Kliniska prövningar och värdering av publikationer PETER HÖGLUND

Transkript

1 Kliniska prövningar och värdering av publikationer PETER HÖGLUND

2 Klinisk forskning Forskningsbegreppet Avgränsning Kvalitetsarbeten Uppföljningsarbeten Utvecklingsarbeten Elevarbeten

3 Centrala etikprövningsnämndens praxis ang. forskningsbegreppet Vetenskaplig frågeställning, vetenskapligt eller systematiskt angreppssätt Kvalificerade forskare Avsikt att publicera Ger presumtion att projektet skall betraktas som forskning

4 Centrala etikprövningsnämndens praxis ang. forskningsbegreppet Åtminstone när det är fråga om en utvärdering av exempelvis behandlingsmetoder något som exempelvis hälso- och sjukvården har skyldighet att fortlöpande genomföra krävs härutöver att det inte bara är fråga om myndighetsinternt arbete utan att det finns en avsikt att sprida resultaten, t ex genom publicering i en vetenskaplig tidskrift. Särskilt i gränsfall måste ofta en helhetsbedömning göras.

5 Klinisk forskning Interventionsforskning Kliniska prövningar Observationsforskning Analytisk» Kohortstudier» Fall-kontrollstudier Deskriptiv» Longitudinella studier» Tvärsnittsstudier» Fallbeskrivningar Ökande evidensgrad

6 Kliniska prövningar Klinisk prövning Clinical Trial - Klinisk prövning är inte synonymt med klinisk läkemedelsprövning - Kraftfullt verktyg för att undersöka terapi, diagnostik och profylax

7 Hur väljer man patienterna? Förväntat positivt resultat av behandlingen? Vilka tankar har man om kontrollbehandlingen? Homogen eller heterogen grupp? Klart definierad diagnos? Preciserade diagnostiska kriterier Bestämda demografiska kriterier?

8 Generaliserbarhet Vilka slutsatser kan vi faktiskt dra? Varför är det ofta svårt att reproducera resultaten från en klinisk prövning? Utgör den kliniska prövningen en konstlad situation med enbart lindrigare sjuka, yngre patienter som inte har annan samtidig sjukdom?

9 Urvalet är en kritisk punkt Vi är vana vid att tänka på inklusionskriterier exklusionskriterier men vilka geografiska områden prövare patienter får faktiskt möjlighet att vara med i studien?

10 Patientflöde Alla som man övervägt ta med i studien Alla som exkluderats eller som inte inkluderats skall man redogöra för Använd flödesschema enligt CONSORT

11

12 Klinisk prövning Prospektiv Randomiserad Dubbelmaskerad Kontrollerad

13 Studiedesign Behandling styrs helt av läkaren Behandlingsallokering Varannan, Udda datum Randomisering Minimeringsalgoritmer

14 Randomisering Slumpmässig allokering av deltagare i olika grupper Målsättning: Att erhålla grupper som är jämförbara i alla andra avseenden, behandlingen undantagen

15 Randomisering Praktiska överväganden i öppna studier Telefonrandomisering Webb-lösning Förseglade kuvert Skraplista

16 Randomisering Praktiska överväganden i maskerade studier Studieläkemedel med löpnummer som används efterhand som patienter randomiseras När får patienten det numret? Hur göra med patienter som avbryter under screening eller run-in? Hur göra vid multicenterstudier?

17 Randomisering Stratifiering för och emot Förbättra balans i studien Flera faktorer blir snabbt väldigt många strata Hur hantera stratifieringen vid analys? Vanligt att stratifiera på centrum åtminstone i maskerade studier där man packar läkemedel i förväg

18 Randomisering Blockrandomisering Kontrollerar fördelningen av patienter över hela studietiden Även om man avbryter i förtid så blir det ungefär lika många i varje behandlingsgrupp Permuterade block Kan ha konstant eller varierande blockstorlek

19 Maskering Blindning Enkel dubbel Minimerar skevhet i bedömningar och effektvärdering

20 Maskering Praktiska svårigheter Exakt likadant läkemedel Samma form, färg, vikt, smak osv. Lägga i opak kapsel? Double dummy Tänk igenom tidigt i planeringsfasen

21 Diagram of the study protocol Lieverse, R. et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68: Copyright restrictions may apply.

22 Statistisk signifikans klinisk relevans Lågt p-värde Hur stor är skillnaden? Statistisk signifikans: Det finns en skillnad Klinisk relevans: Är skillnaden av betydelse?

