Pontus Wiegert Klinisk Genetik 2009

Transkript

1 Pontus Wiegert Klinisk Genetik 2009 Marfans syndrom Bakgrund/Översikt Marfans syndrom (MFS) är en autosomalt dominant bindvävssjukdom som främst involverar kardiovaskulära, skelettala och okulära system. Huvudmanifestationer är dilaterad aortarot, okulär linsdislokation och överväxt av långa ben. I de allra flesta fallen orsakas sjukdomen av mutationer i FBN1-genen på kromosom 15 men nyligen har även mutationer i genen TGFBR2 visats kunna orsaka tillståndet 1. MFS uppvisar stor pleiotropi och kliniskt varierar syndromet från en mild till mycket allvarlig sjukdomsbild. Patienter med MFS bör följas av specialister i respektive fält beroende på symtombild men även av en klinisk genetiker för utredning, information och rådgivning. Antoine Marfan var en fransk pediatriker som 1896 först beskrev tillståndet hos en 5-årig flicka. Närmare granskning av detta indexfall har visat att det egentligen rörde sig om Beal s congenital contractural arachnodactyly syndrome (CCA), som kliniskt liknar MFS men orsakas av en mutation i FBN2-genen. Detta till trots, Marfans beskrivningar av mer än 150 liknande fall gav stor uppmärksamhet och ett nytt syndrom föddes 2. Epidemiologi och ärftlighet Marfans syndrom drabbar kvinnor och män i samma utsträckning 3. Kvinnor har dock bättre långtidsöverlevnad 4. Prevalensen uppskattas till 2-3 på Tillståndet förekommer i samma utsträckning hos alla raser och visar ingen överrepresentation utifrån geografiska områden 2. Majoriteten av patienter med MFS har ärvt tillståndet från en förälder medan 20-35% av alla drabbade är de novo mutationer 6. Dessa spontana mutationer uppkommer i ungefär 1 av födslar. Hos dessa familjer är faderns ålder ofta högre än fäder i övriga befolkningen 3 och ofta ses här en allvarligare sjukdomsbild 1. Tillståndet nedärvs autosomalt dominant, uppvisar stor variabel expressivitet och väldigt hög penetrans 2. Symtombilden varierar alltså kraftigt mellan olika patienter, medan en helt symtomfri person med största sannolikhet inte har ärvt anlaget. Ett antal fall av homozygot MFS har rapporterats men inget har verifierats molekylärt. Däremot har ett fall av compound heterozygositet - bägge allelerna är muterade men på olika sätt - för FBN1 konfirmerats. Barnet föddes med allvarlig fenotyp vilket ledde till tidig död 5.

2 Patogenes Genen som är drabbad vid MFS heter som tidigare nämnts FBN1 och sitter på den långa armen av kromosom 15. Den identifierades 1990 och klonades senare Denna mycket stora gen består av 65 exon, omfattar över 110 kb och kodar för polypeptiden fibrillin-1 2,6. Detta glycoprotein, som produceras av fibroblaster, utgör huvudkomponenten i extracelluära microfibriller. Dessa verkar i sin tur som en slags byggnadsstruktur för proteinet elastin och anses därför vara en viktig del av elastiska fibrer 7. Även om full förståelse för microfibrillernas struktur och funktion idag saknas tros de således vara avgörande för en vävnads biomekaniska egenskaper som bibehållande av strukturell integritet vid olika påfrestningar och förankring av en struktur till en annan 2. Fibrillin-1 är sålunda nödvändig för korrekt formation av microfibriller och påverkar därmed även funktionen av elastin i extracellulärmatrix. Elastin finns i hela kroppen men hittas i högre halter i aorta, ligament och hud medan linsens zonulae helt består av fibrillin 7. Följaktligen drabbas dessa områden uttalat hos människor med MFS. Man har även påvisat uppenbar brist på elastinassocierade microfibriller i huden hos patienter med MFS 8. I microfibrillstrukturen finns även latenta tillväxtfaktorer, främst transforming growth factor beta (TGFB). Fibrillin-1 