. Smärta existerar då personen uppger att den existerar. Det gör ofta ont epidemiologi Smärtprevalensen hos patienter med cancer har stor interindividuell variation och varierar över tid hos den enskilda patienten. Prevalensen av smärta och dess orsaker och karaktär varierar också mellan olika maligna diagnosformer, det vill säga ursprungstumör, organ och metastaslokal. Det är svårt att generalisera prevalensen utifrån enskilda studier bland annat beroende på skillnader i studerade patientpopulationer och sjukvårdssystem/sjukvårdsorganisationer samt olika studiedesign. Smärtans typ, relation till cancersjukdomen, bedömningsinstrument och gradering av smärtintensitet är oftast dåligt beskrivet och varierar i olika studier. I en genomgång av 52 prevalensstudier för smärta hos vuxna patienter med cancer varav 22 gällde patienter med avancerad cancersjukdom fann man en smärtprevalens på mellan 33 och 64 % beroende på diagnos, sjukdomsskede, vårdform etc. Den högsta prevalensen gällde för cancerpatienter med avancerad sjukdom (5). De cancerformer som har den högsta smärtprevalensen är cancer i huvud-halsområdet, gyn-urinvägar, esofagus och prostata (6). Det innebär att mellan och cancerpatienter i Europa i livets slutskede har smärta (baserat på 1,7 miljoner cancerdödsfall årligen i Europa). Andra vanliga symtom som kommer i närheten av denna prevalens är matleda och trötthet (7). I Sverige avlider cirka personer årligen i cancer. Suboptimal behandling av smärta är vanligt och hur smärtprevalensen skulle se ut om smärta var optimalt behandlad är oklart. I en studie uppges att % av smärta relaterad till cancer kan lindras genom att systematiskt använda grundläggande principer för smärtlindring, det vill säga smärtanalys, opioider och adjuvanta analgetika (8). Flera studier visar att symtomprevlansen är stor också i andra sjukdomsgrupper under sista levnadsåret. Genomgång av litteraturmaterial har visat att över 50 % av patienter med AIDS, KOL, hjärtsvikt och njursvikt besväras av smärta (9). Hur, var och varför det gör ont diagnostik I svensk klinisk tradition baseras den grundläggande smärtkaraktäristiken och klassifikationen av smärta på den underliggande smärtmekanismen (10). Detta oavsett orsak till smärtan och därför bör smärta som relateras till cancer eller annan underliggande sjukdom i princip analyseras på samma sätt. Genom en noggrann anamnes och noggrant smärtstatus kan man ta reda på om smärtan är nociceptiv, det vill säga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i vävnaden eller om smärtan har sin grund i en nervskada, så kallad neuropatisk smärta. Ibland finns givetvis båda komponenterna samtidigt. I status inkluderas inspektion av berört område avseende rodnad, svullnad samt palpation för att undersöka eventuell värmeökning och ömhet. Vid misstanke om en neuropatisk smärtkomponent görs ett neurologiskt status inkluderande undersökning av nervfunktion genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras med andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott vs konstant smärta, smärtutlösande faktorer, effekt av insatt terapi (hjälper eller hjälper inte exempelvis paracetamol, NSAID, opioid), psykologiska komponenter med oro och ångest, tidigare eller aktuellt missbruk samt eventuella biverkningar av behandlingen. Genombrottssmärta Cancerrelaterad genombrottssmärta har uppmärksammats en hel del under senare år, delvis på grund av den ökande tillgången till snabbverkande patientadministrerade opioider, i första hand fentanyl. Genombrottssmärta är dock inte enhetligt beskrivet och definierat och bör inte ses som något skilt från annan smärta. Den vanligaste engelska termen är breakthrough pain men även begrepp som episodic pain, transient pain, exacerbation of pain, pain flare, incident pain och transitory pain förekommer. Genombrottssmärta definierades 1990, i svensk översättning, med följande lydelse: Genombrottssmärta är en övergående försämring av smärta som sker mot bakgrund av i övrigt kontrollerad, ihållande smärta (11). Även om smärta då effekten av givet analgetikum avtar, end-of-dose failure, i princip är ett smärtgenombrott bör det inte bedömas och behandlas som genombrottssmärta. Genombrottssmärta kommer vanligtvis snabbt med maximal intensitet inom några minuter och har en begränsad varaktighet och uppträder några till flera gånger per dygn (12). Genombrottssmärta har en stor inverkan på patientens livskvalitet eftersom det förutom smärtupplevelsen kan leda till begränsad rörlighet och andra funktionsnedsättningar, psykosocial påverkan och bidra till oro, ångest, sömnsvårigheter och depressivitet (13). Det är oklart hur vanligt genombrottssmärta förekommer och siffror på mellan 19 och 98 % nämns i litteraturen men blir meningslösa om inte den undersökta patientpopulationen beskrivs avseende diagnos och typ av smärta. Genombrottssmärtan kan karaktäriseras som spontan, det vill säga inte förutsägbar eller relaterad till någon särskild orsak, eller händelserelaterad. Den kan också karaktäriseras som provocerad; medvetet som vid belastning eller omedvetet såsom vid hicka. Procedursmärta är också genombrottssmärta. Man talar oftast om genombrottssmärta i relation till cancer men de facto är smärtgenombrott vanliga vid många olika diagnoser och sjukdomstillstånd. 28 Information från Läkemedelsverket 6:2010

3 Smärtanalys Följande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i livets slutskede: Intensitet: Vila, rörelse, smärtgenombrott Tidsperspektiv: Variation över dygnet, akut, nytillkommen, kronisk, smärtgenombrott och genombrottssmärta Utlösande faktorer: Kända, okända, påverkbara Lokalisation Orsak: Relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad, annan orsak Smärtmekanism: Nociceptiv, neuropatisk, blandad Psykologisk påverkan: Oro, ångest, stress, missbruk Påverkan på livskvalitet: Funktion, ADL, vardagliga aktiviteter Behandling: Grundbehandling, behandling vid behov, hjälper/hjälper inte Biverkningar: Obstipation, illamående, trötthet, annan kognitiv påverkan Orsaken till smärta exempel cancer Förutom kunskap om smärtmekanismer behövs kännedom och förståelse för den patofysiologiska orsaken till smärta. Att hitta orsaken till smärtan kan ge ledtrådar till patofysiologi och lämplig behandling. I anglosaxisk litteratur benämns detta ofta smärtsyndrom. I en dansk studie försökte man beskriva den enskilda orsaken till smärta hos cancerpatienter och fann att tumörväxt i viscera, skelett, mjukdelar och nerver var vanligast men att de flesta patienterna hade flera orsaker (14). I nedanstående lista finns exempel på tumörrelaterade orsaker till smärta. Diagnostiska hjälpmedel skattningsskalor och instrument Det finns en hel rad olika smärtskattningsinstrument som i olika grad är lämpade för patienten i livets slutskede. För att få en nyanserad smärtskattning bör dock inte bara smärtintensitet skattas utan också smärtans kvalitet eller karaktär och incidens och smärtans påverkan på livskvalitet (distress). Vanligast är instrument för skattning av smärtintensitet (exempelvis Visuell Analog Skala, VAS, och Numeric Rating Scale, NRS). Det är vanligt förekommande att dessa skalor har både en VAS och en NRS och kan då kallas VAS/NRS. Ofta anges patientens uppfattning med en siffra (NRS) trots att man talar om att VAS-skatta. För patienten med kognitivt nedsatt förmåga har motsvarande skalor med ansiktsuttryck utvecklats. I sammansatta instrument för symtomskattning ingår smärta alltid som en parameter, exemplevis i ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) som innefattar tio olika VAS/NRS-skalor för symtomskattning (15) och i MSAS (Memorial Symptom Asssessment Scale) som är flerdimensionell med 24 olika symtom/problem (16). Brief Pain Inventory (BPI) finns på svenska, och är ett exempel på instrument som mäter andra dimensioner av smärta än intensitet och som innehåller olika anamnestiska frågor som inte alltid passar i livets slutskede (17). MPAC innehåller fyra delar som motsvarar olika smärtdimensioner (18). Den första är en VAS-skala, den andra ord som kan karaktärisera smärtans intensitet och karaktär, den tredje en VAS för sinnesstämning och den fjärde en VAS för analgetikaeffekt. För kognitivt sviktande patienter finns exempelvis Doloplus (19) eller Abbey Pain Scale (20). För barn finns en skala benämnd FLACC (Face, Leg, Activity, Cry, Consolability) (21). Kognitiv svikt är vanligt inom palliativ vård och prevalens för kognitiv svikt inom palliativ vård ligger mellan 28 och 40 % (22). Smärta relaterad till organ/vävnad Skelett Tumörväxt i medulla (benmärg) Lokal tumörinfiltration Tumörinväxt i skallbasen Viscera Distension av leverkapseln Tumörexpansivitet retroperitonealt Tarmobstruktion Uretärobstruktion Neuropatier/plexopatier Kraniala neuropatier Leptomeningeal sjukdom Tumörinväxt i skallbasen Mono- och polyneuropatier Brakial, cervikal, sakral och cauda equina-syndrom Paraneoplastiska syndrom Osteoartropati Gynekomasti Smärta relaterad till behandling av cancer Strålbehandling Enterit Fibros Osteonekros Myelopati Neuropati/plexopati Pain flare Cystit Cytostatika Artralgi, myalgi Necrosis Mukosit Neuropati Kirurgi Olika former av postoperativ smärta Bisfosfonater Skelettsmärta, osteonekros Information från Läkemedelsverket 6:

4 Diagnostiska hjälpmedel skattningsskalor och instrument, forts. Inget av dessa instrument är särskilt avsett för att skatta smärta hos patienter i livets slutskede med en akut kognitiv svikt eller sänkt medvetandetillstånd. Här bör ett utvecklingsarbete prioriteras. Det finns också flera skäl till att patienter med cancer i olika skeden av sjukdomen underrapporterar smärta eftersom smärtproblem kan tolkas som sjukdomsprogress och att patienten inte vill klaga. WHOs smärttrappa introducerades i början av 1980-talet (23) inom ramen för WHOs cancerprogram med syfte att skapa ett pedagogiskt verktyg där cancerrelaterad smärta uppmärksammas och opioiderna ges en naturlig plats i den farmakologiska arsenalen. Modellen har haft stor betydelse internationellt men ger samtidigt en inadekvat beskrivning av smärta i relation till behandling. Modellen har ifrågasatts och bör i princip inte användas eftersom smärtintensitet i stället för mekanism relateras till användningen av analgetika (24). Icke-opioider ska användas vid lätt smärta, svaga opioider såsom kodein vid måttlig smärta och starka opioider vid svår smärta. Detta passar inte alls in i det mekanismbaserade fysiologiska sättet att klassificera smärta där exempelvis svår inflammatorisk smärta kan svara bättre på NSAID än på en opioid. Ett gemensamt smärtspråk klassifikation Det finns sedan lång tid tillbaka flera initiativ till och ambitioner att försöka skapa ett klassifikationssystem för smärta i likhet med exempelvis TNM-klassifikationen för tumörer. För cancerrelaterad smärta är Edmonton Classification System for Cancer Pain det mest användbara (25). Ambitionen är att också kunna får en uppfattning om prognos för smärtlindring. Variabler som ingår och som var och en visat sig kunna predicera framgång med behandling är: Smärtmekanism, genombrottssmärta (incident), psykologisk påverkan (distress), missbruk (alkohol, narkotika), kognitiv svikt. Idag sker en vidare utveckling i internationellt samarbete i syfte att kunna jämföra patientpopulationer, också internationellt. Liknande utvecklingslinjer bör kunna gälla även annan än cancerrelaterad smärta. Referenser 1. Richmond C. Dame Cicely Saunders. BMJ 2005;33: National cancer control programs: policies and managerial guidelines, 2nd ed. Geneva, World Health Organization, Svensk översättning: Kenne- Sarenmalm E, Fürst CJ, Strang P, Ternestedt BM 3. IASP. Subcommittee on taxonomy: pain terms. A list with definitions and notes on usage. Pain1979;6: McCaffery M. Nursing management of the patient in pain. Philadelphia; Lippincott van den Beuken-van Everdingen MH, et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Annals of Oncology 2007;18: Hearn J, Higginson I. Cancer pain epidemiology: a systematic review. In Cancer pain Bruera E, Portenoy R Ed Cambridge Univ Press Tsai J-S, et al. Symptom patterns of advanced cancer patients in a palliative care unit. Palliat Med 2006;20; Cherny N, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain. Cancer 1995;76(7): Solano JP, et al. Prevalence of Symptoms in Five Diseases at End of Life. JPSM 2006: 31; Arnér S, Meyerson B. Skilj på smärta och smärta! Läkartidningen 2001:46(98); Portenoy R, Hagen N. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41: Gómez-Batiste X, Madrid F, et al. Breakthrough Cancer Pain: Prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symptom Manage 2002;24: Hwang SS, Chang VT, et al.cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003;101: Banning A, Sjøgren P, et al. Pain causes in 200 patients referred to a multidisciplinary cancer pain clinic. Pain 1991;45: Bruera E, Kuehn N, et al. The Edmonton Symptom Assessment System (ESAS): a simple method for the assessment of palliative care patients. J Palliat Care 1991;7: Portenoy RK, Thaler HT, et al. The Memorial Symptom Assessment Scale: an instrument for the evaluation of symptom prevalence, characteristics and distress. Eur J Cancer 1994;30A(9): Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore Mar;23(2): Fishman B, Pasternak S, et al. The Memorial Pain Assessment Card. A valid instrument for the evaluation of cancer pain. Cancer 1987;60 (5): Lefebvre-Chapiro S. The Doloplus-2 scale evaluating pain in the elderly. Eur J Palliat Care 2001;8: Abbey J, Piller N, et al. The Abbey pain scale: A 1-minute numerical indicator for people with end-stage dementia. Int J Palliat Nurs 2004;10(1): Merkel S, Terri Voepel-Lewis T. The FLACC: a behavioral scale for scoring postoperative pain in young children. Pediatr Nurs 1997;23(3): Lawlor P, et al. Occurrence, causes and outcome of delirium in advance cancer patients. Arch Int Med 2000;160: Davis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in pharmacotherapy of pain management. Lancet Oncol 2005;9: Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. A TNM classification system for cancer pain: the Edmonton Classification System for Cancer Pain (ECS-CP). Support Care Cancer 2008;16: Information från Läkemedelsverket 6:2010

5 Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring till patienter i livets slutskede Niels Lynöe Den 4 januari år 2000 kolliderar två tåg i Norge och det utbryter en explosionsartad brand. Den så kallade Åstaolyckan leder till att nitton människor omkommer (1). Flera passagerare satt fastklämda och det var inte möjligt att få loss dem då branden närmade sig hastigt. Sjukvårdspersonal var snabbt på plats, men det enda man kunde göra var att ge morfin eller morfinsprutor till de fastklämda. Syftet med morfininjektionerna var att passagerarna skulle slippa lida när elden med säkerhet nådde dem. Läkare som var inblandade berättade efteråt att det var frågan om rejäla doser av morfin. Det kan inte uteslutas att några av offren hade fått andningsstillestånd av morfinet redan innan flammorna tog dem. Många beslut inom exempelvis intensivvården rörande åtgärder i livets slutskede handlar ofta om likartade problem som i det anförda exemplet. Och inte sällan finns det bakom de etiska resonemangen även juridiska som aktualiserar ansvarsfrihetsregeln; ibland går etiska och juridiska överväganden i samma riktning, men ibland går de isär, eller snarare i otakt (2). Det som ska diskuteras i det följande är huruvida åtgärder som inbegriper användande av läkemedel i livets slutskede är etiskt försvarbara eller inte. Vi ska diskutera detta i relation till om vi befinner oss i akuta situationer eller när vi har gott om tid och beroende av om patienten är beslutskapabel eller inte. Analysen tar sin utgångspunkt i principerna att göra gott, att inte skada och i självbestämmande samt i en diskussion av om avsikten med en handling anses vara god/dålig i relation till att konsekvenserna av handlingen anses vara goda eller dåliga. Det konkluderas att det finns goda skäl för att i akuta situationer ge rikligt med läkemedel i lindrande syfte även om doseringen skulle kunna antas att påskynda döden. I de fall där döden eller djup sedering är enda sättet att kontrollera (minimera) patientens lidande är det under vissa givna förutsättningar etiskt (men inte alltid juridiskt) försvarbart att ge läkemedel som påskyndar döden eller försätter patienten i ett medvetslöst tillstånd (sedering). Göra gott-principen Det kan förefalla trivialt att man som sjukvårdspersonal förväntas göra gott och hjälpa patienter som befinner sig i medicinsk nöd. Detta innebär bland annat att sjukvårdspersonal inte bör stå passiv och titta på och bara konstatera att patienten lider och är i behov av medicinsk vård. Det fanns förstås med som en teoretisk möjlighet för de norska läkarna när de såg de fastklämda passagerarna i det brinnande tåget. Men att i denna situation underlåta att handla är (enligt göra gott-principen) oförsvarbart och uppfattas enligt lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område (LYHS) som försummelse. För den kliniskt verksamma läkaren finns alltså inget utrymme för värdeneutralitet medicinsk kunskap är handlingsdirigerande. Mera specificerat innebär göra gott-principen att läkaren bör befrämja hälsa, förebygga sjukdom och behandla sjukdom när detta är möjligt. Om det inte går att bota så bör man enligt göra gott-principen lindra. Tidigare när man inte alltid har förmått lindra ingick också tröstandet som en plikt. Men idag då man alltid kan lindra aktualiseras tröst endast i de situationer där patienten föredrar tröst framför lindring eller en kombination av lindring och tröst. Det problematiska med göra gott-principen kan vara att läkaren och patienten inte alltid är överens om vad som är gott. Om läkarens uppfattning om vad som är gott eller bäst för patienten får dominera och patientens värderingar och önskemål inte beaktas, så kan beslutsfattandet uppfattas som medicinsk paternalism (3). Medicinsk paternalism innebär att läkaren fattar beslut i patientens ställe med patientens bästa för ögonen. Detta är förstås kontroversiellt om patienten är fullt beslutskapabel och mindre kontroversiellt om patienten inte är beslutskapabel. Legalt sett ska det mycket till för att en somatiskt sjuk patient ska kunna omyndigförklaras och därför är medicinsk paternalism inte bara etiskt kontroversiellt, förfarandet kan vara i strid med både hälsooch sjukvårdslagstiftning och regeringsform, vilket ska illustreras i ett senare avsnitt. Icke skada-principen Principen att inte skada aktualiseras ofta i medicinska sammanhang eftersom det alltid finns ett större eller mindre risktagande i samband med tillämpningen av medicinska teknologier. Detta är oberoende av om det rör sig om diagnostiska procedurer, förebyggande behandlingar som vaccination, behandling med läkemedel eller kirurgi. Man tvingas väga goda, önskvärda effekter mot dåliga, icke önskvärda effekter (både förutsedda och icke förutsedda biverkningar). Ibland ställs sådana vinst-riskbedömningar på sin spets i kritiska situationer som exempelvis i fallet med den norska tågolyckan. Om möjligt gör man gott och om möjligt undviker man det som kan skada. Men om om det inte går att göra gott och patienten inte kan undgå att skadas så blir strävan att istället minimera risken för skada, det vill i detta sammanhang säga att minimera lidandet. Det som kan stå på spel är patientens liv, hälsa och välbefinnande (livskvalitet). Men för patienter som befinner sig i livets slutskede och där det inte längre går att bota, är tiden utmätt och hälsan går inte längre att bevara sjukdomen försämrar oåterkalleligt patientens hälsa. I sådana fall återstår endast möjligheten att optimera välbefinnandet och minimera lidandet, vilket man kan göra genom att ge olika symtomlindrande läkemedel. Men de läkemedel som används för att lindra kan också ha den effekten att de i vissa fall och med vissa doseringar påskyndar döden. Vad är då det etiska problemet med detta? Kan man säga att påskyndandet av döden till en döende är att skada denna? Om patienten själv vill ha hjälp att leva så länge som möjligt och samtidigt önskar behandling Information från Läkemedelsverket 6:

6 med läkemedel som eventuellt påskyndar dödsprocessen så är det i alla fall en grannlaga balansgång att tillgodose patientens båda önskemål. Hur kan man skada en döende patient? En förutsättning för att man kan tala om att skada en döende patient genom att ge läkemedel som påskyndar dödsprocessen är att om bevarandet av patientens liv bör ske till varje pris. Det kan man göra med hänvisning till principen om livets helgd eller att livet har ett egenvärde. Om man tillämpar en av dessa principer kan det innebära att man tvingas att avstå från att ge läkemedelsbehandling som skulle kunna tänkas påskynda döden. Med andra ord, man skulle kunna tvingas ge behandling i suboptimala doser med konsekvensen att patienten lider. Om det är patientens värderingar och önskningar som ligger till grund för bedömningen får man respektera detta och eventuellt erbjuda att kombinera smärtlindring med sedering som alternativ. Är det läkarens och inte patientens värdering att livet bör bevaras till varje pris och det innebär att man ger för lite smärtlindring så är detta i strid med göra gott-principen och även icke skada-principen. Enligt LYHS skulle detta också kunna uppfattas som försummelse, och att erhålla för lite symtomlindring när det finns möjlighet att ge mer kan likställas med misshandel. Om både patient och läkare anser att livet inte nödvändigtvis bör bevaras till varje pris så skulle man till en patient i livets slutskede även kunna försvara att ge läkemedel som påskyndar döendeprocessen om man därigenom skulle kunna öka välbefinnandet den sista tiden. Om patientens lidande är stort trots försök på symtomlindrande behandlingar finns det i denna situation två möjligheter: 1) man kan med olika läkemedel förkorta livet för att på detta sätt förkorta lidandet, 2) man kan kombinera symtomlindringen med att ge läkemedel som sänker medvetandet (sedering) och på detta sätt hjälpa patienten att slippa lida. Syftet är i båda situationerna att patienten ska slippa sitt lidande, men medlen att uppnå syftet är olika. I det första fallet används läkemedel som påskyndar döden; i det andra fallet används läkemedel som försätter patienten i ett medvetslöst tillstånd, men där de använda läkemedlen inte antas påskynda döendeprocessen. Det som skiljer de två situationerna åt är vad eller vem som orsakar döden; i ena fallet är det läkemedlen (och den som ger dem) i andra fallet sjukdomen. Vad är då den etiskt relevanta skillnaden mellan att ge höga doser av läkemedel till en döende patient så att denna dör omedelbart eller ge anpassade (titrerade) doser så att patienten avlider efter något dygn eller någon vecka? För den patient som anser att livet har ett egenvärde kan det vara viktigt att man dör av sin sjukdom och inte som följd av tillförda läkemedel. Men för den patient som anser att livet inte har ett egenvärde kan det vara svårt att se att det skulle kunna finnas en vinst för den aktuella patienten att ligga djupt sederad de sista dagarna i livet. Huruvida man kan säga att man skadar en patient i livets slutskede genom att ge läkemedel som påskyndar döendeprocessen beror alltså till syvende och sist på om man anser att livet har ett egenvärde eller inte. För den patient och läkare som anser att livet har ett egenvärde och döden sålunda inte bör påskyndas även då patienten är döende så finns möjligheten att kombinera symtomlindring med sedering. Men för dem som anser att livet inte har något egenvärde finns ingen skillnad mellan dödshjälp och sedering. Kritiker av kontinuerlig djup sedering har också kallat det förtäckt dödshjälp eller slow euthanasia. Varför är då dödshjälp etiskt (och juridiskt) kontroversiellt? Etik och juridik Vi har i det tidigare utgått ifrån att de som jobbar inom sjukvården är i det godas tjänst att man strävar efter att göra gott och inte skada. Om man kombinerar göra gottprincipen med icke skada-principen kan man tolka de två sammantagna principerna som dygden att vara välvilligt inställd till sina patienter. Men läkare och annan sjukvårdspersonal kan förstås ha privata värderingar som inte går ihop med sjukvårdens officiella värderingar och straffrättsligt har sjukvårdspersonal ingen särställning; här gäller samma lagstiftning som förbjuder en människa att ta en annan människas liv. Och det gäller även en människa som befinner sig i livets slutskede och även i fall där man på patientens uttryckliga begäran ger läkemedel som har den förutsedda konsekvensen att de påskyndar döden och därmed förkortar livet. Även om avsikten med sådan behandling är lindring så får medlet att uppnå detta mål inte vara döden. Om läkare på en patients begäran ger ett läkemedel i syftet att förkorta ett outhärdligt lidande så betraktas detta straffrättsligt som barmhärtighetsmord. Juridiskt är det alltså inte acceptabelt att som lindrande behandling använda sig av medel som medför en avsiktlig förkortning av livet. I princip skulle de norska läkarnas överdosering av morfin vara straffbar om passagerarna redan var avlidna när flammorna tog dem. Men eftersom det var frågan om en akut situation utan möjlighet för anpassning av doser och det dessutom skulle vara svårt att i efterhand bevisa att patienten dog av antingen läkemedlet eller som följd av rök och eld, så är frågan enbart av akademiskt intresse. Det är likadant i många kliniska sammanhang då man exempelvis håller på att avveckla livsuppehållande behandling och patienten är oåterkalleligt döende. Om man här ger läkemedel som kan påskynda dödsprocessen så kan det vara svårt att bevisa att det var de givna läkemedlen som dödade patienten eller att patienten dog av sin sjukdom. Här blir det alltså viktigt med en diskussion om avsikten med en medicinsk åtgärd och vad den orsakar. Läkemedel vid avbrytandet av livsuppehållande behandling I det norska exemplet med två kolliderande tåg var det uppenbart vad som skulle hända inom de närmaste minuterna elden utbredde sig explosionsartat och man kunde med en nästan naturvetenskaplig exakthet förutse händelseförloppet. I vanliga kliniska situationer där patienter befinner sig i livets slutskede kan det vara svårt att med samma precision förutsäga ett händelseförlopp. Om vi använder eldmetaforen från tågolyckan på en dödlig sjukdom så kan man säga att en obotlig och dödlig sjukdom är som en sorts inre 32 Information från Läkemedelsverket 6:2010

7 eld som förr eller senare tar död på patienten. Men skillnaden mellan den yttre och den inre elden är att där vi med minuters exakthet kan förutsäga konsekvenserna av en explosionsartad eld som närmar sig en fastklämd individ, så vet vi inte hur explosionsartat eller stillsamt den inre elden brinner hos en patient som befinner sig i livets slutskede. Det går alltså inte att exakt förutsäga hur spontanförloppet blir och det gör det också vanskligt att förutsäga effekten av läkemedel som kan antas påskynda döden. I fallet med den norska tågolyckan handlade sjukvårdspersonalen enligt ansvarsfrihetsregeln och det ledde därför inte till åtal. Problemet med patienter i livets slutskede är att det kan vara svårt att tillämpa ansvarsfrihetsregeln även om en del medicinska beslut på exempelvis intensivvårdsavdelningar fattas i likartade nödsituationer. Man kan hävda att påskyndandet av döden med några minuter hos en redan döende patient endast är av akademiskt intresse det är ju som anförts i praktiken svårt att bevisa att döden påskyndades och därmed att livet kortades. Även om den som gett läkemedlen i höga doser öppet angav att avsikten var att påskynda döden skulle det vara svårt att bevisa att det faktiskt påverkade utfallet kanske dog patienten av sin grundsjukdom sekunden innan läkemedlen hann verka. Den beslutsinkapabla patienten Om man fastställt att fortsatt respiratorbehandling inte gagnar en patient som inte längre är kontaktbar eller beslutskapabel så vill man ofta ge vissa läkemedel i samband med att man avslutar respiratorbehandlingen. I denna situation är patienten oåterkalleligt döende, men beroende på grundläggande sjukdom kan patienten fortsätta att andas från några sekunder till timmar efter avslutandet av respiratorbehandlingen. Speciellt om det rör sig om spädbarn kan det ta timmar eftersom dessa patienter har rörliga skallben. Det som kan uppstå i samband med eller efter exempelvis extubering är att patienten kan utveckla andnöd (respiratorisk distress) och kramper. För att behandla dessa symtom och vara helt säker på att patienten inte lider kan man akut ge upprepade höga doser tiopental och vid respiratorisk distress ger man även morfin i höga doser (morfin har också en lugnande effekt). Båda dessa läkemedel kan, om de ges i detta läge, tillsammans eller var för sig påskynda döden. I princip kan man diskutera för vems skull man behandlar en sådan patient om det är frågan om omfattande hjärnskador är det inte troligt att patienten kan känna någonting. Men för säkerhets skull och för att det ser hemskt ut för både personal och närstående att se en patient krampa och kvävas så ger man oftast både morfin, tiopental och lugnande medicin. Åtminstone vet man att höga doser tiopental kan påskynda döden och frågan är då vad syftet är med denna behandling och finns alternativ? Avsikter och konsekvenser Det viktiga tycks vara att avsikten med att ge de aktuella läkemedlen är symtomlindring och inte att påskynda dödsprocessen. Om avsikten med handlingen är god (symtomlindring) så kan man enligt doktrinen om dubbla effekter acceptera eventuella förutsedda dåliga konsekvenser (döden påskyndas och därmed kortas livet) om den andra effekten (symtomlindring) också uppnås (3). Men enligt samma doktrin kan man aldrig acceptera en handling med en ond avsikt (att korta livet) även om den får goda konsekvenser (lidandet upphör) och den onda konsekvensen (livet förkortas) samtidigt uppnås. Man får sålunda enligt doktrinen aldrig använda påskyndandet av döden som ett medel för att göra slut på eller förkorta ett outhärdligt lidande. En förutsättning för tillämpningen av doktrinen om dubbla effekter är att det som gör en handling god eller dålig är om avsikten anses vara god eller dålig. Om avsikten anses vara god så är handlingen god oavsett om konsekvenserna blir dåliga och är avsikten ond/dålig så är handlingen ond/ dålig oavsett om konsekvenserna blir goda. Resonemanget har emellertid problematiserats av den amerikanske experimentaletikern Joshua Knobe som genomfört undersökningar som visar att människors etiska intuitioner fungerar precis tvärtom. Om vi anser att en handling är ond/dålig (genom att den exempelvis får dåliga konsekvenser) så är vi mer benägna att tillskriva den involverade personen en avsikt (även om det inte finns en uttalad sådan) jämfört med om handlingen är god eller etiskt neutral (4). Detta innebär att om vi anser att förkortandet av livet hos en döende patient är en ond handling så är vi benägna att säga att det finns en avsikt att döda. Om vi anser att förkortandet av livet av en döende patient är en acceptabel eller etiskt neutral handling så skulle vi enligt Knobe vara mindre benägna att tillskriva en avsikt. Vi kan därmed inte avgöra frågan om handlingen är riktig eller inte med hänvisning till avsikter, eftersom vi tillskriver avsikter utefter bedömningen om handlingens riktighet, om Knobe har rätt. Frågan om det finns en avsikt eller inte att förkorta en döende patients liv tycks inte vara fullt så enkel som vi omedelbart antar. Den beslutskapabla patienten Om patienten är beslutskapabel och själv begär att en respirator stängs av (och själv är oförmögen att göra det på grund av totalförlamning) så kan det också vara aktuellt att ge lindrande behandling i samband med att man avslutar behandlingen. Doseringen av läkemedel i samband med avslutande av respiratorbehandlingen hos en sådan patient kan göras som vid djup kontinuerlig sedering inom den palliativa vården. Enligt autonomiprincipen bör man respektera en patients rätt att vara med och bestämma om handlingar och beslut som berör patienten. Om ingen annan berörs kan patienten få bestämma själv (3). Man brukar skilja mellan rätten att tacka nej till erbjuden utredning och behandling (negativa rättigheter) och rätten att kräva viss utredning och behandling (positiva rättigheter). En beslutkapabel patients rätt att tacka nej måste som regel alltid respekteras. Detta borde också gälla avslutande av livsuppehållande behandling. Även här är avsikten av relevans; det är en aktiv handling att stänga av respiratorn, men avsikten är inte att döda patienten även om döden är en förutsebar konsekvens av att man stänger av respiratorn. Eftersom det är uppenbart att patienten kommer att lida outhärdligt (patienten kvävs) om man inte sederar inför avstängningen av respiratorn så skulle det uppfattas som försummelse (eller grymhet) att inte erbjuda patienten adekvat sedering; detta i analogi med Information från Läkemedelsverket 6:

8 att vi även söver patienter inför ett kirurgiskt ingrepp vi avvaktar inte med att söva patienten tills denna skriker när kirurgen börjar använda skalpellen. I motsats till den beslutsinkapabla patienten som kanske som följd av en omfattande hjärnskada inte kan antas lida så vet vi att den beslutskapabla patienten både kan känna ångest och lida outhärdligt om man inte erbjuder patienten adekvat sedering. I dessa fall finns god tid och man kan förbereda doseringen så att den blir adekvat. Även om utfallet blir detsamma (patienten avlider) så har man alltså i denna situation möjlighet att förbereda doseringen så att man kan vara helt säker på att patienten avlider som följd av att man stänger av respiratorn och inte till följd av de givna läkemedlen. Om det finns minsta egen andningsförmåga kvar kan det dock inte uteslutas att läkemedlen även i detta sammanhang kan antas påskynda dödsprocessen. Enligt Socialstyrelsen och även Svenska Läkaresällskapets riktlinjer anses ett sådant förfarande godtagbart (5,6). Men både Socialstyrelsens vägledningar och Läkaresällskapets riktlinjer är soft laws och det är inte helt klart hur en domstol skulle bedöma avstängningen av respiratorn på en sådan patient. Här är det ju helt klart att man kortar livet på en patient som skulle ha kunnat levt många år till. Juridiskt talar man inte om avsikt, men om uppsåt. Och i uppsåtsbegreppet ingår även en bedömning av de förutsedda konsekvenserna av en handling. Om man sålunda inser (men inte avser) att man genom en åtgärd (avstängning av respirator) förkortar livet på en patient även om åtgärden sker på patientens begäran så skulle detta kunna vara i strid med svensk straffrätt (hard laws). Detta trots att det också skulle vara i strid med Regeringsrätten och hälso- och sjukvårdslagstiftningen att neka patienten hjälp att stänga av respiratorn eftersom det i så fall skulle kunna uppfattas som somatisk tvångsbehandling. I sista instans är det endast en domstol som kan avgöra om avstängningen av respiratorn på en sådan patient är i strid med strafflagstiftningen. Palliativ vård/sedering När patienter i livets slutskede är inne i finalfasen så börjar olika organfunktioner svikta, exempelvis njurarna. Patienten är då oåterkalleligen döende. I de flesta fallen dör en sådan patient stillsamt och odramatiskt utan lidande inom ett dygn eller två. Men i vissa fall är döendet förknippat med ett outhärdligt lidande med symtom som ofta är kombinationer av exempelvis andnöd, hjärtklappningar, illamående, smärtor, ångest, oro, förvirring, hallucinationer, kramper etc. Man vill i första omgången försöka att behandla symtomen med olika läkemedel. Men kan symtomen inte kontrolleras med gängse läkemedel (symtomen sägs då vara behandlingsrefraktära) kan det bli nödvändigt att sänka patientens medvetande i syfte att patienten ska slippa lida man talar då om sedering eller palliativ sedering. Sederingen kan genomföras antingen som djup och kontinuerlig eller ytligt och intermittent. Vid denna typ av sedering har man möjlighet att dosera läkemedlen på ett sätt så att risken att dessa skulle påskynda dödsprocessen minimeras. Men är patienten oåterkalleligen döende med exempelvis njursvikt så behövs inte heller mycket läkemedel (exempelvis morfin i kombination med sederande medel) förrän det kan antas påskynda dödsprocessen. Men även om användningen av läkemedel i sådana situationer skulle kunna tänkas påskynda dödsprocessen så är det svårt för en åklagare att bevisa att patienten avled av givna läkemedel och inte av sin sjukdom. Endast om patienten insisterat på att livet har ett egenvärde och att döden sålunda inte till något pris får påskyndas, kan det vara försvarbart att underbehandla patientens symtom. Men om patienten inte har uttalat sådana värderingar bör läkaren se till att patienten är symtomfri. Men även här måste man alltså balansera risktagandet i analogi med ansvarsfrihetsregeln vid tågolyckan i Norge. Kontinuerlig och intermittent palliativ sedering Det som ytterligare kan komplicera situationen är om patienten inte är omedelbart döende, det vill säga då vitala organ fortfarande fungerar och om själva dödsprocessen inte påbörjat, men patienten lider trots symtombehandling. En sådan patient kanske kan ha flera veckor kvar att leva. Ambitionen inom den palliativa vården är att i sådana situationer försöka hjälpa patienten att leva med så god livskvalitet som möjligt den sista tiden. Men även en sådan patient kan i vissa fall ha ett eller fler olika symtom som ger upphov till ett (outhärdligt) lidande. Även här försöker man att lindra patientens symtom. Går detta inte kan man erbjuda patienten att kombinera symtomlindringen med sedering. I dessa situationer kan man också dosera läkemedlen både de som används vid sedering och eventuell symtomlindring så att det blir osannolikt att läkemedlen i sig påskyndar döden. Om sederingen ges utan att med mellanrum minska doseringen av sederande läkemedel så kallat kontinuerlig palliativ sedering så kan döden tänkas påskyndas i de fall där man samtidigt avstår från att inleda parenteral vätsketillförsel då denna kan antas förlänga livet. Njursvikt kan i en sådan situation tänkas inträda tidigare och därmed påskynda döden. Även detta är etiskt sett försvarbart om det inte finns något alternativ till sederingen för att hålla patienten symtomfri och patienten inte är mot behandlingen. Om patienten själv uttryckligen har bett om att vätska och eventuell näringstillförsel inte ska ges och patienten själv bett om att sederingen ska ges kontinuerligt så borde detta vara etiskt försvarbart med hänvisning till patientens negativa rättigheter. Det är dock oklart hur förfarandet skulle uppfattas straffrättsligt ifall det skulle prövas i domstol. Även om det inte finns en avsikt att påskynda döden (och därmed förkorta livet) så kan de förutsedda konsekvenserna av de vidtagna åtgärderna vara ett förkortande av livet. Det kan alltså i dessa situationer diskuteras om det finns ett uppsåt och därmed kan det också diskuteras om kombinationen av handlingar är straffbar eller inte. Finns inget handlingsalternativ talar mycket för att ansvarsfrihetsregeln även kan aktualiseras här (2). Det blir än mer komplicerat om patienten inte längre är beslutskapabel, men lider outhärdligt på samma sätt som i det sistnämnda fallet. Patienten kan då inte själv begära att bli kontinuerligt sederad och kan inte heller begära att all annan behandling inklusive vätsketillförsel ska avslutas. Vi vet alltså inte vad patienten vill och alternativet att låta patienten lida skulle inte bara uppfattas som försummelse, utan även som grymhet. Därför återstår enbart möjligheten att sedera patienten och för att inte förlänga dödsprocessen av- 34 Information från Läkemedelsverket 6:2010

9 står man från att inleda vätsketillförsel. Detta skulle vara etiskt helt försvarbart, men frågan är som i förra fallet: hur skulle en domstol bedöma ett sådant förfarande? I de flesta fall då man tillämpar sedering inom exempelvis den palliativa vården genomförs denna oftast som en form av intermittent sedering. Patienten är kanske inte omedelbart döende, men lider av symtom som är svårkontrollerade (behandlingsrefraktära). Patienten kan då sederas under merparten av dygnet för att vara vaken under några timmar dagtid eller så länge patienten orkar eller själv önskar. Men ibland är symtomen så påtagliga att man vill erbjuda patienten att vara sederad hela dygnet. Man kan dock även i dessa sammanhang med vissa intervall minska sederingsdjup för att fråga patienten om han/hon vill fortsätta vara sederad; detta kan vara aktuellt speciellt om patienten anser att livet har ett värde i sig eller anser att även lidandet har mening. Ibland kan den intermittenta formen för palliativ sedering övergå i kontinuerlig palliativ sedering. En problematik som diskuteras i detta sammanhang är huruvida patienten själv ska kunna vara med och bestämma om och när kontinuerlig palliativ sedering ska tillämpas. Om en patient i alla livets andra faser ska vara med och bestämma om sin hälsa och behandling av sjukdom så kan man argumentera för att patienten även i detta sammanhang bör få vara med och bestämma om och när symtomen inte längre kan kontrolleras med gängse läkemedel. Sammanfattningsvis bör läkare hjälpa patienter i livets slutskede med adekvata doser av läkemedel när det finns symtom som kräver behandling detta enligt göra gottprincipen. När man ger olika läkemedel i livets slutskede som kan antas påskynda dödsprocessen och därmed korta livet så är det ofta en balansgång mellan strävandet att göra gott och att inte skada i termer av förkortande av livet. Juridiskt är det ofta en nödvärnssituation med dess ansvarsfrihetsregel som reglerar förfarandet. Vid läkemedelsbehandling i livets slutskede är det inte alltid som etiska regler och riktlinjer (soft laws) är förankrade i strafflagstiftningen (hard laws). Det är angeläget att klargöra vad icke skada-principen innebär när vi befinner oss i livets slutskede. Om vi anser att livet har ett värde i sig så kan påskyndandet av döden och därmed förkortandet av livet uppfattas som att skada patienten. Men om vi anser att livets värde beror på hur det upplevs av patienten så behöver ett påskyndande av döden i syfte att lindra lidandet inte innebära att patienten skadas tvärtom. Hur man tolkar icke skada-principen kan alltså bero på om vi anser att livet har ett egenvärde eller inte. I akuta situationer som innebär ett lidande utan behandling, bör man kunna ge rikligt med läkemedel om döden ändå är nära förestående. I lugna situationer kan man anpassa dosen efter behov. Den beslutskapabla patienten bör ha ett stort inflytande på de beslut som fattas om läkemedel i livets slutskede. Det är olyckligt om det blir för stort avstånd mellan juridiska och etiska överväganden speciellt om straffrättsliga överväganden kan ge anledning till suboptimalt lindrande behandling av lidande patienter. Därför är det angeläget att tydliggöra vad som är etiska överväganden kodifierade i exempelvis riktlinjer (soft laws) och juridiska överväganden som baseras på straffrättslig lagstiftning (hard laws). Det är angeläget att patientsäkerheten är optimal i alla avseenden, men det är också viktigt att det finns ett minimum av läkarsäkerhet. Därför bör varken patient eller läkare behöva vara osäker på om man får ge adekvat behandling till patienter i livets slutskede. Referenser Leijonhufvud M, Lynöe N. Sederingsterapi som förkortar livet dråp eller adekvat behandling. Läkartidningen 2010;107: Lynöe N, Juth N. Medicinska etikens ABZ. Liber, Stockholm, Knobe J. Intention, intentional action and moral consideration. Analysis 2004;64: nyhetsarkiv/1livsuppehallande 6. Information från Läkemedelsverket 6:

10 Opioidbehandling Staffan Lundström Abstract Vid farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede utgör starka opioider den viktigaste preparatgruppen. Opioider hämmar smärtimpulstransmissionen huvudsakligen på central nivå och har ofta en god smärtlindrande effekt, särskilt vid nociceptiv kontinuerlig smärta av visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Morfin är förstahandsval vid opioidkänslig smärta mot bakgrund av dokumentation, erfarenhet och pris. Behandlingen kan inledas direkt med långverkande morfin. Patienten skall alltid ha tillgång till en extrados av kortverkande morfin; storleken på extradosen är 1/6( 1/10) av den totala dygnsdosen. Oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl, buprenorfin och metadon är alternativa starka opioider, som beroende på aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningsmönster och tänkt administrationsväg kan komma ifråga vid smärtbehandlingen. Samtliga starka opioider har en likvärdig analgetisk effekt och biverkningsmönstret skiljer sig inte åt nämnvärt. Förstoppning, illamående, trötthet och kognitiv påverkan är de vanligaste biverkningarna. Genom att individualisera behandlingen och noggrant titrera opioiddosen, samtidigt som laxantia och antiemetika förskrivs, kan biverkningarna ofta minimeras. Byte till annan opioid, så kallad opioidrotation, kan bli aktuell vid kvarstående besvärande biverkningar. Bakgrund Opioider är ett samlingsnamn för substanser som både är naturligt förekommande, semisyntetiska och syntetiska. Det gemensamma för dessa substanser är att de verkar genom att binda till opioidreceptorer och effekten kan reverseras specifikt med naloxon. När opioidreceptorer aktiveras hämmas smärtimpulstransmissionen huvudsakligen på central nivå. Ett minskat inflöde av smärtimpulser samt en stimulering av de smärtdämpande systemen leder till minskad smärta. Ofta indelas opioider i svaga och starka opioider. Till den första gruppen hör kodein och tramadol, medan morfin, oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl, buprenorfin och metadon tillhör gruppen starka opioider. Det som framför allt särskiljer dessa båda grupper är att de svaga opioiderna har en låg affinitet till my-opioidreceptorer och de är därigenom mindre potenta. Dessutom föreligger dosrelaterade biverkningar vilket i praktiken innebär en takeffekt; över en viss dos ses ingen förbättrad smärtlindring men däremot ökade biverkningar. Detta begränsar preparatens användning och vid smärtlindring i livets slutskede har de svaga opioiderna en mycket liten plats i behandlingsarsenalen och berörs därför inte vidare i denna text. Starka opioider utgör den viktigaste preparatgruppen vid farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede. Preparatgenomgång Morfin Morfin utgör prototypen för opioidagonisterna och anses vara förstahandsalternativet i denna preparatgrupp (1). Biotillgängligheten efter peroral tillförsel varierar mellan 15 och 65 %. Absorptionen sker i tunntarmen och maximal analgetisk effekt uppnås inom en till två timmar. Klinisk effekt ses inom minuter efter intag av kortverkande tablett och denna kvarstår under fyra timmar. Halveringstiden är cirka två timmar. Efter intravenöst givet morfin kan effekt ses inom minuter. Morfin givet intravenöst eller subkutant är två till tre gånger så potent som vid peroral tillförsel (2,3). Metaboliseringen sker framför allt i levern varvid morfin- 3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G) bildas. Dessa elimineras huvudsakligen renalt. M6G är en opioidagonist med ungefär samma affinitet till my-receptorn som morfin. Vid normal njurfunktion är det osäkert vilken betydelse M6G har för den analgetiska effekten av givet morfin. Den ackumulering av M6G som sker vid nedsatt njurfunktion bidrar till den analgetiska effekten och kan orsaka kliniskt signifikant andningsdepression och sedering om inte dosjustering görs. För patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas därför stor försiktighet vid morfinbehandling (4). Behandling med kortverkande morfin inleds med 5 10 mg var fjärde timme (2,5). Till äldre opioidnaiva patienter kan den lägre dosen räcka. En extrados som uppgår till 1/6 ( 1/10) av den totala dygnsdosen skall alltid finnas till hands (2). Dostitreringen kan ske med stöd av antalet extradoser som givits under det sista dygnet. Den totala mängden morfin som givits extra fördelas på var och en av de ordinarie doserna. Om behandlingen inletts med kortverkande morfin görs en övergång till depotpreparat vid tillfredsställande smärtlindring, och dessa ges vanligen var tolfte timme. Den första depottabletten ges två timmar efter den sista kortverkande tabletten. Därefter används kortverkande morfin enbart som extrados. Studier har visat att direkt upptitrering med långverkande morfin går bra (1,6). Hos patienter som är smärtfria kan det bli aktuellt med dosreduktion, framför allt om det finns störande biverkningar. Denna skall ske försiktigt för att undvika abstinenssymtom. En dossänkning med 15 % av dygnsdosen varannan dag fungerar ofta bra. Ketobemidon Ketobemidon har använts i Norden sedan 1950-talet men har en bristfällig klinisk dokumentation. Den perorala biotillgängligheten är cirka 35 % och halveringstiden i plasma är drygt två timmar. Analgetisk effekt ses inom 30 minuter och den varar tre till fem timmar. Ketobemidon räknas som ekvipotent med morfin. Preparatet metaboliseras i levern, men de farmakologiska effekterna av metaboliterna är ofullständigt kända. Sedan länge har ketobemidon använts som alternativ till morfin vid nedsatt njurfunktion och den kli- 36 Information från Läkemedelsverket 6:2010