23 Studietyper Superiority Non-inferiority Equivalence Effekt

24 Studiedesign Utan kontrollgrupp Före efter Med kontrollgrupp Historiska Samtidiga» Obehandlade» Placebo» Aktiv

25 Studieinterventionerna eller prövningsläkemedlen Kan vara den enda behandling patienterna får Kan också vara tillägg till standardbehandling

26 Kontrollbehandling Obehandlade kontroller (eller inget tillägg till standardbehandling) Undantagsvis acceptabelt Ibland svårt att dra slutsatser (försöker man som läkare göra något extra för de obehandlade kontrollerna?) Vetenskaplig säkerhet i slutsatserna? Hur ställer sig patienterna som hamnat i kontrollgruppen?

27 Kontrollbehandling Placebo Absoluta effekter Lätt att dra slutsatser Viktigt för FDA, inte lika viktigt för EMA Etiskt problematiskt om det finns etablerad behandling som är bra Klinisk relevans?

28 Kontrollbehandling Aktiv kontroll Relativa effekter Ibland svårt att dra slutsatser (rätt inkluderade patienter?) Vilken behandling skall väljas? Dosval av såväl test- som kontrollbehandling kritiskt för slutsatser Vetenskaplig säkerhet i slutsatserna?

29 Kontrollbehandling Man kan ha flera kontrollbehandlingar, t.ex. både placebo och aktiv kontroll. Om studien inte är stor nog att tillåta statistiska jämförelser mellan testbehandlingen och den aktiva kontrollen brukar denna kallas positiv kontroll. Den används då bara för att undersöka om den är statistiskt bättre än placebo, vilket tolkas som ett positivt resultat för studien och dess genomförande.

30 Dataset i analysen Efficacy population Intention to treat ITT Per protokoll PP Safety population Ingen enhetlig begreppsbildning

31 Dataset i analysen ITT, kallas ibland All randomised, All patients treated (APT), Full analysis set Skall motsvara den framtida tänkta eller avsedda patientgruppen

32 Dataset i analysen Per protokoll Utgörs ofta av de patienter som uppfyller rekryteringskriterier och genomfört behandling (enligt protokollet, under en viss tid vilket specificeras i förväg) och har valida data (hur mycket som får saknas eller hur man skall hantera bortfall av observationer skall också specificeras i förväg)

33 Dataset i analysen Safety population Utgörs ofta av de patienter som faktiskt tagit minst en dos av läkemedlet

34 I protokollet till studien Specificera primära och sekundära frågeställningar Bestäm primära och sekundära utvärderingsvariabler eller end-points

35 Effektmätning Kvantitativ Kvalitativ Etablerad metod? Samma på alla ingående centra? Centralisering möjlig?

36 Effektmätning Ju färre variabler, desto bättre Ju färre personer som utför mätningarna, desto bättre Samstämmighet nödvändig Övningar och redovisning av hur god samstämmighet man lyckats uppnå

37 Effektmätning Validering av instrument och standardisering av metoder Minskad spridning i mätningarna Bättre möjlighet att hitta faktiska skillnader

38 Vilka utfall mäter man? Olika begrepp eller hierarki? Biomarkör Surrogatvariabel Intermediär variabel Kliniskt utfall Enkelt eller sammansatt utfall?

39 Sammansatta utfall Tillägg av mindre allvarliga utfall för att minska studiestorlek Död.. Mindre allvarliga utfall.. Förekomst av mera allvarliga utfall kan medföra tolkningsproble m

40 Vilka utfall bör mätas? Lubsens hierarki Level Outcome 1 All-cause mortality 2 Cause-specific mortality 3 Non-fatal clinical events 4 Symptoms, signs etc 5 None of above (Lubsen & Kirwan, Statistics in Medicine, 2002)

41 Vilka utfall bör mätas? -Några rekommendationer Level Outcome 1 All-cause mortality 2 Cause-specific mortality 3 Non-fatal clinical events 4 Symptoms, signs etc 5 None of above 1. Alla utfall som är minst lika allvarliga som det eller de utfall som rör den vetenskapliga frågeställningen bör mätas 2. Minst en tabell bör redovisa studiedeltagarna klassade utifrån utfall med högst allvarlighetsgrad 3. Det ska framgå hur många deltagare som hamnar i lägsta kategorin ( None of above (Lubsen & Kirwan, Statistics in Medicine, 2002)

42

43

44

45

46 Exempel CAPRIE studien Patienter som nyligen drabbats av ischemisk stroke (n=6431), hjärtinfarkt (n=6302) eller perifer artiell sjukdom (n=6452) Clopidogrel (75 mg) jämförs med aspirin (325 mg) Utfall Ischemisk stroke Hjärtinfarkt Vaskulär död (CAPRIE, Lancet 1996)