binder indirekt till dessa och hindrar dem därmed att utöva sin biologiska aktivitet. Teoretiskt skulle sänkta fibrillin-1-nivåer således leda till ökade halter biologiskt aktivt TGFB i extracellulärmatrix vilket skulle medföra låggradig lokal inflammation med försvagning av omkringliggande strukturer. Flera musmodeller bekräftar denna teori och man har i dessa studier funnit direkta samband mellan förhöjda TGFB-nivåer och vidgande av aortaroten 9. Nämnvärt är här att man hos en subgrupp av MFS-patienter hittat mutationer i den gen som kodar för just TGFBreceptorn (TGFBR2) vilket ytterliggare förstärker sambandet mellan denna cytokin och uppkomsten av MFS 2. De hittills identifierade FBN1-mutationerna uppvisar stor heterogenitet och än så länge har man inte hittat ett genområde där huvudparten uppkommer - man har inte lyckats finna ett så kallat mutational hot spot 2. Förutom ett område i mitten av FBN1 där ett kluster av mutationer är associerade med Severe neonatal Marfan syndrome finns inga andra etablerade samband mellan genotyp och fenotyp 2. Huvudmekanismerna är dominant negativ mutation eller haploinsufficiens och leder till defekter i syntes, sekretion, modifikation, stabilisering, inkorporering och sammansättning av fibrillin-1. Förståelsen av de exakta biokemiska mekanismerna bakom fibrillins egenskaper och microfibrillers uppbyggnad är som sagt ganska dålig men försök med musmodeller vittnar om

3 hopp inför framtiden. Med denna kunskap kommer kanske också bättre förståelse för bakgrunden till de kliniskt så varierade manifestationerna av MSF vilket kan skapa nya behandlingsalternativ. Klinik och handläggning Marfans syndrom uppvisar således både intra- och interfamiljär variabilitet. Detta bör beaktas när den klassiska syndrombilden nu beskrivs. I praktiken ska varje patient diskuteras och handläggas tillsammans med relevanta specialister utefter sin specifika syndrombild. Till utseendet är den typiske patienten lång och slank med oproportionerligt långa och smala extremiteter (dolichostenomeli) tillsammans med långa smala fingrar och tår (arachnodactyli) och tunna svaga handleder 1. Långsmalt ansikte (dolicocephali) med långsmala ansiktsdrag och felpositionerade öron kan också förekomma 10. Övriga utredningsfynd och sjukdomsyttringar beskrivs gruppvis utefter organsystem. Skelettala Förutom de ovannämnda fynden ses ett antal kanske mindre iögonfallande manifestationer från skelettapparaten. Ryggradsdeformiteter som skolios och thoracal lordos utvecklas ofta smygande under barndomen med risk att förvärras med tiden. MFS-patienter svarar generellt sämre på korsettbehandling vilket ändå rekommenderas när scoliosen överstiger Scolios > 40 är stark indikation för kirurgisk stabilisering eftersom risk för restriktiv lungsjukdom och cor pulmonale då föreligger 11. Pectus excavatum såväl som carinatum behandlas kirurgiskt. Det tidigare oftast i sena tonåren eller ung vuxen ålder för att undvika felpositionering av hjärtat, det senare om så önskas i vuxen ålder av kosmetiska själ 2. I munnen ses en trång, högt välvd gom, tandträngsel och överbett vilket kan ge talstörningar. Vid en studie av 76 MFS-patienter visade sig 70% ha blivit remitterade till käkkirurg eller ortodontolog för korrektion 12. Överböjliga leder, pes plana, hammartå, sluttande axlar samt smärta från leder, ben och muskler är ytterliggare manifestationer vilka behandlas utifrån symtombild. Hos barn kan röntgen av handled vara indicerat för att förutspå slutgiltig längd och behovet av hormonterapi via endokrinolog 1. Okulära Som tidigare berörts kan MFS påverka ögonen och synen. Skelning är vanligt förekommande och skall korrigeras för att undvika amblyopiutveckling 2. Ökad axial bulblängd ses vilket