11 niska erfarenheten talar för att det är säkrare än morfin i en sådan situation. Sammantaget är de tänkbara fördelarna med ketobemidon inte evidensbaserade. Erfarenheter från beroendevården och den kliniska vardagen talar för att ketobemidon är den opioid som har den största beroendeframkallande effekten och problem ses framför allt vid intermittent parenteral administrering. Fentanyl Fentanyl är en syntetisk opioid som är gånger mer potent än morfin. Preparatet är utpräglat fettlösligt vilket gör att det lätt passerar hud och slemhinnor samt över blodhjärnbarriären. Fentanyl metaboliseras primärt i levern och den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, är inaktiv. Fentanyl utsöndras till största delen i urinen. Förmågan att lätt passera över hud och slemhinnor har gjort att nya administreringssystem har tagits fram och fentanyl finns nu för både transdermalt, transmukosalt, sublingualt och intranasalt bruk. De olika transdermala fentanylpreparaten är bioekvivalenta, och ett plåster med styrka 25 mikrogram/h motsvarar mg peroralt morfin per 24 timmar. Absorptionen av fentanyl är relativt långsam och det dröjer cirka tolv timmar innan man ser en analgetisk effekt. En platå uppnås cirka 24 timmar efter applikationen och det är först då som en utvärdering av den analgetiska effekten kan göras. Plåsterbyte görs normalt vart tredje dygn. Om behandlingen avbryts sker en långsam tömning av den kutana reservoaren och plasmakoncentrationen av fentanyl är halverad efter i genomsnitt 17 timmar. Behandlingen lämpar sig vid en stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter, till exempel vid sväljningssvårigheter, kroniskt illamående, kräkningar eller osäkert upptag från mag-tarmkanalen (2). Behandlingen lämpar sig inte för patienter med instabil smärta eller smärttillstånd som kräver mycket höga opioiddoser. Biverkningsmönstret liknar det för morfin, dock med lägre grad av förstoppning och illamående. Fentanyl för transmukosal, sublingual eller intranasal tillförsel ger en snabb absorption och analgetisk effekt kan ses inom minuter. En Cochranegenomgång stödjer användandet av transmukosalt fentanyl vid genombrottssmärtor (7). Oxikodon Oxikodon är en semisyntetisk opioid med en peroral biotillgänglighet på mellan 60 och 80 %; i peroral form räknas det som 1,5 2 gånger så potent som morfin. Halveringstiden efter peroral tillförsel av kortverkande oxikodon är tre till fem timmar och den analgetiska effekten varar ungefär sex timmar, således något längre än för morfin. Oxikodon metaboliseras i levern och har metaboliter med analgetisk effekt, men deras bidrag till den analgetiska effekten av oxikodon är oklart. Eliminationen av oxikodon och dess metaboliter minskar vid nedsatt njurfunktion, och dosjustering kan behövas. Biverkningsmönstret liknar det för morfin, och i en metaanalys konstateras att oxikodon och morfin är likvärdiga såväl vad gäller effekt som biverkningar (8). Oxikodon är dock betydligt dyrare än morfin. Hydromorfon Hydromorfon är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighet efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfon är 5 7,5 gånger mer potent än morfin vid peroral tillförsel; vid parenteral tillförsel räknas substansen som fem gånger mer potent än morfin. Hydromorfon metaboliseras huvudsakligen i levern, men till skillnad från morfin bildas ingen 6-glukuronid med analgetisk effekt. Hydromorfon-3- glukuronid (H3G) kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion och ge neuroexcitatoriska biverkningar. Vid höga opioiddoser kan hydromorfon parenteralt vara ett alternativ eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel. Metadon Metadon är en syntetisk opioid med effekt på my- och deltaopioidreceptorer, men hämmar även återupptaget av serotonin och noradrenalin samt har en NMDA-receptorblockerande effekt. Biotillgängligheten är hög, i genomsnitt 80 % efter peroral tillförsel. Vid behandling med enstaka doser metadon är preparatet marginellt mer potent än morfin. Vid kontinuerlig behandling är metadon flera gånger mer potent än morfin och det finns inget fast ekvianalgetiskt dosförhållande. Med ökande doser morfin behövs proportionellt sett lägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten. Halveringstiden varierar mellan 15 och 60 timmar men kan hos enstaka patienter vara över 100 timmar. Detta gör behandlingen svårstyrd och insättning av metadon skall endast göras av läkare med stor erfarenhet av behandling med metadon (9). Metadon metaboliseras huvudsakligen i levern till inaktiva metaboliter och preparatet är säkert vid nedsatt njurfunktion. I en jämförande studie mellan morfin och metadon som förstalinjens opioid sågs ingen skillnad i den smärtstillande effekten, men signifikant fler patienter avbröt metadonbehandlingen på grund av biverkningar (10). Förlängning av QTc-intervallet har uppmärksammats i samband med metadonbehandling, men i en nyligen publicerad prospektiv studie på 100 patienter med avancerad cancersjukdom och dygnsdoser av metadon under 100 mg sågs inga kliniskt signifikanta arytmier (11). Buprenorfin Buprenorfin är en partiell my-agonist med en låg peroral biotillgänglighet, runt 15 %, men denna stiger tack vare den höga fettlösligheten till % vid sublingual administrering. Substansen är gånger mer potent än morfin och metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter. Buprenorfin finns som resoritablett för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosberedning. Det sistnämnda används huvudsakligen vid icke-maligna smärttillstånd. Information från Läkemedelsverket 6:

12 Biverkningar Opioidgruppens läkemedel har en rad huvudsakligen dosrelaterade biverkningar som är relativt likartade oavsett vilken opioid man väljer (12). De vanligaste är förstoppning, illamående, trötthet och kognitiv dysfunktion. Andningsdepression Opioider hämmar andningscentrum i hjärnstammen och till en frisk, smärtfri person kan även en relativt låg dos leda till lägre andningsfrekvens. Smärta stimulerar andningscentrum, och svår smärta leder till hyperventilation som övergår till normal andning när smärtan behandlats. Underhållsbehandling med opioider leder relativt snabbt till en toleransutveckling mot de andningsdeprimerande effekterna, och risken för andningsdepression är liten hos patienter med kontinuerlig opioidbehandling i jämförelse med opioidnaiva patienter. Förstoppning Förstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan vid opioidbehandling. Till skillnad från de flesta andra biverkningarna sker ingen toleransutveckling mot detta utan besvären kvarstår under hela behandlingstiden. Opioider med högre fettlöslighet, såsom fentanyl och buprenorfin, ger en jämförelsevis lägre grad av förstoppning. Behandlingen består av att i största möjliga mån förebygga besvären genom att redan på dag 1 ordinera osmotiskt verkande laxantia samt motorikstimulerande preparat. Illamående Opioidutlöst illamående drabbar cirka 30 % av patienterna och risken ökar hos uppegående patienter. Mekanismerna bakom illamåendet anses vara en sensitisering av balanssinnet, en påverkan på gastrointestinalkanalen samt en direkt påverkan på kemoreceptortriggerzonen i hjärnan. Behandlingen skall vara förebyggande och preparat som används är meklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamående och efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfri patient övergå till vidbehovsmedicinering med aktuellt antiemetikum. Trötthet Trötthet och lätt sedering är vanligt förekommande i inledningen av en opioidbehandling. Preparaten har i sig en sederande effekt, men dålig nattsömn på grund av tidigare smärta kan också bidra. Tolerans utvecklas mot den sederande effekten och tröttheten skall normalt minska inom fyra till sju dagar. Kognitiv dysfunktion Risken för kognitiv påverkan vid opioidbehandling ökar vid behandling av äldre samt svårt sjuka patienter. I behandlingens inledning och vid dosändring ökar risken, å andra sidan är besvären ofta övergående. Påverkan på koncentrationsförmågan och minnesfunktionen är inte ovanlig, men även konfusion, hallucinationer och mardrömmar kan ses. Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kan krävas. Behandlingsstrategier Valet av farmakologisk behandling utgår från tänkt smärtmekanism. All behandling skall vara individualiserad. Opioider har ofta en bra effekt mot nociceptiv kontinuerlig smärta av visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Effekten är inte lika bra mot smärta från ytlig somatisk vävnad och är ofta dålig mot intermittent smärta av både visceral och somatisk typ. Ren neurogen smärta, till exempel deafferenteringssmärtor, svarar oftast dåligt på opioidbehandling. Valet av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, patientens njurfunktion, biverkningsmönster och tänkt administrationsväg. Morfin/Dolcontin är förstahandsalternativ och bör väljas om det inte finns faktorer som talar emot en sådan behandling. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i första hand peroral behandling. Dosökningar med % är vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingen maxdos utan dosering styrs av effekt och biverkningar. Vid stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas. Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad peroral dos kan övergång till i första hand subkutan behandling prövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Om patienten har besvärande opioidrelaterade biverkningar görs en opioidrotation (2). Grundprincipen för behandling med starka opioider kan sammanfattas i följande punkter: Smärtinställning kan göras med både kortverkande och långverkande perorala preparat. Används kortverkande preparat bör man vid tillfredsställande smärtlindring göra en övergång till långverkande preparat. Patienten skall alltid ha tillgång till en extrados vars storlek är 1/6( 1/10) av den totala dygnsdosen. Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden tagna extradoser. Laxantia och antiemetika ordineras. Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös behandling ges 1/2( 1/3) av den perorala dosen. Utvärdera och justera. Vid opioidrotation skall dosen av den nya opioiden reduceras. Nedtrappning av opioidbehandling görs långsamt för att undvika abstinenssymtom. Opioidrotation Ett byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar såsom hallucinationer, kognitiv svikt, myoklonus eller uttalad trötthet. Det kan också vara skäl att byta opioid om effekten av pågående behandling är dålig trots en tydligt opioidkänslig smärta(13). En opioidrotation förutsätter att den behandlande läkaren känner till egenskaperna hos de olika opioiderna och använder sig av konverteringstabeller. Med tanke på den interindividuella variationen i känslighet för olika opioider finns alltid risk för över- eller underdosering. 38 Information från Läkemedelsverket 6:2010