47 CAPRIE studien - Resultat Patientgrupp Relativ risk reduktion (95% KI) P-värde Stroke 7,3% (-5,7 19) MI -3,7% (-22 12) PAD 24% (8,9 36) Samtliga 8,7% (0,3 16) 0,26 0,66 0,0028 0,043 (CAPRIE, Lancet 1996)

48 Nya antikoagulantia vid förmaksflimmer Tre nya preparat Dabigatran (trombinhämmare) Apixaban (faktor Xa-hämmare) Rivaroxaban (faktor Xa-hämmare) Warfarin kontrollbehandling Non-inferiority

49 Utfallsmått Effekt Stroke, systemisk embolisering Säkerhet Blödning

50 ROCKET-AF estimat konfidensintervall p-värde Originalpublikationen Min omräkning avsedd att motsvara originalpublikationen Min omräkning med annat effektmått Stroke eller systemisk embolisering, rivaroxaban mot warfarin 0,79 (0,66-0,96) Stroke eller systemisk embolisering, rivaroxaban mot warfarin 0,79 (0,65-0,95) 0,013 Stroke (utom hemorrhagisk) eller systemisk embolisering, rivaroxaban mot warfarin 0,85 (0,68-1,07) 0,18

51 Vilka slutsatser kan man dra? Hur väldokumenterad är egentligen warfarinbehandling? Hur välinställda är patienterna på warfarinbehandling? I studien I Sverige

52 Original Article Angiotensin Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure John J.V. McMurray, M.D., Milton Packer, M.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Jianjian Gong, Ph.D., Martin P. Lefkowitz, M.D., Adel R. Rizkala, Pharm.D., Jean L. Rouleau, M.D., Victor C. Shi, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Karl Swedberg, M.D., Ph.D., Michael R. Zile, M.D., for the PARADIGM-HF Investigators and Committees N Engl J Med Volume 371(11): September 11, 2014

53 Study Overview The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 was compared with the ACE inhibitor enalapril in patients with advanced heart failure. LCZ696 was superior to enalapril in all outcomes. Neprilysin inhibition may replace ACE inhibition for the treatment of heart failure.

54 Screening Criteria, Run-in Periods, and Randomization. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:

55 Kaplan Meier Curves for Key Study Outcomes, According to Study Group. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:

56 Prespecified Subgroup Analyses. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:

57 Characteristics of the Patients at Baseline. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:

58 McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371: Primary and Secondary Outcomes.

59 Adverse Events during Randomized Treatment. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:

60 Original Article Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes Bernard Zinman, M.D., Christoph Wanner, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich Bluhmki, Ph.D., Stefan Hantel, Ph.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Theresa Devins, Dr.P.H., Odd Erik Johansen, M.D., Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., Silvio E. Inzucchi, M.D., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators N Engl J Med Volume 373(22): November 26, 2015

61 Study Overview In this study, the addition of empagliflozin, an inhibitor of sodium glucose cotransporter 2, to standard care reduced cardiovascular morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk.

62 Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373: Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause.

63 Subgroup Analyses for the Primary Outcome and Death from Cardiovascular Causes. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:

64 Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373: Glycated Hemoglobin Levels.

65 Primary and Secondary Cardiovascular Outcomes. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:

66 Adverse Events. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:

67 Kliniska prövningar - Studieupplägg Parallellgruppsprövning Cross-over Faktoriell prövning

68 Parallellgruppsprövning Studiepopulation Stickprov Randomisering Behandling A Utfall Behandling B Utfall

69 Exempel 1027 Vanerökare, år Vareniklin jämförs med bupropion och placebo Utfall rökstopp: CO i utandningsluft Fyra veckors abstinens

70 Participant Disposition Jorenby, D. E. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

71 Smoking Abstinence Point Prevance Verified by Carbon Monoxide Level at 7 Days Jorenby, D. E. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

72 Continuous Smoking Abstinence Rates Jorenby, D. E. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

73 Cross-over Studiepopulation A Utfall Stickprov B Utfall Randomisering B Utfall A Utfall

74 Cross-over (forts.) Reducerar mellan-individvariation Minskad stickprovsstorlek Förutsätter effekt av behandling som är av övergående karaktär

75 Exempel 200 hypertoniker, år Tiazid mot ACE-hämmare, två behandlingsperioder med wash-out emellan Utfall: Systoliskt blodtryck

76 Exempel: systoliskt blodtryck Baseline Period 1 Wash-out Period 2 Grupp I Tiazid ACEi 160 mm Hg 150 mm Hg 160 mm Hg 145 mm Hg Grupp II ACEi Tiazid 160 mm Hg 145 mm Hg 160 mm Hg 150 mm Hg