4 medför myopi och ökad risk för näthinneavlossning. Myopin korrigeras med glasögon alternativt kontaktlinser och patienten informeras om undvikande av sporter som riskerar våld mot huvud och öga (boxning, squash). Ungefär två tredjedelar av patienter med MFS har ectopia lentis (luxation eller subluxation av linsen) 2. Typiskt för MFS är superotemporal dislokation medan man vid det kliniskt överlappande tillståndet homocystinuri oftare ser inferonasal dislokation 13. Handläggs i vissa fall med miotica för att konstringera pupillen samt glasögon eller glasögon i kombination med kontaktlinser. Vid progress insätts intraokulär linsprotes 5. Katarakt är relativt vanligt och uppkommer ofta tidigt. Glaukom är en vanlig komplikation som bör screenas för med tryckmätning vid den årliga oftalmologiska undersökning alla patienter med MFS bör genomgå 1. Ovanligt platt kornea (som i vissa fall kan kompensera för myopin) är ytteliggare ett fynd. Kardiovaskulära De allvarligaste yttringarna av MFS involverar hjärta och aorta. Återkommande ekokardiografisk undersökning är därför indicerat för alla drabbade. Frekvensen av dessa bestäms av kardiolog utefter varje patients individuella bild 1. Andnöd, palpitationer, periodvisa tachykardier, uttalad trötthet och smärtor kring vänster bröst, arm och rygg är klassiska symtom. Ungefär tre fjärdedelar av patienterna har mitralisprolaps vilket kan kompliceras av mitralisinsuffinciens. Klaffarna är ofta överdimensionerade och chordae tendinae riskerar ruptur 2. Vid uttalade symtom utförs klaffreparation eller klaffproteskirurgi. Arrytmier kan antingen vara primära eller sekundära till mitralisprolaps och är en orsak till plötslig död hos MFS-patienter 5. Förstoring av aortaroten kan börja redan på fosterstadiet för att sedan fortsätta i oförutsägbar hastighet genom hela livet 2. Påföljande dilatering av aortaklaffarna riskerar aortainsufficiens vilket liksom mitralisinsufficiens med tiden leder till hjärtsvikt 10. Alla MFS-patienter bör använda antibiotikaprofylax vid tandläkaringrepp och andra procedurer som riskerar introducera bakterier i blodbanan 5. Aortadissektion börjar oftast i ascenderande aorta och går sedan antingen uppåt för att involvera arcus eller neråt för att involvera kranskärlen, hjärtsäcken och slutligen orsaka hjärttamponad 2. Mortaliteten vid operation av akuta ascenderande aortadissektioner är upp till 20% hos MFS-patienter och de som överlever ingreppet har en kraftigt minskad långtidsöverlevnad; 50-70% på 10 år 1. Detta visar på vikten av profylaktisk aortakirurgi innan dissektion uppkommer. En aortarot eller ett ascendensaneurysm med diameter > 5 cm eller en signifikant läckande aortaklaff anses därför vara starka indikationer för aortagraftkirurgi 2. Detta skall även övervägas vid diameter > 4,5 cm tillsammans med förekomst av dissektion i familjeanamnesen eller snabb aortatillväxt

5 (över 5-10 mm per år) 1. Isometrisk träning som tyngdlyftning skall undvikas liksom kontaktsporter då de kan föranleda aortaruptur eller dissektion 1. Man bör även i möjlig mån undvika alla situationer med ökad fysisk och psykisk stress för minska hemodynamisk stress på aorta 5. Gravida kvinnor med MFS löper ökad risk för aortadissektion varför pre-konceptions rådgivning med information kring risker, fördelar och andra alternativ (barnlöshet, adoption, surrogatgraviditet) skall diskuteras 1. Dissektion uppkommer oftast under sista trimestern eller tidigt postpartum. Vid önskad graviditet skall full utredning med ekokardiogram av hjärta och hela aorta utföras före konception. Kvinnor med en aortadiameter < 4 cm löper väldigt liten risk för dissektion (1%). Denna risk är oberoende av vaginal födsel eller sektio. Kvinnor med aortadiameter > 4 cm löper en högre risk (upp till 10%) som sedan ökar proportionellt med diameterstorlek. Dessa patienter skall följas med ekokardiografier minst var tredje månad under hela graviditeten. För att minska stressen på aorta kan kvinnan välja att under värkarna ligga på vänster sida eller i en semierekt position. Vid diametrar > 4,5 cm är sektio oftast att rekommendera. Riskerna vid en diameter > 5 cm är extrema och en graviditet är mycket svårt att rättfärdiga. Betablockad skall bibehållas genom hela graviditeten och epiduralbedövning rekommenderas för att bibehålla stabilt blodtryck 1. Farmakologiskt ges betablockare och flera studier har visat på dess positiva effekter för hämmandet av aortarotsdilatation hos patienter med MFS varför detta bör övervägas redan i unga år 14. Behandlingseffektiviteten av betablockare har dock ifrågasatts på senare tid men än så länge finns inga fullgoda studier som bekräftar detta 15. Flera studier har de senaste åren fokuserat på angiotensin II-vägen och dessa talar för att ACE-hämmare minskar aortastelhet och hämmar tillväxt både som monoterapi och som tillägg till betablockare 15. Den mest lovande framtida terapin har dock redan berörts - i musmodeller har det visats att aortadilatation är associerad med ökade nivåer av TGFB-cytokiner 16. Man har även visat att administration av TGFB-antagonisten angiotensin II typ 1 receptorblockerare (ARB), losartan, kan motverka denna ökning och därmed uppnå full korrektion av aortaväggsavvikelser hos möss. ARB reverserade partiellt även andra ickekardiovaskulära manifestationer av MFS, däribland hämmad alveolär septumbildning publicerades en studie 9 där 18 pediatriska patienter med MFS fått ARB under en period mellan 12 och 47 månader för att minska aortarotsdilatation. All annan medicinsk terapi hade redan provats utan resultat. Genomsnittsförstoringen av aortaroten minskade signifikant från 3,54 mm per år

6 till 0,46 mm per år (p under 0,001) 9. Dessa resultat behöver konfirmeras i en randomiserad studie men vittnar redan nu om att ARB kommer att spela en stor roll i framtida farmakologisk behandling av patienter med MFS. Dessa resultat öppnar även för nya behandlingsalternativ av andra syndrom där generna TGFBR1, TGFBR2 och FBN2 är muterade som till exempel CCA 17. Hud, dura, fascia och muskler I hudkostymen manifesterar sig MFS som striae atrophicae (hudbristningar). De uppkommer i områden utsatta för flexural stress, som skinkorna, låren, brösten och magen hos två tredjedelar och kan debutera redan i barndomen men iakttas vanligtvis först i puberteten 5,2. Ljumskbråck och ärrbråck är också vanligt förekommande. Durala ektasier uppkommer vanligtvis i L5-S1 området, beror på försvagning av bindväven i durasäcken som omsluter ryggmärgen och ses hos minst två tredjedelar av vuxna MFSpatienter. Mindre ektasier är ofta asymtomatiska medan måttlig till stor dilatation kan leda till smärta i korsryggen eller smärtstrålning till skinkor eller ben pga nervrotskompression 2. I lumbalregionen vidgas vertebralkanalen och om duran kläms in genom en nervforamina kan arachnoida cystor eller pseudomeningocele uppstå 5. Dessa tillstånd är svårbehandlade 5 men neurokirurgiska ingrepp har visat ge symtomlindring 2. Vid cerebrospinalvätskeläckage från en dural ektasi kan intrakraniell hypotension uppkomma som, om allvarlig, kräver inläggning och autolog bloodpatch-behandling för symtomlindring 1. Patienter med typisk MFS har ofta mindre skelettmuskelmassa än normalt. Man bör dock komma ihåg att scolios, kardiovaskulära problem och ökad ledlaxitet alla har en negativ effekt för