13 Opioidrotation kan göras i öppenvård men kräver stor erfarenhet och möjlighet att initialt göra täta uppföljningar. Startdosen av den nya opioiden skall beroende på inkomplett korstolerans mellan de olika preparaten reduceras till % av den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringstabell om rotationen görs hos en väl smärtlindrad patient. Vid otillfredsställande smärtlindring kan startdosen av den nya opioiden vanligen vara 100 % av den ekvianalgetiska dosen. I praktiken kan ett byte mellan två olika opioider hos en väl smärtlindrad patient se ut på följande sätt: Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönster och njurfunktion. Beräkna den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringstabell. Reducera dosen av den nya opioiden till % av ekvianalgetisk dos. Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående opioiden. Utvärdera och justera behandlingen utifrån effekt och eventuella biverkningar. Referenser 1. Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2007(4):CD Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84(5): Lasheen W, Walsh D, Mahmoud F, et al. The intravenous to oral relative milligram potency ratio of morphine during chronic dosing in cancer pain. Palliat Med 2010;24(1): Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004;28(5): Ripamonti CI, Campa T, Fagnoni E, et al. Normal-release oral morphine starting dose in cancer patients with pain. Clin J Pain 2009;25(5): Klepstad P, Kaasa S, Jystad A, et al. Immediate- or sustained-release morphine for dose finding during start of morphine to cancer patients: a randomized, double-blind trial. Pain 2003;101(1 2): Zeppetella G, Ribeiro MD. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1):CD Reid CM, Martin RM, Sterne JA, et al. Oxycodone for cancer-related pain: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166(8): Nicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2007(4):CD Bruera E, Palmer JL, Bosnjak S, et al. Methadone versus morphine as a first-line strong opioid for cancer pain: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2004;22(1): Reddy S, Hui D, El Osta B, et al. The effect of oral methadone on the QTc interval in advanced cancer patients: a prospective pilot study. J Palliat Med 2010;13(1): Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician 2008;11(Suppl 2): Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004(3):CD Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på Information från Läkemedelsverket 6:

14 Opioider farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter barn, gamla, specifika sjukdomstillstånd Dagmar Westerling Sammanfattning Smärta och dyspné är indikationer för behandling med opioider i livets slutskede. Smärtstillande behandling med opioider baseras på upprepad smärt- och biverkningsanalys. Individualiserad behandling utgör en förutsättning för god smärtlindring beroende på stora inter- och intraindividuella skillnader avseende opioiders farmakokinetik och farmakodynamik. För att effektivt behandla måttlig till svår smärta med opioider i livets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders administrationssätt, farmakologiska för- och nackdelar. I speciella patientgrupper, såsom mycket unga, gamla, svårt sjuka med organsvikt och/eller opioidtoleranta patienter i livets slutskede krävs ytterligare omsorg och kunskaper för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär att opioidbehandling får anpassas ytterligare med lägre doser och längre dosintervall. Upprepad dosering av morfin vid njursvikt är förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter som främst elimineras renalt. Tolerans och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda behandlingsstrategier. De mycket unga och mycket gamla patienterna är särskilt känsliga för opioider och dessas biverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverkningar är också mer problematisk i dessa åldersgrupper än hos kognitivt intakta individer i andra åldrar. Introduktion Starka opioider utgör en viktig del vid behandling av måttlig till svår opioidkänslig smärta i livets slutskede. För att behandla smärta på ett adekvat sätt är det av stor vikt att vara väl förtrogen med starka opioiders farmakologi vid olika administrationssätt. I sen palliativ sjukdomsfas är byte av administrationssätt och/eller smärtstillande medel ofta nödvändigt (1). Nedsatt organfunktion hos den svårt sjuka patienten kan utgöra en av många utmaningar för vårdgivarna (2). Skillnader mellan olika opioiders farmakokinetik respektive farmakodynamik bör utnyttjas för att förbättra den smärtstillande behandlingen, och minska risken för biverkningar (3). Biverkningar kan bidra till försämrad följsamhet och leda till att behandling med den aktuella opioiden blir omöjlig. Vilka opioider används i Sverige vid smärtbehandling i livets slutskede? Morfin är referenspreparat och rekommenderas av WHO (4) och EAPC (5) som förstahandsmedel vid behandling av cancerrelaterad smärta beroende på att morfin är väl studerat, effektivt, förekommer i många olika beredningar och är tillgängligt i många länder. Andra opioider som kan vara goda alternativ till morfin inkluderar buprenorfin, fentanyl, hydromorfon, ketobemidon, metadon och oxikodon (se Tabell I). Kodein och tramadol är mindre potenta, så kallade svaga opioider som inte ska användas för behandling av svår smärta (4,6). Farmakokinetik Det är stor skillnad mellan olika individer avseende vilka plasmakoncentrationer och därigenom också vilken effekt, smärtlindring respektive biverkningar, som uppnås efter en given dos (7). De interindividuella skillnaderna i plasmakoncentration beror på olika förutsättningar för absorption, distribution och metabolism av den aktuella opioiden (7). Administrationssätt Opioider kan ges på många olika sätt (se Tabell I). Val av administrationssätt och farmaceutisk beredning påverkar tiden till analgetisk effekt och biverkningar. Det är oftast enklast att ge och dostitrera läkemedel peroralt. Långverkande beredningar minskar antalet doseringstillfällen och ökar möjligheterna för sammanhållen sömn. När oral administrering inte är möjlig, kan kontinuerlig subkutan, intravenös eller spinal infusion användas på motsvarande sätt och kompletteras med patientstyrd extrados hos vuxna med intakt kognitiv funktion och hos barn från ungefär fem års ålder (8). Effekten avtar olika snabbt om behandlingen avslutas eller avbryts beroende på individens förutsättningar för elimination, dos, administrationssätt, farmakokinetiska och övriga egenskaper av given opioid (9). Absorption De flesta opioider absorberas väl, upp till 100 % efter oral tillförsel (9). Bristande analgesi efter säkerställd oral eller annan tillförsel av opioider beror antingen på att: dosen är för låg, för 40 Information från Läkemedelsverket 6:2010

15 låg biotillgänglighet, otillräcklig aktivering av opioidreceptorer eller att smärtan inte är känslig för opioider. Tiden till maximal smärtstillande effekt beror dels på vilket administrationssätt som används, dels på opioidens egenskaper. Fettlösliga läkemedel når CNS snabbare än vattenlösliga preparat (9). Den smärtstillande effekten och biverkningar efter en enstaka dos avtar snabbare för fettlösliga medel jämfört med vattenlösliga läkemedel (9,10). Transdermal tillförsel av opioider via plåster är ett alternativ när peroral administration inte är möjlig (1). Den fettlösliga opioiden fentanyl absorberas från ett korrekt applicerat plåster genom huden och insöndras från en subkutan depot till systemcirkulationen. Smärtlindrande effekt uppnås timmar efter att plåstret satts på huden och upprätthålls vanligen under upp till 72 timmar. Plasmakoncentrationerna hos cancerpatienter som behandlades med fentanylplåster visade stor interindividuell variation (11). Metabolism Opioider metaboliseras framför allt i levern (7). Morfin och hydromorfon glukuronideras till vattenlösliga metaboliter medan buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon och oxikodon, oxideras eller hydrolyseras via CYP-enzymer (se Tabell I). Opioida metaboliter kan vara analgetiskt mer eller mindre potenta än modersubstansen. M6G är analgetiskt aktiv medan M3G är inaktiv eller proalgetisk och kan orsaka biverkningar (12). Metaboliten oximorfon, som bildas i små mängder efter tillförsel av oxikodon, är mer potent, medan en annan metabolit, noroxikodon, är mindre potent än oxikodon (7). Metaboliterna av buprenorfin, fentanyl och metadon är inte analgetiskt aktiva (7,13). Aktiva metaboliter som till exempel M6G, bidrar till analgesi, men ökar risken för andningsdepression vid till exempel njursvikt (12, se avsnittet Nedsatt njurfunktion). Biotillgänglighet Morfin har låg biotillgänglighet, efter oral tillförsel cirka 25 %, med stor variation, beroende på en hög första passageeffekt i levern (9). Oxikodon, har i allmänhet högre oral biotillgänglighet än morfin, cirka 60 % (13). Oral biotillgänglighet för metadon kan uppgå till 100 % med ett medelvärde på % (15). Tabell I. Halveringstid, oral biotillgänglighet, metabola vägar och beredningsformer för opioider som används i Sverige vid smärtbehandling i livets slutskede (7,9,12,14,27). Halveringstid, timmar Relativ po biotillgänglighet medelvärden, % Administrationssätt Metabolism Aktiv metabolit Buprenorfin 3 Sublingual Plåster Iv injektion Fentanyl 3 Sublingual Nasal spray Oral applikator Plåster Iv injektion Hydromorfon Tablett IR/CR Iv/sc injektion/ infusion Ketobemidon 3 34 Tablett IR Iv/sc injektion/ infusion Metadon Mixtur Tablett Iv/sc injektion/ infusion Morfin Mixtur Tablett IR/CR Depotgranulat Iv/sc injektion/ infusion Spinal Oxikodon Tablett IR/CR Mixtur Iv/sc injektion/ infusion CYP3A4 CYP3A4 UGT2B7 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2D6 CYP2B6 UGT2B7 CYP3A4 CYP2D6 Nej Nej H3G Nej Nej M3G oximorfon IR immediate release, snabbverkande tablett. CR controlled release, kontrollerad frisättning. Information från Läkemedelsverket 6:

16 Biotillgänglighet, forts. Vid låg oral biotillgänglighet av opioider kan man kompensera för bristande effekt genom att öka dosen. Eftersom den relativa biotillgängligheten är okänd för varje enskild patient ska man individualisera opioidbehandling för att minska risken för överdosering. Vid buckal, sublingual och nasal administration av fentanyl minskar första passageeffekten genom levern vilket gör att högre plasmakoncentrationer och ökad biotillgänglighet uppnås än efter oral administration. Detta kan utgöra en fördel vid behandling av så kallad genombrottssmärta (16, 17). Storleken av dosen vid behandling av genombrottssmärta uppvisar stor interindividuell variation och bör titreras individuellt till effekt oberoende av patientens grunddos av opioider (16,18). Elimination Opioider elimineras framför allt som vattenlösliga metaboliter via njurarna men metadon och buprenorfin utsöndras främst via faeces (13,15). Morfin genomgår enterohepatisk recirkulation och utsöndras i gallan till tarmen (19). Halveringstiden för använda opioider (se Tabell I) beskriver hur snabbt plasmakoncentrationerna sjunker till hälften i utsöndringsfasen, men andra farmakokinetiska variabler som clearance, distributionsvolym och plasmaproteinbindningsgrad också har betydelse för hur lång tid opioider och mer eller mindre aktiva metaboliter finns i kroppen efter enstaka och upprepade doser. Opioiderna fentanyl, hydromorfon, ketobemidon morfin och oxikodon har korta halveringstider (2 4 timmar) och stabila plasmakoncentrationer uppnås inom ett dygn vid upprepad dosering var fjärde timme med kortverkande tabletter. Metadon däremot, uppvisar stor distributionsvolym, hög bindningsgrad till plasmaproteiner och lång halveringstid, vilket leder till att stabila plasmakoncentrationer inte uppnås förrän efter cirka en vecka efter påbörjad behandling med risk för ackumulation om doserna inte anpassas under behandlingstiden (15). Läkemedelsinteraktioner Kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner vid behandling av opioider beror främst på metabolism och enzymsystem (se Metabolism och Tabell I) för den aktuella opioiden (7). Mer än hälften av alla läkemedel bryts ned via CYP3A4 (7). Opioider som metaboliseras via CYP3A4 har hög risk för läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som metaboliseras genom (substrat), inhiberar eller inducerar enzymet (7). Samtidig administration av enzymhämmare som till exempel flukonazol minskar nedbrytningen av fentanyl, metadon och oxikodon vilket leder till ökad effekt av dessa opioider. Ökad risk för allvarliga biverkningar som sedering och andningsdepression föreligger för metadon och hämmare av CYP3A4 (flukonazol, SSRI, 15,20). Abstinens kan uppstå när enzyminducerare som till exempel karbamazepin, rifampicin eller antivirala medel används samtidigt med metadon (15). Risk för andningsdepression och sedering finns av vilken opioid som helst i kombination med till exempel bensodiazepiner, antihistaminer och alkohol oberoende av hur opioiden metaboliseras (7,15). Kombinerad administration av både agonist och antagonist (naloxon, metylnaltrexon) utgör en interaktion som används för behandling av opioidinducerad obstipation (7). Farmakodynamik Aktivering av opioidreceptorer leder till smärtlindring och ett stort antal icke analgetiska effekter (9, se Faktaruta 1, Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider). Den eftersträvade farmakodynamiska effekten av opioidbehandling, smärtlindring, går endast att uppskatta och inte att mäta, vilket försvårar både klinisk behandling och vetenskapliga studier. Vid opioidkänslig smärta är biverkningar ofta mer begränsande för behandlingsmöjligheter med opioider än bristande smärtstillande effekt (21). Smärtstillande effekt och biverkningar av opioider är inte direkt relaterade till uppmätta plasmakoncentrationer, varför bestämning av koncentrationer i kroppsvätskor inte är vägledande för den smärtstillande behandlingen. Det finns inget enkelt samband mellan plasmakoncentrationer av opioider, eventuella aktiva metaboliter å ena sidan och smärtstillande effekt och biverkningar å andra sidan eftersom opioider utövar sin effekt genom att binda till opioida receptorer i CNS och i periferin (7,12,21). Höga doser av opioider under lång tid eller snabb ökning av dosen innebär dock stor risk för biverkningar (21). De flesta opioider som används som analgetika utövar den smärtstillande effekten genom att binda till µ-opioidreceptorer (3). En del opioider har också affinitet till κ- (oxikodon, 22) och δ- (metadon, 15) opioidreceptorer. Buprenorfin verkar dels som en partiell µ-agonist, dels som antagonist vid κ-opioidreceptorer (13). Metadon och ketobemidon är antagonister vid NMDA-receptorer (12) och metadon påverkar också monoaminerg transmission (5HT och NA, 15). Skillnader i receptoraffinitet har ingen klar klinisk signifikans men kan innebära en fördel vid behandling med opioider som kan påverka andra receptorsystem som har betydelse för smärtlindring (NMDA, 5HT, NA) (15,18). Opioider har sinsemellan olika potens för att uppnå samma smärtstillande effekt av en mer potent opioid, till exempel fentanyl, krävs en lägre dos än för en mindre potent opioid som morfin (9). Vid behandling av smärta vid cancersjukdom anges de olika opioiderna vara jämförbara (3) trots att omfattande jämförande studier mellan olika opioider är otillräckliga (3,7). Vid svåra smärttillstånd där tidigare behandling inte haft tillfredsställande smärtstillande effekt och/eller icke acceptabla biverkningar kan byte till annan opioid ha bättre effekt (3). Dessa skillnader mellan behandlingsresultat kan dels bero på specifika skillnader mellan opioider (22) och dels bero på genetiska skillnader mellan individer avseende farmakokinetik (se ovan), smärtkänslighet och receptoruppsättning (3). Vissa smärttillstånd är också mer eller mindre känsliga för opioider och klassificering av smärttillstånd vid cancersjukdom (1) och andra svåra sjukdomar i livets slutskede är otillräcklig. 42 Information från Läkemedelsverket 6:2010

17 Farmakologiska skillnader mellan olika patientgrupper Späda barn, barn och tonåringar Smärta hos barn är ofta underdiagnostiserad och användningen av den svaga opioiden kodein är omotiverat hög (6). Kodein omvandlas endast i mycket liten utsträckning till den aktiva metaboliten morfin hos barn under sex år och är därför olämplig (23). Hos barn och ungdomar är farmakokinetik av morfin väl undersökt, medan övriga opioider är mer sparsamt studerade hos barn än hos vuxna. Spädbarn uppvisar ökad känslighet för opioidbiverkningar jämfört med större barn, där en ökad förekomst av funktionella opioidreceptorer under neonatalperioden kan vara en av många anledningar (24). Under neonatalperioden (0 30 dagar efter födsel) är absorption, proteinbindningsgrad, metabolism och framför allt elimination av opioider lägre än hos större barn (8). Populationskinetiska studier gör att etiska problem avseende provtagningsvolymer kan minska, medan uppskattning av smärtlindring och biverkningar fortsatt är komplicerat hos de allra minsta barnen (25). Större barn och tonåringar uppvisar för övrigt i stort sett samma farmakokinetik för de flesta studerade opioider som vuxna gör (26,27). Eliminationen av opioider hos barn från cirka 1,5 års ålder kan däremot snarare vara snabbare än hos vuxna (26) och dosering av läkemedel får anpassas till effekt. Tiden till stabila plasmakoncentrationer efter applikation av fentanylplåster var till exempel längre hos barn än hos vuxna cancerpatienter beroende på ökat clearance hos barnen för fentanyl, vilket kan kräva relativt högre dosering och kortare dosintervall hos barn som behandlas med fentanylplåster jämfört med vuxna patienter (28). Äldre patienter Äldre patienter är känsliga för behandling med opioider och har ökad risk för biverkningar jämfört med yngre (29). Smärta hos äldre är ofta underdiagnostiserad och användningen av svaga opioider är omotiverat hög vid svår smärta (30). Farmakokinetiska variabler såsom absorption, distribution och elimination förändras hos äldre patienter jämfört med yngre (31). Detta kan bero på åldersrelaterade förändringar i gastointestinalkanalen (31), nedsatt njurfunktion och minskat leverblodflöde hos äldre (2). Minskad elimination och metabolism innebär högre plasmakoncentrationer och risk för överdosering samtidigt som försämrat upptag av läkemedel (32) leder till ojämn läkemedelstillförsel och underdosering med smärtgenombrott. Med stigande ålder ökar distributionsvolymen för fettlösliga opioider vilket leder till längre tid till effekt och förlångsammad elimination (29). Vattenlösliga opioider kan snarare uppvisa låga distributionsvolymer hos äldre jämfört med yngre och de låga distributionsvolymerna bidrar till att maximala koncentrationer av till exempel morfin då blir högre med ökad risk för biverkningar hos de äldre (29). Nedsatt kognitiv funktion kan innebära svårigheter att utvärdera både smärta och biverkningar (31). Nedsatt njurfunktion Opioider som till exempel hydromorfon, morfin och oxikodon uppvisar lägre clearance och förlängd elimination vid nedsatt njurfunktion (7). Morfins aktiva metabolit M6G är vattenlöslig och elimineras framför allt via njurarna. Plasmanivåerna av M6G liksom M3G är avsevärt förhöjda hos patienter med njursvikt (2) under lång tid efter intag av en enkel dos morfin (se Figur 1). Oximorfon är en analgetiskt aktiv metabolit av oxikodon, men bildas i små mängder, varför patienter med nedsatt njurfunktion bör kunna behandlas med oxikodon under förutsättning att de monitoreras väl (33). Man avråder från upprepad behandling med morfin och kodein vid nedsatt njurfunktion på grund av risken för överdosering orsakad av ackumulation av M6G (33,34). Fentanyl, buprenorfin och metadon saknar aktiva metaboliter och kan med iakttagande av försiktighet, dosanpassning och god monitorering användas också vid njursvikt (29,33). Metadon, buprenorfin och dessas inaktiva metaboliter utsöndras framför allt via faeces (13,15) och är därför inte beroende av njurfunktionen. Vattenlösliga opioider liksom metaboliter går att dialysera, men beroende på distributionsvolym och långsam transport av bland annat M6G ut ur CNS kan effektiviteten av dialysbehandlingen variera (33). I samband med dialysbehandling kan plasmakoncentrationen av aktuell opioid minska, vilket kan kräva att extra smärtstillande ges under och efter dialys (33). Nedsatt leverfunktion Smärtbehandling med opioider kan vanligen genomföras väl även hos patienter med leverpatologi. Ett bra mått på leverns förmåga att metabolisera läkemedel saknas. Bristande leverfunktion kan minska metabolismen av de opioider som oxideras via CYP-enzymer (se Tabell I), framför allt vid upprepad dosering (35). Vid uttalad levercirros hos cancerpatienter ökar den orala biotillgängligheten och halveringstiden för morfin eftersom glucuronidering i levern och därmed den så kallade förstapassageeffekten minskar påtagligt (36). Patienter med nedsatt leverfunktion kan behöva lägre doser eller längre dosintervall av opioider än patienter med normal leverfunktion och behandlingen måste titreras till effekt (2). Nedsatt allmäntillstånd Oberoende av ålder och diagnos har patienter som vårdas i livets slutskede ofta nedsatt allmäntillstånd med till exempel avmagring, nedsatt tarmmotilitet, hypoalbuminemi, ödem, försämrad genomblödning i bland annat hud, muskler och viscera (1). Alla dessa tillstånd påverkar absorption, metabolism och elimination av opioider beroende på administrationssätt. Nedsatt tarmrörlighet kan leda till försämrat upptag efter oral tillförsel av opioider (31). Perifera ödem ger försämrat upptag av subkutan infusion av opioider, medan låga plasmaproteinnivåer leder till att opioider med hög proteinbindningsgrad som till exempel metadon (15) kan ge ökad effekt och biverkningar jämfört med patienter med normala nivåer av plasmaproteiner. Sänkt leverblodflöde minskar metabolismen av opioider, vilket bidrar till Information från Läkemedelsverket 6:

18 högre plasmanivåer än vid normalt leverblodflöde (35). Kakektiska cancerpatienter visades ha lägre plasmakoncentrationer vilka upprätthölls i endast upp till 48 timmar efter applikation av fentanylplåster jämfört med motsvarande plasmanivåer och tidsintervall hos normalviktiga patienter (37). Förutom att farmakokinetiken av opioider förändras hos patienter med nedsatt allmäntillstånd blir också de farmakodynamiska effekterna svåra att bedöma hos en trött patient med kognitiv påverkan, illamående och andra symtom. Dessa kan vara orsakade av sjukdomen i sig, dess behandling, biverkningar av behandlingen med opioider och andra läkemedel, eller en kombination av samtliga dessa faktorer. Tolerans och hyperalgesi Vid behandling med opioider kan tolerans uppträda, det vill säga en större dos av opioider måste ges för att uppnå samma smärtstillande effekt som med tidigare lägre dos. Opioidinducerad hyperalgesi (OIH) innebär att smärtkänsligheten hos en individ ökar under opioidbehandling, och kan vara svår att skilja från tolerans. Tolerans anses bero på förändringar i interaktionen mellan opioidreceptorerna och opioidagonisten. Medan tolerans traditionellt behandlas med dosökning kräver OIH dosminskning, behandling med antihyperalgetiska läkemedel, opioidbyte och inte minst hydrering av patienten (38). Långtidsöverlevnad vid cancersjukdom har ökat och användningen av opioider ökar vid behandling av långvarig, icke malign smärta (7). Patienter i livets slutskede kan därmed ha använt opioider under lång tid med toleransutveckling eller OIH som följd. Tidigare eller pågående illegal användning av opioider och andra droger förekommer också hos patienter i livets slutskede (39). Smärtlindring av en opioidtolerant patient, med eller utan beroendeproblematik, kompliceras av att dosbehov, läkemedelshantering, analys av smärta och biverkningar skiljer sig från behandling av smärta hos en opioidnaiv patient. Figur 1. Medelvärden av plasmakoncentrationer av morfin (Mo), M6G och M3G i plasma hos friska försökspersoner (n = 14, ålder år) under 72 timmar efter intag av 30 mg morfin i depottablett. Infällt (*) plasmakoncentrationer av Mo, M3G och M6G hos en 85 år gammal underbensamputerad kvinna med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 25 ml/minut) 48 timmar efter 30 mg morfin i depottablett som ordinerats pga. svår smärta. Patienten fick uttalad andningsdepression som krävde intravenös naloxoninfusion och intensivvård. * M3G concentration (nmol/l) * * M6G Mo M3G M6G time (h) Faktaruta 1. Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider (1,9,12,21). förstoppning hyperalgesi psykomotorisk påverkan sedering tolerans nedsatt kognitiv förmåga eufori/dysfori muntorrhet sömnstörningar illamående mardrömmar hormonell påverkan, impotens urinretention hallucinationer immunologisk påverkan gallvägsbesvär myoklonier klåda beroende andningsdepression delirium 44 Information från Läkemedelsverket 6:2010

19 Förkortningar CNS centrala nervsystemet CYP cytokrom P450 H3G hydromorfon 3 glucuronid M3G morfin 3 glucuronid M6G morfin 6 glucuronid NMDA N methyl D amino aspartat OIH opioid inducerad hyperalgesi UGT uridin difosfat glucuronyltransferas Referenser 1. de la Cruz MG, Bruera E. Pharmacological considerations in palliative care. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: Servin F. Pharmacological considerations in obese patients and patients with renal or hepatic failure. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: Ross JR, Riley J, Quigley C et al. Clinical pharmacology and pharmacotherapy of opioid switching in cancer patients. The Oncologist 2006;11: World Health Organization. Cancer Pain Relief. Second Edition, Geneva, Switzerland: World Health Organization,1996: Hanks GW, de Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84: Williams DG, Hatch DJ, Howard RF. Codeine phosphate in paediatric medicine. Br J Anaesth 2001;86: Smith HR. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009;84(7): Brown SC, Taddio A, McGrath PA. Pharmacological considerations in infants and children. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: Gutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In Goodman & Gilman s The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. Eds. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. McGraw-Hill New York 2006; Bernards CM. Understanding the physiology and pharmacology of epidural and intrathecal opioids. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2002;16(4): Solassol I, Bressolle F, Caumette L, et al. Inter and intraindividual variabilities in pharmacokinetics of fentanyl after repeated 72-h transdermal applications in cancer pain patients. Ther Drug Monit 2005;27: Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain 2002;18; Likar R, Vadlau E-M, Breschan C, et al. Comparable analgesic efficacy of transdermal buprenorphine in patients over and under 65 years of age. Clin J Pain 2008;24(6): Heiskanen T, Kalso E. Controlled release oxycodone and morphine in cancer related pain. 15. Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 2001;9: Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13(4): Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N, et al. Assessment and classification of cancer breakthrough pain: A systematic literature review. Pain (2010), doi: /j.pain Davis MP, Walsh D, Lagman R, et al. Controversies in pharmacotherapy of pain management. Lancet Oncology 2005;6: Hasselström J, Säwe J. Morphine pharmacokinetics and metabolism in humans. Enterohepatic cycling and relative contribution of metabolites to active opioid concentrations. Clin Pharmacokinet 1993;24(4): Tarumi Y, Periera J, Watanabe S. Methadone and fluconazole: respiratory depression by drug interaction. J Pain Symptom Manage 2002;23: Vella-Brincat J, Macleod AD. Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients. J Pain Symptom Manage 2007;21(1): Smith MT. Differences between and combinations of opioids re-visited. Curr Opin anesthesiol 2008;21: Williams DG, Patel A, Howard RF. Pharmacogenetics of codeine metabolism in an urban population of children and its implications for analgesic reliability. Br J Anaesth 2002;89(6): Nandi R, Fitzgerald M. Opioid analgesia in the newborn. Eur J Pain 2005;9: Simons SHP, Anand KJS. Pain control: Opioid dosing, population kinetics and side-effects. Seminars in Fetal and Neonatal Med 2006;11: Olkkola KT, Hamunen K, Maunuksela E-L. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics in infants and children. Clin Pharmacokinet 1995;28(5) Lundeberg S, Stephanson N, Lafolie P et al. Pharmacokinetics after an intravenous single dose of the opioid ketobemidone in children. Acta Anaesth Scand 2010;54: Zernikow B, Michel E, Anderson B. Transdermal fentanyl in childhood and adolescence: A comprehensive literature review. J Pain 2007;8(3) Pergolizzi J, Böger RH, Budd K, et al. Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: Consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used world health organization step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract 2008;8: Bernabei R, Gambassi G, Lapane K, et al. Management of pain in elderly patients with cancer. JAMA 1998;279: Chau DL, Walker V, Pai L, et al. Opiates and elderly: Use and side effects. Clin Interventions in Aging 2008;3(2) Lussier D, Pickering G. Pharmacological considerations in older patients. In: Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, Dickenson AH. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symp Manage 2004;28(5): Douglas C, Murtagh FEM, Chambers EJ, et al. Symptom management for the adult patient dying with advanced chronic kidney disease: A review of the literature and development of evidence-based guidelines by a United Kingdom Expert Consensus Group. Pall Med 2009;23: Tegeder I, Lötsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease. Clin Pharmacokinet 1999;37: Hasselström J, Eriksson S, Persson A, et al. The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 1990;29: Heiskanen T, Mätzke S, Haakana S, et al. Transdermal fentanyl in cachectic cancer patients. Pain. 2009;144(1 2): Simonnet G, Le Moal M. Vulnerability to opioid tolerance, dependence, and addiction : An individual-centered versus drug-centered paradigm analysis. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: Kirsh KL, Passik SD. Palliative care of the terminally ill drug addict. Cancer Invest 2006;24: Information från Läkemedelsverket 6:

20 Farmakologisk smärtbehandling med icke-opioider Jan Persson Inledning Behovet av avancerad smärtlindring i livets slutskede är ofta kopplat till cancersjukdom. Cancerrelaterad smärta anges ha prevalenser kring % (1). Även om cancer dominerar svensk specialiserad pallitivvård (2) är även andra sjukdomar förknippade med svåra smärtor, inte minst i ett terminalt skede. Detta gäller i synnerhet reumatologiska (3) och ischemiska (4) tillstånd. På senare år har det alltmer betonats att smärtmekanismerna, sammantagna med analgetikas verkningsmekanism, borde avgöra analgetikavalet (5). I linje med detta synsätt är sjukdomsdiagnosen av mindre intresse. Det som här skall diskuteras är icke-opioiderga analgetikamekanismer. Den farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv smärta (vävnadsskadesmärta) finns formulerad i WHOs klassiska smärttrappa från 1986, uppdaterad Smärttrappan baseras dock på förutsättningen att smärta är en homogen entitet och tilldelar så kallade svaga opioider en för stor roll. Dess relevans har därför på senare år ifrågasatts (6,7). Ambitiösa försök har gjorts att komplettera och utvidga smärttrappan (8), men alternativet är att överge konceptet till förmån för ett mer mekanismbaserat synsätt. Utifrån en sådan syn finns i den mer konventionella arsenalen för nociceptiv smärta tre preparatgrupper med relativt distinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, COX-hämmare och opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och klinisk erfarenhetsbas. Opioiderna presenteras i ett separat dokument. Jag kommer inte att närmare beröra dem frånsett alfentanil, som är särdeles välägnat vid behov av en snabb potent opioideffekt. Jag skall här huvudsakligen redogöra för övriga preparat med tyngdpunkten på klinisk praxis. Hormonterapi, kemoterapi och radionukleoider kommer ej att beröras. Smärta kan även uppstå utan pågående eller hotande vävnadsskada om där finns en sjukdom eller skada på det somatosensoriska systemet pain arising as direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system (9). Dessa tillstånd har tidigare i svensk terminologi kallats neuralgiska eller neurogena. Den internationella termen är neuropatisk smärta, som också alltmer används i svensk litteratur. Oavsett beteckning kan smärtan ibland accentueras till vad som betecknats som en akut smärtkris, acute pain crisis eller pain emergency. Det har framhållits att en sådan smärtkris har samma dignitet som ett akut larm av något annat medicinskt skäl. (10). Farmakologisk arsenal Grundarsenal (obs, opioider behandlas i särskilt avsnitt) Paracetamol COX-hämmare Steroider Antineuropatiska farmaka (antidepressiva, antiepileptika, tramadol) Spasmolytika Om grundarsenalen inte räcker behöver specialist kontaktas. Specialisten kan, men behöver ej vara smärtspecialist. Det är en fördel om behandlande läkare har ett kontaktnät att använda sig av vid behov av konsultation. Specialiståtgärder Ketamin Bisfosfonater Lokalanestetika systemiskt Alfa 2-agonister Spinal behandling, conotoxiner Neurolytiska blockader Grundarsenal Paracetamol Paracetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationer och där finns även en intravenös beredning, som fått en omfattande användning exempelvis i intensivvårdssituationer (11). Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig behandling med potenta opioider i palliativmedicinska sammanhang har dock ifrågasatts (12,13). Vid klinisk god smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanismbaserat perspektiv endast skall använda de preparat som adderar till smärtlindringen. Har patienten en betydande smärtlindring av paracetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, även om rektal eller intravenös beredning måste användas. COX-hämmare Cyklooxygenashämning (COX-hämning) har kallats den mest utnyttjade läkemedelsmekanismen i mänsklighetens historia (14). Cyklooxygenaserna katalyserar syntesen av prostaglandiner och är vitt spridda i kroppen där de deltar i smärtsignaleringssystemen både perifert och i CNS. Än idag tillhör COX-hämmarna våra mest potenta analgetika och de har en given plats även vid smärttillstånd i livets slutskede. Tyvärr är de även behäftade med välkända och svåra biverkningar, som kanske i synnerhet i dessa situationer begränsar deras användbarhet. De biverkningar som framför allt ställer till problem är blödningsrubbningar, kardiovaskulära biverkningar, njurfunktionsrubbningar, kognitiva effekter och gastrointestinala biverkningar. Biverkningarna är dock ofta dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd. Efter upptäckten av att COX-enzymen finns i två former, COX1 och COX2, vidtog en utveckling med förhoppningen att kunna utveckla COXhämmare utan de konventionella NSAID-biverkningarna. Dessa förhoppningar kom dock på skam då det visade sig att även COX2-enzymen var konstitutiva i vissa processer i kroppen (14). Hur balansen mellan COX1- och COX2-aktivitet påverkar kardiovaskulära respektive gastrointestinala risker är föremål för en fortgående diskussion (15). 46 Information från Läkemedelsverket 6:2010