77 Faktoriellt försök Ex. två faktorer (X och Y) Studiepopulation Stickprov Randomisering X, Y X, Kontroll Y, Kontroll Kontroll, Kontroll Utfall Utfall Utfall Utfall

78 Faktoriellt försök (2) Utvärdera interaktionseffekter Om interaktion saknas eller är svag Effektivare än två separata studier Ökad komplexitet

79 Exempel 400 hypertoniker, år Faktoriellt försök: tiazid mot placebo samt ACEhämmare mot placebo Utfall: Systoliskt blodtryck

80 Exempel: systoliskt blodtryck Medelvärde ACE- hämmare Placebo Aktiv Placebo 160 mm Hg 145 mm Hg Tiaziddiuretikum Aktiv 150 mm Hg 135 mm Hg

81 Exempel: systoliskt blodtryck Medelvärde ACE- hämmare Placebo Aktiv Tiazid- Placebo 160 mm Hg 145 mm Hg diuretikum Aktiv 150 mm Hg 125 mm Hg interaktion

82 Att läsa en vetenskaplig artikel I Vilken är den vetenskapliga frågeställningen? Effektmått i relation till frågeställningen Klinisk relevans?

83 Att läsa en vetenskaplig artikel II Är studiens design adekvat i förhållande till frågeställningen?

84 Att läsa en vetenskaplig artikel III Studiepopulation Dimensionering av studien (statistisk styrka?) Inklusionsprocessen Bortfall av patienter?

85 Att läsa en vetenskaplig artikel IV Resultatbearbetning och presentation Adekvat statistik? Tabeller och figurer? Värderingar i resultatpresentationen?

86 Att läsa en vetenskaplig artikel V Redovisning av intressekonflikter

87 Bedömning av kliniska studier Frågeställning, behov och relevans, (surrogat) Lämplig design Lämplig analys (statistisk test) "Bias och confounders" Validitet, generaliserbarhet Klinisk och statistisk relevans och signifikans Checklista enligt "consort-statements"

88 Hierarki för kvalitet i bevisvärde Systematiska sammanställningar av RCT RCT Kontrollerade studier Observationsstudier Fallrapporter, expertutlåtande

89 Bedömning av systematiska sammanställningar Klar målsättning Fullständig litteratursökning Klar inklusion och exklusion Tabellering av studier och kvalitet (t.ex AMSTAR) Tabellera och jämför data Syntetisera (vikta) och analysera data med lämplig test Hur känsliga är resultaten Rapportera resultat kritiskt och förnuftigt

90 Metaanalys Statistisk syntes av numeriska resultat från flera försök som alla avser samma frågeställning Ger optimalt ett mer säkert "medelvärde" med mindre spridning

91 Cochrane Startsida. Komma igång

92 SBU, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering Myndigheten arbetar bl.a. med att systematiskt söka, kvalitetsgranska och väga samman forskningsresultat från hela världen Metodutveckling och kunskapsstöd Mer än 300 rapporter om evidensbaserad vård

93 Studiers bevisvärde enligt SBU Högt Stor randomiserad kontrollerad studie (RCT), helst dubbelblind, som väl uppfyller på förhand uppställda kriterier Medelhögt Stora studier med matchade, geografiska kontroller etc Lågt Retrospektiv studie, okontrollerade studier, studier med stora bortfall, studier som dåligt uppfyller på förhand uppställda kriterier Inget Expertutlåtande, fallbeskrivningar

94 Evidensstyrka (vetenskapligt underlag för bevis) enligt GRADE och SBU Starkt >2 studier med högt bevisvärde eller god systematisk översikt. Måttligt 1 studie med högt bevisvärde +> 2 med medelhögt. Begränsat > 2 studier med medelhögt bevisvärde. Otillräckligt Annat underlag.

95 Socialstyrelsens nationella riktlinjer Finns riktlinjer för bl.a. Bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancervård Schizofreni antipsykotisk läkemedelsbehandling Palliativ vård Rörelseorganens sjukdomar Sjukdomsförebyggande metoder Tandvård Lungcancer Schizofreni psykosociala insatser Demens Depression och ångest Stroke Hjärtsjukvård

96 Prioriteringar enligt nationella riktlinjer från Socialstyrelsen Rangordnar tillstånds- och åtgärdskombinationer som har dokumenterad effekt eller stöd i "beprövad erfarenhet" Angelägenhetsgrad Icke-göra FoU 1 (högst) 10 (mycket liten nytta/liten nytta och hög kostnad) Bevisat dålig effekt, sämre än alternativ, ogynnsam nytta/risk Bara göra som forskningsstudie Saknas, bristfälligt eller motstridigt vetenskapligt underlag På väg att införas, stora förhoppningar om värde