uppbyggnaden av muskler och styrka. Pulmonella Med tanke på mängden bindväv i lungorna kan det tyckas förvånande att endast 25% av patienter med MFS utvecklar manifestationer därifrån. Den vanligaste yttringen är spontanpneumothorax oftast pga ruptur av en apical lungblåsa 2. Vid tydliga symtom (smärta, takykardi, dyspné, cyanos) sätts initialt thoraxdrän. På grund av sämre chans till komplett lungblåsförslutning och större risk för reruptur behandlar man MSF-patienter aggressivare redan vid första återfallet med blåsresektion och pleurodes 5. Preventiva åtgärder innebär undvikande av snabba lufttrycksfall som vid dykning med tuber, snabba hissar i uppåtgående riktning och flygning i icke tryckutjämnade kabiner 5. En mängd emfysematiska tillstånd av olika allvarlighetsgrad har rapporterats hos MFS-patienter, även hos småbarn, men om MFS

7 generellt predisponerar för obstruktiv lungsjukdom är ännu oklart. Eftersom särskilt mottagliga patienter idag ej kan identfieras rekommenderas alla (patienter såväl som andra i deras hushåll) att avhålla sig från rökning. Patienter med grav pectus excavatum, uttalad scolios eller bägge kan utveckla ett restriktivt lungsjukdomsmönster som obehandlat kan bli livshotande 5. Ett fåtal MFS-patienter utvecklar progressiv lungsjukdom som kan kräva transplantation 1. Ökad laxitet i vävnad kring luftvägarna kan hos MFS-patienter leda till sömnapné 5. Cortikal funktion och intelligens Intelligens mätt med standardiserade IQ-tester är opåverkad vid MFS. Skulle mental retardation misstänkas måste andra syndrom utredas (homocystinuri, fragilt-x och kromosomavvikelser). Däremot har flera studier visat att vissa unga med MFS har inlärningssvårigheter i större utsträckning än normalbefolkningen 5. Dödsorsaker och förväntad livslängd För över trettiofem år sedan var den förväntade livslängden hos en MFS-patient två tredjedelar av den normala. Kardiovaskulära komplikationer som aortadissektion, aortainsufficiens, arrytmier och hjärtsvikt stod för över 90% av dödsfallen 5. Med de framsteg som gjorts inom diagnostik, prospektivt omhändertagande, livsstilsanpassning, betablockad och framför allt profylaktisk aortarotskirurgi närmar sig idag förväntad livslängd det normala 5 och med nya farmakologiska terapier som slår direkt mot bakomliggande patologiska processer finns stora chanser att ytterliggare förbättra statistiken. Diagnostik och utredning Som tidigare framgått är MFS starkt pleiotropt med ibland till synes orelaterade manifestationer i olika organ härstammande från en enda mutation. Omfattningen av denna pleotropism ökar stadigt i takt med att drabbade individer lever längre då både primära och sekundära komplikationer till den underliggande bindvävspatologin uppträder först i medelåldern och därefter 5. De diagnostiska kriterierna har därför reviderats och utvidgats för att motsvara denna utveckling. Idag används Ghentkriterierna 2 som bygger på förekomsten av major- och minorkriterier från olika organsystem. Hereditet tillsammans med molekylärgenetisk diagnos räknas här in som ett system. Diagnostiken utförs från två olika utgångspunkter:

8 1. För proband: Majorkriterier i minst två organsystem och involvering av ett tredje 2. För en familjemedlem: Närvaro av ett majorkriterium i hereditetsanamnes, ett majorkriterium i ett organsystem samt involvering av ett andra organsystem Skelettala systemet Majorkriterium: minst fyra major Involvering: två major eller en major plus två minor Major Pectus carinatum Pectus excavatum som kräver kirurgi Minskad övre/undre segment ratio alt Armvidd/längd ratio > 1,05 Positivt handleds- och tumtest Scolios > 20* alt spondylotithesis Hämmad armbågsextension (< 170*) Medial förskjutning av mediala malleolen resulterande i pes planus Protrusio acetabulae oavsett grad (Rtg) Minor Pectus excavatum av måttlig grad Ledhypermobilitet Högt välvd gom med tandträngsel Ansiktsdrag (dolichocephali, malar hypoplasi, enophtalmos, retrognati, downslanting palbebral fissures) Okulära systemet Majorkriterium: ett major Involvering: två minor Ectopia lentis Abnormt platt kornea (keratometri) Ökad axial bulblängd (ultraljud) Hypoplastisk iris eller ciliarmuskulatur orsakande minskad mios Kardiovaskulära systemet Majorkriterium: ett major Involvering: ett minor Hud, dura och fascia Majorkriterium: ett major Involvering: en minor Pulmonella systemet Involvering: en minor Dilatation av ascenderande aorta med eller utan aortainsufficiens och involvering av minst sinus valsalvae Dissektion av ascenderande aorta Lumbosacral dural ektasi (CT alt MR) Inga Mitralisprolaps med eller utan insufficiens. Dilatation av huvudlungartären i frånvaro av klaff- eller perifer pulmonell stenos eller annan uppenbar orsak, under 40 år Kalcificering av mitrala annulus under 40 år Dilatation eller dissektion av descenderande thoracala eller abdominala aorta under 50 år Striae atrophicae ej associerade med stor viktförändring, graviditet eller repetitiv stress Återkommande ljumskbråck eller ärrbråck Spontanpneumothorax Apicala lungblåsor (Rtg) Hereditet Majorkriterium: en major Förälder, barn eller syskon med antingen: Närvaro av mutation i FBN1 som man vet orsakar MFS eller Närvaro av haplotyp kring FBN1, nedärvd, med bekräftad association till säkert diagnosticerad MFS i familjen

9 En viktig del av utredningen är naturligtvis noggrann hereditetsanamnes. Man skall här dock vara uppmärksam på att många aneurysm, de flesta scolioser, de flesta myopier etc har andra förklaringar än MFS 5. Samma dilemma kan naturligtvis även komplicera den somatiska utredningen då många tillstånd hos MFS-patienter ofta förekommer i övriga befolkningen eller som en del av en annan bindvävssjukdom 1. Som synes är diagnosen MFS till största del klinisk och omfattar många olika specialiteter. Man rekommenderar därför att huvudansvaret bör ligga hos en läkare med brett perspektiv på klinisk medicin som kan koordinera och involvera specialister när detta är påkallat. Om möjligt skall en grundläggande klinisk utredning innehålla 1 : 1. Rtg ryggrad (scolios, spondylosistes) 2. Rtg bäcken (protrusio acetabulae) 3. MR/CT lumbosacralrygg (dural ektasi) 4. Oftalmologisk undersökning med kornealmikroskop och spaltlampa 5. Kardiologisk utredning 6. Noggranna längd-, armvidd- och viktmätningar 7. Urinprov eller fasteplasmaprov av aminosyror för att utesluta homocystinuri hos den första familjemedlemmen som utreds 8. Kromosomanalys för att utesluta Klinefelters syndrom hos individer med dominerande skelettala manifestationer. 9. Screening av förstagradssläktingar med ekokardiogram +/- oftalmologisk undersökning. Genetisk testning Screening för mutationer i FBN1 finns tillgänglig och även om den idag ännu inte har framträdande klinisk betydelse borde detta verktyg få en större plats i takt med att bättre, snabbare och billigare metoder utvecklas. Trots FBN1-genens storlek, intragenetiska mutationsheterogenitet och avsaknad av hot spots 2 tror man sig med DHPLC (Denaturing high performance liquid chromatography) idag kunna hitta mutationer hos 93% av de MFSpatienter som uppfyller Ghentkriterierna 1. Detta innebär dock att det finns familjer med klassiska MFS-manifestationer som inte har en identifierbar mutation. Samtidigt finns det patienter med påtagligt mindre allvarlig sjukdom eller annan bindvävssjukdom där mutation i FBN1 hittas. Detta gör att genetisk testning idag används mer som ett komplement i framför allt två situationer: konfirmation av diagnos i osäkra fall och för att testa släktingar till proband med redan identifierad mutation 18. Kopplingsanalys är ett annat alternativ som kan övervägas i familjer med många tillgängliga släktingar med MFS som är villiga att låta sig

10 testas % av MFS tros vara orsakade av stora deletioner, vilka inte skulle kunna identifieras av DHPLC. Vid avsaknad av FBN1-mutation i ett Ghentpositivt fall kan TGFBR2-analys övervägas 1. Differentialdiagnoser Tre diagnoser har under årens lopp ofta feldiagnosticerats som MFS; homocystinuri, hereditär artrooftalmopati (Sticklers syndrom) och nyligen identifierade Loeys-Dietz syndrom. Homocystinuri delar dolichostenomeliskt habitus, scolios, längd, pectusdeformitet och linsdislokation med MFS men skiljer sig med manifestationer som mental retardation, recessivt nedärvningsmönster och vaskulära tromboser. Vid en förstagångsutredning i en familj skall homocystinuri uteslutas med urinprov eller fasteplasmaprov (se ovan). Sticklers syndrom delar dominant nedärvningsmönster, längd, retrognathi, ansiktshypoplasi, ledproblem, näthinneavlossning, myopi och mitralisprolaps men kan vanligtvis differentieras genom karaktäristisk vitreoretinal degeneration samt av familjärt förekommande kluven gomspalt och dövhet 5. Loeys-Dietz syndrom är ett resultat av mutation i TGFBR1- eller TGFBR2-genen och uppvisar tre huvudmanifestationer. Den första; aorta/artäraneurysm och dissektion med slingrande korkskruvsartärer kan förväxlas med MFS medan de andra två; hypertelorism (brett mellan ögonen) och kluven gom eller uvula bifida differentierar. Förutom dessa kan många MFS-liknande manifestationer från skelettsystemet förekomma (scolios, ledlaxitet, långa fingrar, pectusdeformiteter). Loeys-Dietz är inte associerad med linsdislokation 19. Förutom dessa två multipelorganomfattande syndrom finns en mängd andra mendelska tillstånd som kan övervägas vid involvering av ett av huvudorgansystemen i MFS: Skelettala Klassisk Ehler-Danlos syndrom Sickle-cellsjukdomar Multipel endokrin neoplasi typ III Trisomi 8 Klinefelters syndrom Kongenital kontraktural arachnodactyli Okulära Ehler-Danlos syndrom, typ VI Weill-Marchesani syndrome Autosomalt dominant ectopia lentis Autosomalt recessivt ectopia lentis (med alt utan ectopisk pupill) Kardiovaskulära Mitralisprolaps MASS-fenotyp Aortaascendensdilatation Tertiär syfilis Ankyloserande spondylit Reiters syndrom Familjärt aortaaneurysm Bicuspid aortaklaff Coarctatio aortae (inkl andra aortasjukdomar)

11 Prenataldiagnostik Den springande punkten när det kommer till prenataldiagnostik återkopplar till den uttalade variabla fenotypiska expressivitet som MFS uppvisar, även inom familjer 6. Om man hittar en FBN1-mutation hos ett foster är det således idag svårt att förutspå den kliniska allvarlighetsgraden 1. För föräldrar kan detta medföra svåra beslut med psykologiska implikationer varför det måste klargöras och diskuteras före själva testningen. Generellt erbjuds prenataldiagnostik - från chorionbiopsi eller amniocyter (fostervattenprov) - endast då en familjär mutation redan är känd eller om kopplingsanalys med markörer i och runt FBN1 kan etableras 1,5. Trots svårigheten att bedöma klinisk bild utifrån mutationsförekomst svarade hälften av 857 tillfrågade MFS-patienter (män : kvinnor ratio 44,7 : 55,3) att de skulle använda sig av prenataldiagnostik om det vore möjligt. Dessa data tillsammans med allt färre graviditetskomplikationer, som medför att kvinnor med MFS har möjlighet till fler barn, talar för att behovet av prenataldiagnostik kommer att öka - ett behov som förhoppningsvis kan mötas av allt bättre molekylärgenetiska metoder 6. För par med reproduktiva problem är PGD (preimplantation genetic diagnosis) ett alternativ. Fördelen här jämfört med prenatal diagnos är att termination kan undvikas eftersom diagnosen fås innan embryot implanteras. Trots de stora framsteg som gjorts med denna metod bör man dock komma ihåg att det fortfarande är en arbetsam och stressande procedur för föräldrarna 6. Genetisk vägledning Att vägleda en patient med MFS handlar, förutom standardinformation om nedärvningsmönster, expressivitet och penetrans tillsammans med en noggrant tagen familjeanamnes, mycket om livsstilsråd utifrån varje patients specifika manifestationer. Då det mesta av detta redan berörts kommer här endast en kortare redogörelse. Kompetitativa och kollisionssporter kan ge aortadissektion eller ruptur och bör undvikas liksom statisk (isometrisk) aktivitet. Dynamisk träning ger ökad puls och hjärtminutvolym och bör endast utföras med minskad intensitet om vidgad aortarot föreligger. Högintensiv träning bör undvikas 1 och generellt bör patienter med kardiovaskulära manifestationer sträva efter att undvika hög fysisk såväl som psykisk stress 5. Patienter med axialt förlängd ögonglob bör undvika sporter med risk för trauma mot huvud och öga. Patienter med genomgången spontanpneumothorax skall undvika situationer med snabba tryckfall 5. Den andra viktiga delen innefattar information och diskussion om graviditet, riskerna kontra fördelarna och andra alternativ 1.

12 Guidlines för fysisk aktivitet vid MFS finns på National Marfan Foundations hemsida: Svenska Marfanföreningen hittas på Referenser 1. Ades L, CSANZ Cardiovascular Genetics Working Group. Guidelines for the Diagnosis and Management of Marfan syndrome. Heart Lung Circ. 2007; 16: Ho NC, Tran JR, Bektas A. Marfan s syndrome. Lancet 2005; 366: National Marfan Foundation ( The role of heredity and family history - excerpts from booklet : Pyeritz RE, Gasner C. The Marfan Syndrome, fifth edition, 1999 (revised 2001) 4. Gray JR et al. Life expectancy in British Marfan syndrome populations. Clin Genet 1998; 54: Pyeritz RE. The marfan syndrome. Annu Rev Med 2000; 51: Loeys B et al. Strategies for prenatal and preimplantation genetic diagnosis in Marfan syndrome (MFS). Prenat Diagn 2002; 22: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Robbins basic pathology. Seventh edition, Saunders. 68, Godfrey M et al. Cosegregation of elastin-associated microfibrillar abnormalities with the Marfan phenotype in families. Am J Hum Genet 1990; 46: Brooke BS et al. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in marfan s syndrome. N Engl J Med 2008; 358: Young DAB. Rachmaninov and marfan s syndrome. Br Med J 1986; 293: Robins PR, Moe JH, Winter RB. Scoliosis in marfan s syndrome: its characteristics and results of treatment in 35 patients. J Bone Joint Surg 1975; 57A: Westling L, Mohlin B, Bresin A. Craniofacial manifestations in the Marfan syndrome: palatal dimensions and a comparative cephalometric analysis. J Craniofac Genet Dev Biol 1998; 18: Lang GK. Ophtalmology, a pocket textbook atlas. Second edition, Thieme Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term betaadrenergic blockade in Marfan's syndrome. New Eng J Med 1994; 330: Pyeritz RE. Marfan Syndrome: 30 Years of Research = 30 Years of Additional Life Expectancy. Heart 2008; doi: /hrt Habashi et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006; 312: Gelb BD. Marfan's syndrome and related disorders--more tightly connected than we thought. (Editorial) New Eng J Med 2006; 355: McPherson E. Genetic diagnosis and testing in clinical practice. Clin Med Res 2006; 4: National Marfan Foundation ( Related disorders.